กระบวนการ สร้างคีโตนคือ กระบวนการ ทางชีวเคมีที่สิ่งมีชีวิตสร้างสารคีโตนโดยการสลายกรดไขมันและกรดอะมิโนคีโตเจนิก [ ^{1 ] [ 2 ] กระบวนการ}นี้ให้พลังงานแก่อวัยวะบางส่วน โดยเฉพาะสมองหัวใจและกล้ามเนื้อโครงร่างภายใต้สถานการณ์เฉพาะ เช่นการอดอาหารการจำกัดแคลอรี่การนอนหลับ^{[ 3 ]}หรืออื่นๆ (ในโรคเมตาบอลิกที่หายากการสร้างกลูโคสจาก สารที่ไม่ใช่คาร์โบไฮเดรตไม่เพียงพอ อาจทำให้เกิดการสร้างคีโตนมากเกินไปและภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ ซึ่งอาจนำไปสู่ภาวะที่เป็นอันตรายถึงชีวิตที่เรียกว่าภาวะคีโตอะซิโดซิส ที่ไม่ใช่เบาหวาน ) ^{[ 4 ]}

สารคีโตนส่วนใหญ่ผลิตขึ้นในไมโทคอนเดรียของ เซลล์ ตับและการสังเคราะห์สามารถเกิดขึ้นได้เพื่อตอบสนองต่อภาวะขาดกลูโคสในเลือด เช่น ในระหว่างการอดอาหาร [ ^{4 ] เซลล์}อื่นๆ เช่นแอสโทรไซต์ ของมนุษย์ ก็สามารถดำเนินการสร้างคีโตนได้เช่นกัน แต่มีประสิทธิภาพน้อยกว่า^{[ 5 ]}การสร้างคีโตนเกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องในบุคคลที่มีสุขภาพดี^{[ 6 ]}การสร้างคีโตนในบุคคลที่มีสุขภาพดีนั้นอยู่ภายใต้การควบคุมของโปรตีนควบคุมหลักAMPKซึ่งจะถูกกระตุ้นในช่วงเวลาที่เกิดความเครียดทางเมตาบอลิซึม เช่น ภาวะขาดคาร์โบไฮเดรต การกระตุ้นของ AMPK ในตับจะยับยั้งการสร้างไขมัน ส่งเสริมการออกซิเดชันของกรดไขมัน ปิดการทำงานของอะเซทิล-โคเอ คาร์ บอกซิเลส เปิดการทำงานของมาโลนิล-โคเอ ดีคา ร์บอกซิเลส และส่งผลให้เกิดการสร้างคีโตน^{[ 7 ]}เอทานอลเป็นสารยับยั้ง AMPK ที่มีประสิทธิภาพ^{[ 8 ]}และด้วยเหตุนี้จึงสามารถทำให้เกิดการหยุดชะงักอย่างมีนัยสำคัญในสภาวะการเผาผลาญของตับ รวมถึงการหยุดการสร้างคีโตน^{[ 5 ]}แม้ในบริบทของภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ

กระบวนการสร้างคีโตนเกิดขึ้นในสภาวะที่มีระดับกลูโคสในเลือดต่ำ หลังจากที่คาร์โบไฮเดรตในเซลล์ชนิดอื่น เช่นไกลโคเจน หมด ไป^{[ 9 ]}นอกจากนี้ยังสามารถเกิดขึ้นได้เมื่อมีอินซูลิน ไม่เพียงพอ (เช่น ใน โรคเบาหวานชนิดที่ 1 (และพบได้น้อยในชนิดที่ 2) ) โดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่วงที่มี "ภาวะเครียดจากคีโตน" เช่น การเจ็บป่วยแทรกซ้อน^{[ 4 ]}

