เดอฟรานเชสโกมีอายุ 16 ปีเมื่อเขาเซ็นสัญญากับค่ายเพลงโคลัมเบียเรคคอร์ดส์ ปีต่อมา เขาได้ออกอัลบั้มแรกชื่อAll of Meการแสดงของเขาในอัลบั้มAll of Meได้รับการยกย่องว่าช่วยนำออร์แกน กลับมา สู่ดนตรีแจ๊สในช่วงทศวรรษ 1980 ^{[ 3 ]}ในปีเดียวกันนั้น เขาได้ร่วมทัวร์คอนเสิร์ต 5 สัปดาห์ในยุโรปกับไมล์ส เดวิส และวงดนตรีของเขา ^{[ 14 ]}ต่อมาเขาได้เล่นคีย์บอร์ดในอัลบั้มAmandla ของเดวิส ซึ่งขึ้นอันดับ 1 ในชาร์ตอัลบั้มแจ๊สร่วมสมัยในปี 1989 ^{[ 4 ]}เดอฟรานเชสโกเริ่มเล่นทรัมเป็ตในช่วงเวลาเดียวกัน โดยได้รับแรงบันดาลใจจากเสียงของเดวิส^{[ 15 ]}เดวิสพบเขาครั้งแรกในระหว่างการแสดงในรายการโทรทัศน์ชื่อTime Out [ ^{16 ] เขา}กำลังแสดงอยู่บนเวทีพร้อมกับเพื่อนร่วมชั้นมัธยมปลายคริสเตียน แมคไบรด์เมื่อเดวิสถามพิธีกรรายการว่า "นักเล่นออร์แกนของคุณชื่ออะไร" ซึ่งหมายถึงเดอฟรานเชสโก^{[ 16 ]}ข้อตกลงการบันทึกเสียงของ DeFrancesco กับ Columbia ประกอบด้วยอัลบั้มห้าชุด นอกเหนือจากAll of Me แล้ว เขายังออกอัลบั้มWhere Were You? (1990), Part III (1991), Reboppin' (1992) และLive at the 5 Spot (1993) อีกด้วย ^{[ 17 ]}

DeFrancesco เริ่มออกทัวร์กับวงควartet ของตัวเองเมื่ออายุ 18 ปี ในช่วงต้นทศวรรษ 1990 เขาเริ่มร่วมงานกับJohn McLaughlinอดีตมือกีตาร์ของ Miles Davis และหัวหน้าวงMahavishnu Orchestraเมื่ออายุ 22 ปี เขาได้เป็นสมาชิกผู้ก่อตั้งวงThe Free Spiritsร่วมกับ McLaughlin และมือกลองDennis Chambersเขาออกทัวร์กับวงเป็นเวลาสี่ปีและมีส่วนร่วมในการบันทึกเสียงหลายครั้ง รวมถึงอัลบั้มTokyo LiveและAfter the Rain [ ^{18 ] DeFrancesco}ยังเล่นทรัมเป็ตในอัลบั้มแรกอีกด้วย^{[ 19 ]}

ในปี 1999 เดอฟรานเชสโกได้บันทึกอัลบั้มIncredible! Live at the San Francisco Jazz Festival ^{[ 20 ]}อัลบั้มนี้มีการแสดงของจิมมี่ สมิธ ไอดอลของเขา ซึ่งร่วมแสดงกับเดอฟรานเชสโกในสองเพลง[ ^{20 ]}ในปี 2004 เดอฟรานเชสโกได้บันทึก อัลบั้ม Legacy ซึ่ง ^เป็นอีกอัลบั้มหนึ่งที่มีจิมมี่ สมิธ ร่วมแสดงด้วย^{[ 20 ]}อัลบั้มนี้เป็นการบันทึกเสียงครั้งสุดท้ายของสมิธ เขาเสียชีวิตในปีเดียวกัน^{[ 4 ]}

