นีเซ่ลงเล่นเมเจอร์ลีกครั้งแรกเมื่อวันที่ 2 กันยายน 2008 ในเกมกับมิลวอกี บริวเวอร์สเขาเสียโฮมรัน ให้กับ ริคกี้ วีคส์ผู้เล่นคนแรกที่เขาเผชิญหน้านับเป็นครั้งแรกในประวัติศาสตร์ของเม็ตส์ที่พิชเชอร์เสียโฮมรันให้กับผู้เล่นคนแรกที่เขาเผชิญหน้าในอาชีพการงาน เขาจบวันด้วยการเสีย 5 รันใน 3 อินนิง^{[ 5 ]}ในการลงสนามครั้งที่สองของเขา เมื่อวันที่ 13 กันยายน 2008 เขาได้รับชัยชนะในเมเจอร์ลีกครั้งแรกด้วยการขว้าง 8 อินนิงแบบไม่เสียแต้มให้กับแอตแลนตา เบรฟส์ ในเกมที่ชนะ 5-0 ^{[ 6 ]}ในการลงสนามครั้งสุดท้ายของฤดูกาล เขาแพ้ให้กับชิคาโก คับส์จบฤดูกาลแรกของเขาด้วยสถิติ 1-1 และมี ERA 7.07 ใน 3 เกม

เมื่อวันที่ 6 พฤษภาคม นีเซ่ถูกเรียกตัวขึ้นมาจากทีม Buffalo Bisons ระดับ Triple-A เพื่อมาแทนที่Oliver Perez ผู้เล่นตัวจริง ที่ ได้รับบาดเจ็บ ^{[ 7 ]}การลงสนามครั้งแรกของเขาในฤดูกาลนี้ประสบความสำเร็จ เขาขว้างได้ 6 อินนิง เสีย 2 รัน ไม่เสียวอล์ค และตีเอาท์ได้ 5 ครั้งในการแข่งขันกับPittsburgh Piratesเมื่อวันที่ 25 กรกฎาคม นีเซ่เข้ามาแทนที่Fernando Nieve ที่ได้รับบาดเจ็บ ในตำแหน่งผู้เล่นตัวจริง โดยขว้างได้ 7 อินนิงและเสียเพียง 1 รันในการแข่งขันกับHouston Astros ^{[ 8 ]}จากนั้นเมื่อวันที่ 5 สิงหาคม นีเซ่ได้รับบาดเจ็บขณะพยายามเอื้อมไปรับลูกบอลที่เบสแรกในการแข่งขันกับSt. Louis Cardinalsหลังจากรับลูกทดสอบ เขาก็ล้มลงบนขาขวาและถูกนำตัวออกจากเกม^{[ 9 ]}เขาได้รับบาดเจ็บเอ็นร้อยหวายฉีกขาดอย่างสมบูรณ์และต้องเข้ารับการผ่าตัดเพื่อยุติฤดูกาล^{[ 10 ]}ในการลงสนามในเมเจอร์ลีก 5 ครั้ง นีเซ่มีสถิติ 1–1 ด้วย ERA 4.21 ใน 25.2 อินนิง

ฤดูกาล 2010 เป็นฤดูกาลเต็มฤดูกาลแรกของนีเซ่ในฐานะผู้เล่นตัวจริงในเมเจอร์ลีก เขาจบฤดูกาลด้วยสถิติ 9–10 โดยมี ERA 4.20 ใน 173.2 อินนิ่งที่ขว้าง เขาได้รับการเสนอชื่อให้เป็นหนึ่งในห้าผู้เล่นตัวจริงในทีม All-Rookie Team ประจำปี 2010 ของBaseball America ^{[ 11 ]}เกมที่น่าจดจำที่สุดของฤดูกาลคือวันที่ 10 มิถุนายน เมื่อนีเซ่ขว้างครบเกมโดยไม่เสียแม้แต่ฮิตเดียวให้กับซานดิเอโก แพดเรส ​​[ ^{12 ] ฮิต}เดียวที่เกิดขึ้นคือ การตีสองฐานของ คริส เดนอร์เฟียในอินนิ่งที่สาม หลังจบเกม ร็อด บาราฮาส แคชเชอร์ของเม็ตส์กล่าว (เกี่ยวกับนีเซ่) ว่า "ผมบอกคุณไม่ได้เลยว่าผู้ชายคนนี้เก่งและน่าประทับใจแค่ไหน" การเสียเพียงหนึ่งฮิตนั้นเป็นเพียงครั้งที่สองในประวัติศาสตร์ของนิวยอร์ก เม็ตส์ ที่ผู้ขว้างขว้างให้ผู้ตีมากกว่าขั้นต่ำหนึ่งคน นีเซ่ยังคงขว้างครบเกมที่สองของเขาอีกครั้งกับพิตต์สเบิร์ก ไพเรตส์ในวันที่ 21 สิงหาคม แต่เป็นเกมที่ถูกตัดให้เหลือเพียง 5 อินนิ่งเนื่องจากฝน ตก ^{[ 13 ]} Niese ประสบความสำเร็จอย่างมากในช่วงปลายเดือนสิงหาคม โดยทำสถิติ 8–5 ด้วย ERA 3.33 ในการลงสนาม 23 ครั้งแรก อย่างไรก็ตาม Niese แพ้ 1–5 ในการลงสนาม 7 ครั้งสุดท้ายของฤดูกาลและทำให้ ERA ของเขาสูงขึ้นเป็น 4.20