จากนั้นจึงเริ่มกระบวนการสร้างสารคีโตนเพื่อสร้างพลังงานที่เก็บไว้ในรูปของกรดไขมันกรดไขมันจะถูกย่อยสลายด้วยเอนไซม์ในกระบวนการβ-oxidationเพื่อสร้างacetyl-CoAภายใต้สภาวะปกติ acetyl-CoA จะถูกออกซิไดซ์ต่อไปโดยวัฏจักรกรดซิตริก (วัฏจักร TCA/วัฏจักรเครบส์) และจากนั้นโดย ห่วง โซ่การขนส่งอิเล็กตรอน ของไมโทคอนเดรีย เพื่อปลดปล่อยพลังงาน อย่างไรก็ตาม หากปริมาณ acetyl-CoA ที่เกิดขึ้นในกระบวนการ β-oxidation ของกรดไขมันมีปริมาณมากเกินกว่าความสามารถในการประมวลผลของวัฏจักร TCA กล่าวคือ หากกิจกรรมในวัฏจักร TCA ต่ำเนื่องจากปริมาณสารตัวกลาง เช่นoxaloacetate มีน้อย acetyl-CoA จะถูกนำไปใช้ในการสังเคราะห์สารคีโตนแทน โดยผ่าน acetoacetyl-CoA และ β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA ( HMG-CoA ) นอกจากนี้ เนื่องจากมีโคเอนไซม์เอในตับในปริมาณจำกัด การผลิตคีโตนจึงทำให้โคเอนไซม์บางส่วนถูกปลดปล่อยออกมาเพื่อดำเนินการออกซิเดชันเบต้าของกรดไขมันต่อไป^{[ 10 ]}การลดลงของกลูโคสและออกซาโลอะซิเตตอาจเกิดขึ้นได้จากการอดอาหาร การออกกำลังกายอย่างหนัก การรับประทานอาหารที่มีไขมันสูง หรือภาวะทางการแพทย์อื่นๆ ซึ่งทั้งหมดนี้ช่วยเพิ่มการผลิตคีโตน^{[ 11 ]}กรดอะมิโนที่ถูกกำจัดหมู่เอมีนซึ่งเป็นสารก่อคีโตน เช่น ลิวซีน ยังป้อนเข้าสู่รอบ TCA ทำให้เกิดอะซิโตอะซิเตตและ ACoA และผลิตคีโตน^{[ 1 ]}นอกจากบทบาทในการสังเคราะห์คีโตนแล้ว HMG-CoA ยังเป็นสารตัวกลางในการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลแต่ขั้นตอนต่างๆ จะถูกแยกส่วน^{[ 1 ] [ 2 ]}การสร้างคีโตนเกิดขึ้นในไมโทคอนเดรีย ในขณะที่การสังเคราะห์คอเลสเตอรอลเกิดขึ้นในไซโตโซลดังนั้นทั้งสองกระบวนการจึงถูกควบคุมอย่างอิสระ^{[ 2 ]}

สารคีโตนทั้งสามชนิด ซึ่งแต่ละชนิดสังเคราะห์ขึ้นจากโมเลกุลอะเซทิล-โคเอ ได้แก่:

• อะซีโตอะซิเตตซึ่งตับสามารถเปลี่ยนเป็นเบต้า-ไฮดรอกซีบิวทิเรต หรือเปลี่ยนเป็นอะซิโตนได้เองโดยธรรมชาติ อะซีโตอะซิเตตส่วนใหญ่จะถูกรีดิวซ์เป็นเบต้า-ไฮดรอกซีบิวทิเรต ซึ่งทำหน้าที่เพิ่มเติมในการลำเลียงอิเล็กตรอนรีดิวซ์ไปยังเนื้อเยื่อ โดยเฉพาะสมอง ซึ่งอิเล็กตรอนเหล่านั้นจะถูกนำกลับมาใช้ในกระบวนการเผาผลาญ
• อะซิโตนซึ่งเกิดขึ้นจากการดีคาร์บอกซิเลชันของอะซิโตอะซิเตต ไม่ว่าจะเกิดขึ้นเองตามธรรมชาติหรือผ่านเอนไซม์อะซิ โตอะซิเตตดีคาร์บอกซิเลส จากนั้นสามารถถูกเมตาบอไลซ์ต่อไปโดยCYP2E1เป็น ไฮด รอกซีอะซิโตน (อะซิโทล) แล้วผ่านโพรพิลีนไกลคอลไปเป็น ไพรู เวตแลคเตตและอะซิเตต (ใช้เป็นพลังงานได้) และโพรพิโอนัลดีไฮด์หรือผ่านเมทิลไกลออกซาลไปเป็นไพรูเว ต และแลคเตต^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}
• β-ไฮดรอกซีบิวทิเรต (ไม่ใช่คีโตนตาม หลักการตั้งชื่อ ของ IUPAC ) ถูกสร้างขึ้นโดยการทำงานของเอนไซม์ D-β-ไฮดรอกซีบิวทิเรตดีไฮโดรจีเนสบนอะซีโตอะซิเตต เมื่อเข้าสู่เนื้อเยื่อ β-ไฮดรอกซีบิวทิเรตจะถูกแปลงโดย D-β-ไฮดรอกซีบิวทิเรตดีไฮโดรจีเนสกลับไปเป็นอะซีโตอะซิเตตพร้อมกับโปรตอนและโมเลกุลของ NADH ซึ่งโมเลกุลหลังนี้จะไปขับเคลื่อนห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนและปฏิกิริยารีดอกซ์อื่นๆ β-ไฮดรอกซีบิวทิเรตเป็นคีโตนที่มีปริมาณมากที่สุด รองลงมาคืออะซีโตอะซิเตต และสุดท้ายคืออะซิโตน^{[ 5 ]}