เดอฟรานเชสโกได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลแกรมมีในปี 2004 จากอัลบั้มFalling in Love Againอาชีพของเขาเปลี่ยนไปเล็กน้อยในปี 2009 กับภาพยนตร์เรื่องMoonlight Serenadeที่นำแสดงโดยเอมี อดัมส์และอเล็ก นิวแมนเขาเล่นบท "แฟรงค์ ดี" ในภาพยนตร์เรื่องนี้ และยังได้รับเครดิตในฐานะนักแต่งเพลงและโปรดิวเซอร์ของภาพยนตร์ด้วย เดอฟรานเชสโกได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลแกรมมีอีกครั้งในปี 2011 ในสาขาอัลบั้มแจ๊สร่วมสมัยยอดเยี่ยมจาก อัลบั้ม Never Can Say Goodbye: The Music of Michael Jackson [ ^{4 ] ซึ่ง}วางจำหน่ายในปี 2010 เพื่อเป็นการรำลึกถึงไมเคิล แจ็กสันอัลบั้มรำลึกอื่นๆ ของเขารวมถึงอัลบั้มรำลึกถึงแฟรงค์ ซินาตราชื่อJoey DeFrancesco Plays Sinatra His Wayและอัลบั้มรำลึกถึงจิมมี สมิธ เดอฟราน เชสโกยังมีอายุครบ 40 ปีในปี 2011 โดยฉลองด้วยการวางจำหน่าย อัลบั้ม 40ซึ่งเป็นผลงานบันทึกเสียงลำดับที่ 29 ของเขา ซึ่งประสบความสำเร็จทั้งในชาร์ตเพลงแจ๊สในประเทศและในยุโรป^{[ 4 ]}

สไตล์ดนตรีของ DeFrancesco ถูกเรียกว่าเป็นเสียง Philly ที่มีจังหวะสนุกสนาน ซึ่งเขา "ตกแต่งด้วยความดุดันและการด้นสดในแบบฉบับของตัวเอง" ^{[ 16 ]}เขาเล่นดนตรีมากกว่า 200 คืนต่อปีตลอดอาชีพการงาน ซึ่งเป็นความสำเร็จที่เขาลดลงในปี 2013 ^{[ 21 ]}เขาได้รับการยกย่องมากมายสำหรับการแสดงของเขา รวมถึงการถูกเรียกว่าเป็น นักเล่น ออร์แกน Hammond B3 ที่ดีที่สุด ในโลกโดยJazzTimes [ ^{22 ] The} New York Timesบรรยายถึง DeFrancesco ว่าเป็น "นักดนตรีที่มีอำนาจอย่างลึกซึ้ง เป็นปรมาจารย์ด้านจังหวะ และความเชี่ยวชาญในการเล่นเบสไลน์ที่หนักแน่นอยู่ใต้คอร์ดและริฟฟ์" ^{[ 1 ]} The Chicago Tribuneยกย่องฝีมือทางดนตรีของ DeFrancesco โดยระบุว่า "เขาครองเครื่องดนตรีและวงการดนตรีอย่างที่ไม่มีใครในรุ่นเดียวกันทำได้" ^{[ 23 ]} DeFrancesco ยังมีส่วนร่วมในการพัฒนาเครื่องดนตรี โดยเฉพาะการออกแบบผลิตภัณฑ์และการรับรองที่เกี่ยวข้องกับความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีในคีย์บอร์ดดิจิทัลและออร์แกนอิเล็กทรอนิกส์ทั้งในสหรัฐอเมริกาและต่างประเทศ^{[ 24 ]}

ในฐานะนักดนตรีที่เล่นได้หลายเครื่องดนตรี DeFrancesco บันทึกเสียงโดยใช้คีย์บอร์ด หลายประเภท (รวมถึงเปียโนอะคูสติกและเปียโนไฟฟ้า) และทรัมเป็ต แม้ว่าเขาจะเป็นที่รู้จักกันดีในฐานะนักเล่นออร์แกนแจ๊ส แต่เขายังแสดงเป็นนักร้องและตั้งแต่เดือนพฤศจิกายน 2018 เขายังเล่นแซกโซโฟนเทเนอร์อีก ด้วย ^{[ 9 ] [ 10 ]}