นีเซ่จบฤดูกาลเมเจอร์ลีกครั้งที่สองของเขาด้วยสถิติ 11–11 โดยมี ERA 4.40 ในการขว้าง 157.1 อินนิง ฤดูกาลของเขาถูกตัดให้สั้นลงหลังจากได้รับบาดเจ็บที่ซี่โครงเมื่อวันที่ 23 สิงหาคม ก่อนที่เขาจะได้รับบาดเจ็บเทอร์รี่ คอลลินส์ตั้งใจจะจำกัดการขว้างของเขาไว้ที่ 180 อินนิง^{[ 14 ]}ในช่วงเริ่มต้นฤดูกาล นีเซ่ประสบปัญหาโดยมีสถิติ 1–4 จนถึงเดือนเมษายน อย่างไรก็ตาม นีเซ่พัฒนาขึ้นเป็น 10–8 จนถึงเดือนกรกฎาคม ก่อนที่จะสะดุดในเดือนสิงหาคมและจบลงที่ 11–11

ก่อนเริ่มฤดูกาล นีสได้เข้ารับการผ่าตัดเสริมจมูกโดยได้รับการสนับสนุนค่าใช้จ่ายจากคาร์ลอส เบลทราน อดีตเพื่อนร่วมทีม ซึ่งเสนอที่จะจ่ายค่าผ่าตัดให้^{[ 15 ]}นีสกล่าวว่าการหายใจของเขาดีขึ้นหลังจากการผ่าตัด^{[ 15 ]}จอน นีสและเม็ตส์ตกลงต่อสัญญา 5 ปี มูลค่า 25.5 ล้านดอลลาร์ในวันที่ 4 เมษายน^{[ 16 ]}ในวันที่ 3 มิถุนายน นีสทำสถิติสูงสุดในอาชีพด้วยการตีเอาท์ผู้เล่น 10 คนในการแข่งขันกับเซนต์หลุยส์ คาร์ดินัลส์ทำให้เม็ตส์ขึ้นมาอยู่ในอันดับที่ 1 ร่วมกับอีกสองทีม^{[ 17 ]}

เมื่อวันที่ 29 กันยายน นีเซ่ลงเล่นเกมสุดท้ายของฤดูกาลด้วยการขว้าง 7 อินนิง เสียเพียง 1 รัน ในเกมกับแอตแลนตา เบรฟส์จบฤดูกาลด้วยสถิติชนะ 13 แพ้ 9 และค่าเฉลี่ยการเสียรัน 3.40 นับเป็นฤดูกาลแรกที่เขาจบโดยไม่มีปัญหาในเดือนกันยายน

นีเซ่ได้รับการแต่งตั้งให้เป็น ผู้เริ่มต้นเกมเปิดฤดูกาล ของเม็ตส์ในปี 2013 เนื่องจากโยฮัน ซานตาน่า ได้รับบาดเจ็บ เมื่อวันที่ 27 สิงหาคม เขาตีดับเบิลสามรันและอนุญาตให้ตีได้เพียงสามครั้งและเดินได้หนึ่งครั้งในเก้าอินนิ่งที่ไม่มีการทำแต้มในการแข่งขันกับฟิ ลาเด ลเฟีย ฟิลลีส์ที่ซิตี้ฟิลด์กลายเป็นหนึ่งใน 24 พิชเชอร์ในเนชั่นแนลลีกที่ขว้างชัตเอาท์ในฤดูกาล 2013 ^{[ 18 ] [ 19 ]}เขาพลาดการเริ่มต้นเกมหลายครั้งในปี 2013 เนื่องจากอาการบาดเจ็บที่เอ็นหัวไหล่^{[ 20 ]}

นีเซ่เริ่มต้นฤดูกาล 2014 ด้วยการอยู่ในรายชื่อผู้เล่นบาดเจ็บเนื่องจากอาการอักเสบที่ข้อศอกข้างที่ใช้ขว้าง^{[ 21 ]}หลังจากหายจากอาการบาดเจ็บ เขาก็ทำผลงานได้ดีในการขว้าง 66 อินนิง แต่ก็ต้องกลับไปอยู่ในรายชื่อผู้เล่นบาดเจ็บอีกครั้งในช่วงต้นเดือนกรกฎาคม^{[ 20 ]}เขาจบฤดูกาลด้วยค่าเฉลี่ย ERA 3.40 ในการลงสนาม 30 ครั้ง ซึ่งค่อนข้างสอดคล้องกับสถิติตลอดอาชีพของเขา^{[ 21 ]}ในปี 2014 นีเซ่เป็นผู้เล่นขว้างของเม็ตส์ที่อยู่กับทีมมานานที่สุด มีเพียงเขาและบ็อบบี้ พาร์เนลล์ เท่านั้น ที่ยังคงอยู่ในทีมขว้างตั้งแต่ฤดูกาลที่ทีมชนะครั้งสุดท้ายในปี2008

นีเซ่ได้ปรับเปลี่ยนท่าทางการขว้างของเขาในช่วงฝึกซ้อมฤดูใบไม้ผลิเพื่อบรรเทาความตึงเครียดบางส่วนที่เคยทำให้เกิดอาการบาดเจ็บที่แขนขว้างของเขาในอดีต^{[ 22 ]}ในเกมเมื่อวันที่ 24 เมษายน ในรายการSubway Seriesที่สนาม New Yankee Stadiumซึ่งนีเซ่ไม่ได้มีกำหนดลงเล่น เขาถูกไล่ออกจากดักเอาท์เนื่องจากโต้เถียงเรื่องลูกบอลและลูกสไตรค์กับผู้ตัดสินประจำโฮมเพลทดั๊ก เอดดิงส์ระหว่างที่ฮวน ลาการ์สกำลังตีลูก นับเป็นการถูกไล่ออกจาก MLB ครั้งแรกในอาชีพของนีเซ่^{[ 23 ]}