β-ไฮดรอกซีบิวทิเรตและอะซีโตอะซิเตตสามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้ง่าย จึงเป็นแหล่งพลังงานสำหรับสมอง ซึ่งไม่สามารถเผาผลาญกรดไขมันได้โดยตรง สมองได้รับพลังงานที่ต้องการ 60-70% จากสารคีโตนเมื่อระดับน้ำตาลในเลือดต่ำ สารเหล่านี้ถูกขนส่งเข้าสู่สมองโดยตัวขนส่งโมโนคาร์บอกซิเลต 1 และ 2 ดังนั้น สารคีโตนจึงเป็นวิธีการเคลื่อนย้ายพลังงานจากตับไปยังเซลล์อื่นๆ ตับไม่มีเอนไซม์ที่สำคัญคือ ซัคซินิล โคเอ ทรานสเฟอเรส ในการประมวลผลสารคีโตน จึงไม่สามารถเกิดกระบวนการคีโตไลซิสได้ [ ^{5 ] [ 10 ] ผล}ที่ได้คือ ตับผลิตสารคีโตน แต่ไม่ได้ใช้ในปริมาณมาก^{[ 15 ]}

กระบวนการสร้างคีโตนอาจเกิดขึ้นหรือไม่เกิดขึ้นก็ได้ ขึ้นอยู่กับระดับของคาร์โบไฮเดรตที่มีอยู่ในเซลล์หรือร่างกาย ซึ่งมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับเส้นทางของอะเซทิล-โคเอ: ^{[ 16 ]}

• เมื่อร่างกายมีคาร์โบไฮเดรตเพียงพอเป็นแหล่งพลังงานกลูโคสจะถูกออกซิไดซ์อย่างสมบูรณ์กลายเป็นCO2 โดยมีอะเซทิล-โคเอ (acetyl-CoA ₎เกิดขึ้นเป็นสารตัวกลางในกระบวนการนี้ ซึ่งจะเข้าสู่กระบวนการวัฏจักรกรดซิตริก ก่อน จากนั้นจึงถูกเปลี่ยนพลังงานเคมีอย่างสมบูรณ์ไปเป็นATPใน กระบวนการฟอสโฟรีเลชัน แบบออกซิเดชัน
• เมื่อร่างกายมีคาร์โบไฮเดรตส่วนเกิน กลูโคสบางส่วนจะถูกเผาผลาญอย่างสมบูรณ์ และบางส่วนจะถูกเก็บสะสมในรูปของไกลโคเจน หรือหากมีซิเตรตส่วนเกิน ก็จะถูกเก็บสะสมในรูปของกรดไขมัน (ดูกระบวนการสร้างไขมัน ) โคเอนไซม์เอจะถูกนำกลับมาใช้ใหม่ในขั้นตอนนี้
• เมื่อร่างกายไม่มีคาร์โบไฮเดรตอิสระให้ใช้ ไขมันจะต้องถูกย่อยสลายเป็นอะเซทิล-โคเอ เพื่อให้ได้พลังงาน ในสภาวะเช่นนี้ อะเซทิล-โคเอไม่สามารถถูกเผาผลาญผ่านวัฏจักรกรดซิตริกได้ เนื่องจากสารตัวกลางในวัฏจักรกรดซิตริก (ส่วนใหญ่คือออกซาโลอะซิเตต ) ถูกใช้ไปหมดแล้วเพื่อป้อนเข้าสู่ กระบวนการ สร้างกลูโคสจากสารอื่นการสะสมของอะเซทิล-โคเอที่เกิดขึ้นจึงกระตุ้นกระบวนการสร้างคีโตน

