เจดีติก

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่ออื่นๆ	เจดีติก
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (3 R )-7-ไฮดรอกซี-N-[(2 S )-1-[(3 R ,4 R )-4-(3-ไฮดรอกซีฟีนิล)-3,4-ไดเมทิลพิเพอริดิน-1-yl]-3-เมทิลบิวทาน-2-yl]-1,2,3,4-เตตระไฮโดรไอโซควิโนลีน-3-คาร์บอกซาไมด์
หมายเลข CAS	361444-66-8 วาย
PubChem CID	9956146
ไออูฟาร์/บีพีเอส	7362
เคมสไปเดอร์	8131755 เอ็น
มหาวิทยาลัย	3C6FZ6UXC8
ลิแกนด์ PDB	JDC ( PDBe , RCSB PDB )
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID70433301
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 28 H 39 N 3 O 3
มวลโมลาร์	465.638  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม C[C@H]1CN(CC[C@@]1(C)C2=CC(=CC=C2)O)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]3CC4=C(CN3)C=C(C=C4)O
อินชิ นิ้ว=1S/C28H39N3O3/c1-18(2)26(30-27(34)25-13-20-8-9-24(33)12-21(20)15-29-25)17-31-11-10-28(4,19(3)16-31)22 -6-5-7-23(32)14-22/h5-9,12,14,18-19,25-26,29,32-33H,10-11,13,15-17H2,1-4H3,(H,30,34)/t19-,25+,26+,28+/m0/s1 เอ็น รหัส: ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N เอ็น
เอ็นวาย (นี่คืออะไร?) (ตรวจสอบ)

JDTicเป็นสารต้าน ตัว รับκ-opioid (KOR) ที่เลือกออกฤทธิ์ยาวนาน ("ยับยั้ง") ^{[ 1 ] [ 2 ]} JDTic เป็น อนุพันธ์ของ 4-phenylpiperidineซึ่งมีโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับยาแก้ปวดเช่นpethidineและketobemidone ในระดับห่างๆ และมีความใกล้เคียงกับสารต้าน MOR อย่าง alvimopan มากกว่า นอกจากนี้ โครงสร้าง ^ของมันยังแตกต่างจากสารต้าน KOR อื่นๆ เช่นnorbinaltorphimine ^[ 3 ^{] [ 4 ]} JDTic ถูกนำมาใช้ในการสร้างโครงสร้างผลึกของ KOR [ PDB : 4DJH , 6VI4 ​] ^{[ 5 ] [ 6 ]}

JDTic เป็นตัวต้าน KOR ที่มีฤทธิ์แรง และมีความจำเพาะ สูง ต่อ KOR มากกว่า ตัวรับ μ- (MOR) และδ-opioid (DOR) ^{[ 1 ]}รวมถึงตัวรับที่ไม่ใช่โอปิออยด์อีกหลายชนิด^{[ 7 ]}อย่างไรก็ตาม มันแสดงความสัมพันธ์ปานกลางกับตัวรับโนซิเซปติน (NOP) ^{[ 7 ] [ 8 ]}ในการศึกษาหนึ่ง JDTic แสดงให้เห็นถึงความจำเพาะในการจับกับตัวรับ μ-opioid เพียงเล็กน้อย^{[ 9 ]}แต่มันไม่สามารถยับยั้งผลของตัวกระตุ้นตัวรับ μ-opioid ที่มีความจำเพาะอย่างซูเฟนทานิลในช่วงขนาดยาที่หลากหลายในสัตว์^{[ 10 ]}มันมีระยะเวลาการออกฤทธิ์ที่ยาวนานมาก โดยพบผลในสัตว์ได้นานถึงหลายสัปดาห์หลังจากการให้ยาเพียงครั้งเดียว^{[ 11 ]}แม้ว่าการจับกับ KOR จะไม่สามารถย้อนกลับได้ แต่ระยะเวลาการออกฤทธิ์ที่ยาวนานนั้นเกิดจากการกระตุ้นของc-Jun N-terminal kinaseแทน^{[ 2 ]}

การศึกษาในสัตว์แสดงให้เห็นว่า JDTic อาจก่อให้เกิดผลต้านอาการซึมเศร้าคลายความวิตกกังวลและลดความเครียด^{[ 12 ]}รวมทั้งอาจนำไปใช้ในการรักษาการติดโคเคนและมอร์ฟีนได้^{[ 13 ] [ 14 ]} JDTic แสดงฤทธิ์ที่แข็งแกร่งในแบบจำลองสัตว์ของภาวะซึมเศร้าความวิตกกังวลการกลับมา เสพ โคเคน ซ้ำ ที่เกิดจากความเครียดและการถอนนิโคติน^{[ 15 ]}

