ไอโรซูสแตท

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่ออื่นๆ	โอริสทูเซน; STX-64; 667-คูเมต; BN-83495; STX-64PC
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก[ 1 ]
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
ครึ่งชีวิตการกำจัด	24 ชั่วโมง[ 1 ]
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (6-oxo-8,9,10,11-tetrahydro-7 H -cyclohepta[c]chromen-3-yl) ซัลฟาเมต
หมายเลข CAS	288628-05-7
PubChem CID	5287541
ดรักแบงค์	DB02292
เคมสไปเดอร์	4449897
มหาวิทยาลัย	366037O6O7
เคกก์	D09915
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID50183059
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C H N O S
มวลโมลาร์	309.34  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม C1CCC2=C(CC1)C(=O)OC3=C2C=CC(=C3)ระบบปฏิบัติการ(=O)(=O)N
อินชิ นิ้ว=1S/C14H15NO5S/c15-21(17,18)20-9-6-7-11-10-4-2-1-3-5-12(10)14(16)19-13(11)8-9/h6-8H,1-5H2,(H2,15,17,18) รหัส:DSLPMJSGSBLWRE-UHFFFAOYSA-N

ไอโรซูสแตท ( INN)ชื่อสามัญสากลของ Tooltipยูซานคำแนะนำ: ชื่อที่สหรัฐอเมริการับมาใช้; รหัสการพัฒนาSTX-64 , 667-coumate , BN-83495 ; หรือที่รู้จักกันในชื่อoristusane ) เป็นสารยับยั้งสเตียรอยด์ซัลฟาเทส (STS) ที่ออกฤทธิ์ทางปากไม่สามารถย้อนกลับได้และ ไม่ใช่ส เตียรอยด์ และเป็นสมาชิกของกลุ่มยาเอสเทอร์อะริลซัลฟาเมต^{[ 2 ]}ซึ่งอยู่ระหว่างการพัฒนาโดย Sterix Ltd และ Ipsenสำหรับการรักษาโรคมะเร็งที่ไวต่อฮอร์โมนเช่นมะเร็งเต้านมมะเร็งต่อมลูกหมากและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกแต่ยังไม่ได้วางจำหน่าย^{[ 3 ] [ 1 ]}ยานี้^{[ 4 ] [ 5 ]}ได้รับการออกแบบและสังเคราะห์ขึ้นครั้งแรกในกลุ่มของศาสตราจารย์Barry VL Potterที่ภาควิชาเภสัชศาสตร์และเภสัชวิทยามหาวิทยาลัยบาธโดยทำงานร่วมกับศาสตราจารย์Michael J. Reedที่อิมพีเรียลคอลเลจลอนดอน และการพัฒนาเบื้องต้นดำเนินการผ่านบริษัท Sterix Ltd ซึ่งเป็นบริษัทที่แยกตัวออกมาจากมหาวิทยาลัย และอยู่ภายใต้การดูแลของ Cancer Research UK ( CRUK ) ผล การทดลองทางคลินิก "ครั้งแรกในกลุ่ม" ของสารยับยั้ง STS ในมะเร็งเต้านมในมนุษย์ได้รับการตีพิมพ์ในปี พ.ศ. 2549 ^{[ 6 ]}และมีการรายงานการศึกษาการปรับขนาดยาให้เหมาะสมและข้อมูลทางคลินิกเพิ่มเติม^{[ 7 ]}

โดยการยับยั้ง STS ไอโรซูสแตทจะป้องกันการเปลี่ยนรูปของสเตียรอยด์ซัลเฟต ที่ไม่มีฤทธิ์ทางฮอร์โมน เช่นดีเอชอีเอซัลเฟต (DHEA-S) และเอสโทรนซัลเฟต (E1S) ไปเป็นรูปแบบที่มีฤทธิ์ทางฮอร์โมน คือดีเอชเอคำแนะนำ: ดีไฮโดรเอพิแอนโดรสเตอร์โรนและเอสโทรน (ซึ่งสามารถเปลี่ยนเป็นแอนโดรเจนและเอสโตรเจน ที่มีฤทธิ์แรงกว่า ได้) ^{[ 1 ]}