ในระหว่างการทดลองทางคลินิกในมนุษย์ระยะที่ 1 สำหรับการรักษาการใช้โคเคนในทางที่ผิดการพัฒนา JDTic ถูกระงับเนื่องจากการเกิดภาวะหัวใจเต้นเร็วผิดปกติแบบไม่ต่อเนื่อง [ ^{16 ] [ 15 ]} ซึ่งเป็น ภาวะหัวใจเต้น ผิดจังหวะ ชนิดหนึ่ง ที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ ส่งผลให้มีการ ^{พัฒนา}ยาต้าน KOR ตัวใหม่ที่มีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่ดีกว่า (เช่น ออกฤทธิ์สั้น ซึมเข้าสู่สมองได้ดีขึ้น เป็นต้น) เช่นALKS-5461 (ซึ่งเป็นการรวมกันของบูปรีนอร์ฟีนและซามิดอร์แฟน ) และCERC-501 (เดิมชื่อ LY-2456302) แทน^{[ 15 ]}

การยุติการพัฒนาทางคลินิกของ JDTic มีรายละเอียดอยู่ในเอกสารอ้างอิงสำคัญต่อไปนี้: ^{[ 17 ]}

โดยรวมแล้ว ผลข้างเคียงที่เกิดจาก JDtic คล้ายคลึงกับที่รายงานในกลุ่มยาหลอก ยกเว้นผลข้างเคียงเกี่ยวกับหัวใจ เช่น ภาวะหัวใจเต้นช้าและภาวะหัวใจเต้นเร็วผิดปกติชนิดเวนทริคูลาร์แทคิการ์เดีย (VT) ซึ่งพบเฉพาะในกลุ่มที่ได้รับ JDTic เท่านั้น ภาวะ VT เกิดขึ้นในผู้ป่วย 2 ราย ไม่ต่อเนื่อง (NSVT) และไม่มีอาการ การทดลองในสัตว์ทดลอง (ลิง) แสดงให้เห็นว่าการให้ JDTic ส่งผลให้เกิด NSVT ในระยะสั้น การวัดความปลอดภัยอื่นๆ รวมถึงการตรวจทางห้องปฏิบัติการทางคลินิก การตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจ 12 ลีด การทำงานของระบบประสาทและกล้ามเนื้อ และการวัดอารมณ์ ไม่แตกต่างกันระหว่างกลุ่มในระหว่างการเข้ารับการรักษาหรือในการติดตามผลโดยรวมแล้ว ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่าการให้ JDTic เกี่ยวข้องกับภาวะหัวใจเต้นเร็วผิดปกติชนิดเวนทริคูลาร์แทคิการ์เดียที่เกิดขึ้นในระยะสั้น แต่ตรวจพบได้ ในผู้ป่วย 2 ใน 6 รายที่ได้รับยา ภาวะ NSVT ไม่มีอาการ ไม่พบในผู้ป่วยส่วนใหญ่ และเกิดขึ้นประปราย เป็นที่ทราบกันดีว่า NSVT เกิดขึ้นในประชากรทั่วไป แม้ว่าจะในอัตราที่ต่ำก็ตาม ถึงกระนั้น ความเป็นไปได้ที่เหตุการณ์เกี่ยวกับหัวใจเหล่านี้เกิดจาก JDTic นั้นสูง เนื่องจากทั้งสองเหตุการณ์เกิดขึ้นในช่วงเวลาใกล้เคียงกันหลังจากได้รับยา อัตราการเกิด VT แบบสุ่มในผู้ที่มีสุขภาพดีนั้นต่ำกว่า และมีการพบตัวรับแคปปาและไดนอร์ฟินในเนื้อเยื่อหัวใจ เมื่อพิจารณาถึงผลกระทบทางคลินิกที่อาจร้ายแรงของ VT และความกังวลว่าผู้ที่มีโรคหัวใจและหลอดเลือดอาจมีความเสี่ยงสูงขึ้น คณะกรรมการความปลอดภัยของการศึกษานี้จึงตัดสินใจว่าการทดลองในมนุษย์เพิ่มเติมเกี่ยวกับยานี้ไม่สมเหตุสมผลทางจริยธรรม

ในเอกสารฉบับเดียวกัน LY-2456302 (ปัจจุบันคือ CERC-501) ได้รับการอธิบายว่า "สารประกอบ LY2456302 ที่พัฒนาโดย Eli Lilly เป็นตัวอย่างของสารต้าน KOR ที่ไม่กระตุ้น JNK อย่างรุนแรง ในการทดลองระยะที่ 1 ล่าสุดของ LY2456302 ผู้เขียนสรุปว่ายาได้รับการยอมรับเป็นอย่างดีโดยไม่มีการค้นพบที่สำคัญทางคลินิก (Lowe et al, 2014)" ^{[ 17 ]}โปรดทราบว่าสารต้าน KOR ที่กระตุ้น JNK อย่างรุนแรงนั้นเป็นสารยับยั้ง (ออกฤทธิ์นาน) ในขณะที่สารต้าน KOR ที่ไม่กระตุ้น JNK อย่างรุนแรงนั้นเป็นสารที่ไม่ยับยั้ง (ออกฤทธิ์สั้น) และสารต้าน KOR ที่เป็นสารยับยั้งนั้น "สมบูรณ์" มากกว่า และด้วยเหตุนี้จึงอาจเป็นสารยับยั้ง KOR ที่มีความเสี่ยงมากกว่าสารต้าน KOR ที่ไม่ยับยั้ง^{[ 17 ]}

• ตัวต้านตัวรับ κ-โอปิออยด์ §
• รายชื่อยาต้านอาการซึมเศร้าที่อยู่ระหว่างการวิจัย