โครงสร้างผลึกเอ็กซ์เรย์ของยาที่จับกับ CAII ได้รับการกำหนดแล้ว^{[ 8 ]}

แม้ว่า Irosustat จะถูกย่อยสลายอย่างรวดเร็วในพลาสมาภายนอกร่างกายแต่สิ่งนี้จะถูกป้องกันในร่างกายโดยการกักเก็บไว้เกือบทั้งหมดภายในเซลล์เม็ดเลือดแดงหลังจากการรับประทาน โดยจะจับกับคาร์บอนิกแอนไฮดราส II (CA II) เช่นเดียวกับสเตียรอยด์ซัลฟาเมตเอสเทอร์E2MATE ซึ่งเป็นสารตั้งต้น และหลีกเลี่ยงการเผาผลาญครั้งแรก^{[ 9 ]}

ในปี 2547 บริษัท Sterix Ltd ถูกซื้อกิจการโดย Ipsen และ Irosustat ยังคงได้รับการพัฒนาต่อไปผ่านความร่วมมือทางวิชาการและอุตสาหกรรมอย่างเป็นทางการโดย Ipsen กับมหาวิทยาลัย Bath และ Imperial College ยาดังกล่าวได้เข้าสู่การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 ในผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมที่ขึ้นอยู่กับฮอร์โมนและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ก่อนที่ Ipsen จะยุติการพัฒนายาในระยะเริ่มต้นในฐานะยาเดี่ยวสำหรับการรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกระยะลุกลาม/แพร่กระจายหรือกลับมาเป็นซ้ำที่มีตัวรับเอสโตรเจนเป็นบวก หลังจากการวิเคราะห์ข้อมูลการทดลองที่ไร้ประโยชน์^{[ 3 ] [ 10 ]}ผลลัพธ์ที่ตีพิมพ์ในปี 2560 แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพทางคลินิกและความปลอดภัยที่ดีของ Irosustat โดยผู้ป่วย 36% ที่ใช้ Irosustat ยังมีชีวิตอยู่โดยไม่มีการลุกลามของโรคใน 6 เดือน; 11% แสดงการตอบสนอง และพบว่ามีโรคคงที่มากขึ้น (47%) เมื่อเทียบกับการรักษาในปัจจุบัน (32%) ซึ่งก็คือโปรเจสตินเมเจสโทรลอะซิเตต (MA) ^{[ 11 ]}อย่างไรก็ตาม โดยรวมแล้วไม่มีความแตกต่างทางสถิติอย่างมีนัยสำคัญระหว่าง Irosustat และ MA ซึ่งเป็นมาตรฐานการดูแลในปัจจุบัน ในด้านอัตราการตอบสนองและอัตราการรอดชีวิต นอกจากนี้ยังเข้าสู่การทดลองระยะที่ 1 ในสหรัฐอเมริกาสำหรับมะเร็งต่อมลูกหมาก โดยมีความปลอดภัยและทนต่อยาได้ดีในผู้ป่วยชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการรักษาด้วยการตัดอัณฑะและกำลังรับการรักษาด้วยการลดระดับแอนโดรเจนอย่างต่อเนื่อง หลักฐานเชิงเภสัชพลศาสตร์ของแนวคิดได้รับการพิสูจน์แล้วว่า Irosustat มีผลยับยั้ง STS เกือบสมบูรณ์ที่ขนาดยา 3 ระดับ และในผู้ป่วยทุกรายมีการยับยั้งพารามิเตอร์ของต่อมไร้ท่ออย่างเห็นได้ชัด^{[ 12 ]}การพัฒนา Irosustat ยังคงดำเนินต่อไปด้วยการทดลองทางคลินิกที่ดูแลโดย CRUK ซึ่งออกแบบมาเพื่อสำรวจกิจกรรมของยาในมะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้น (การทดลอง IPET) ^{[ 13 ]} และยังใช้ร่วมกับสารยับยั้งอะโรมาเทส (AI) (การทดลอง IRIS) ^{[ 14 ]}การทดลอง IRIS แบบหลายศูนย์ ซึ่งเป็นการศึกษาทางคลินิกเฟส II แบบเปิดฉลาก ได้สำรวจคุณค่าทางคลินิกของการเพิ่มสารยับยั้ง STS นอกเหนือจาก AI ตัวแรกในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม และรับสมัครผู้หญิงวัยหมดประจำเดือนที่มีมะเร็งเต้า นมระยะลุกลามเฉพาะที่หรือระยะแพร่กระจาย ER+ที่ได้รับประโยชน์จาก AI ตัวแรก แต่ต่อมาอาการแย่ลง การทดลอง IPET เป็นการศึกษาช่วงเวลาแห่งโอกาสก่อนการผ่าตัด โดยประเมิน Irosustat เป็นครั้งแรกในมะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้น ER+ และรับสมัครผู้หญิงวัยหมดประจำเดือนที่มีโรคระยะเริ่มต้นที่ไม่ได้รับการรักษา ที่สำคัญ ข้อมูลเหล่านี้เป็นข้อมูลแรกที่แสดงให้เห็นถึงกิจกรรมทางคลินิกของ Irosustat ในมะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้น แม้ว่าจะอยู่ในกลุ่มผู้ป่วยจำนวนน้อยก็ตาม ผลลัพธ์ของการทดลองทั้งสองได้รับการตีพิมพ์ในปี 2017 ซึ่งแสดงให้เห็นถึงหลักฐานของประโยชน์ทางคลินิกและสนับสนุนแนวคิดทางวิทยาศาสตร์ของการยับยั้ง STS ขณะนี้จำเป็นต้องมีการศึกษาขนาดใหญ่ขึ้น Irosustat ยังได้รับการประเมินเป็นการบำบัดแบบผสมผสานกับยาเม็ดรับประทานด้วยสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสของตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังสำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก^{[ 15 ]}การพัฒนาทางคลินิกยังคงดำเนินต่อไปและสถานะปัจจุบันได้รับการตรวจสอบในปี 2018 ^{[ 16 ]}

การให้ยา irosustat ขนาด 5 มก./วัน แก่ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมเป็นเวลา 5 วัน ยับยั้งการทำงานของ STS ได้ 98 ถึง 99% ในเนื้อเยื่อเนื้องอกเต้านม และลดระดับเอสโตรนในซีรั่ม (76%), เอสตราไดออล (39%), DHEA (41%), แอนโดรสเตนไดออล (70%), แอนโดรสเตนไดโอน (62%) และเทสโทสเตอโรน (30%) อย่างมีนัยสำคัญ ในขณะที่ระดับ DHEA-S และ E1S เพิ่มขึ้นเล็กน้อย (1.1% และ 7.4% ตามลำดับ) ^{[ 1 ]}

ที่สำคัญคือ มีการแสดงให้เห็น^{[ 17 ]}ว่าการรักษาด้วย Irosustat ทางปากช่วยบรรเทาอาการของโรคอัลไซเมอร์ในแบบจำลองหนู ซึ่งบ่งชี้ว่ายาผ่านเข้าสู่สมองได้ดังนั้น สารยับยั้ง STS จึงอาจถูกนำมาใช้ในการรักษาภาวะสูงวัยและโรคที่เกี่ยวข้องกับภาวะสูงวัยได้

ในผู้ป่วย

• สารยับยั้งสเตียรอยด์ซัลฟาเทส §

• ไอโรซูสแตท - อะดิสอินไซท์