อินซูลินและกลูคากอนเป็นฮอร์โมนสำคัญที่ควบคุมกระบวนการสร้างคีโตน โดยอินซูลินเป็นตัวควบคุมหลัก ฮอร์โมนทั้งสองชนิดนี้ควบคุมเอนไซม์ไลเปสที่ไวต่อฮอร์โมนและอะเซทิล-โคเอ คาร์บอกซิเลส เอนไซม์ไลเปสที่ไวต่อฮอร์โมนจะสร้างไดกลีเซอไรด์จากไตรกลีเซอไรด์ ปลดปล่อยโมเลกุลกรดไขมันเพื่อนำไปออกซิเดชัน ส่วนอะเซทิล-โคเอ คาร์บอกซิเลสจะเร่งปฏิกิริยาการสร้างมาโลนิล-โคเอจากอะเซทิล-โคเอ มาโลนิล-โคเอจะลดกิจกรรมของคาร์นิทีน พาลมิโทอิลทรานสเฟอเรส Iซึ่งเป็นเอนไซม์ที่นำกรดไขมันเข้าสู่ ไมโทคอน เดรียเพื่อ ทำการ เบต้าออกซิเดชันอินซูลินจะยับยั้งเอนไซม์ไลเปสที่ไวต่อฮอร์โมนและกระตุ้นอะเซทิล-โคเอ คาร์บอกซิเลส จึงลดปริมาณสารตั้งต้นสำหรับการออกซิเดชันของกรดไขมันและยับยั้งความสามารถในการเข้าสู่ไมโทคอนเดรีย กลูคากอนกระตุ้นเอนไซม์ไลเปสที่ไวต่อฮอร์โมนและยับยั้งอะเซทิล-โคเอ คาร์บอกซิเลส จึงกระตุ้นการผลิตสารคีโตน และทำให้การผ่านเข้าสู่ไมโทคอนเดรียเพื่อ β-ออกซิเดชันง่ายขึ้น^{[ 11 ]}อินซูลินยังยับยั้งHMG-CoA ไลเอสซึ่งยับยั้งการผลิตสารคีโตนเพิ่มเติม ในทำนองเดียวกันคอร์ติซอล แคเทโคลามีนเอพิเนฟริน นอร์ เอพิเน ฟรินและฮอร์โมนไทรอยด์สามารถเพิ่มปริมาณสารคีโตนที่ผลิตได้โดยการกระตุ้นการสลายไขมัน (การเคลื่อนย้ายกรดไขมันออกจากเนื้อเยื่อไขมัน ) และเพิ่มความเข้มข้นของกรดไขมันที่มีอยู่สำหรับ β-ออกซิเดชัน^{[ 5 ]} แตกต่างจากกลูคากอน แคเทโคลามีนสามารถกระตุ้นการสลายไขมันได้แม้ในขณะที่มีอินซูลินอยู่ด้วย เพื่อใช้โดยเนื้อเยื่อส่วนปลายในระหว่างภาวะเครียดเฉียบพลัน

ตัวรับที่กระตุ้นการเพิ่มจำนวนของเพอร์ออกซิโซมอัลฟา⁽ PPARα) ยังมีความสามารถในการเพิ่มการสร้างคีโตนได้ เนื่องจากมันควบคุมยีนจำนวนหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการสร้างคีโตน ตัวอย่างเช่นตัวขนส่งโมโนคาร์บอกซิเลต 1 [ ^{17 ]}ซึ่งเกี่ยวข้องกับการขนส่งสารคีโตนผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ (รวมถึงอุปสรรคเลือด-สมอง ) ถูกควบคุมโดย PPARα จึงส่งผลต่อการขนส่งสารคีโตนเข้าสู่สมอง คาร์นิทีนพาลมิโทอิลทรานสเฟอเรสก็ถูกเพิ่มระดับโดย PPARα เช่นกัน ซึ่งสามารถส่งผลต่อการขนส่งกรดไขมันเข้าสู่ไมโทคอนเดรีย^{[ 5 ]}

ทั้งอะซีโตอะซิเตตและเบตาไฮดรอกซีบิวทิเรตมีฤทธิ์เป็นกรดและหากระดับของสารคีโตนเหล่านี้สูงเกินไป ค่าpHของเลือดจะลดลง ส่งผลให้เกิดภาวะคีโตอะซิ โดซิส ภาวะคีโตอะซิ โดซิสเป็นที่ทราบกันดีว่าเกิดขึ้นในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ที่ ไม่ได้รับการรักษา (ดูภาวะคีโตอะซิโดซิสจากเบาหวาน ) และในผู้ติดสุราหลังจากดื่มหนักเป็นเวลานานโดยไม่ได้รับคาร์โบไฮเดรตเพียงพอ (ดูภาวะคีโตอะซิโดซิสจากแอลกอฮอล์ )

การผลิตและการใช้คีโตนอาจไม่มีประสิทธิภาพในผู้ที่มีความบกพร่องในเส้นทางเบต้าออกซิเดชันในยีนสำหรับการสร้างคีโตน ( HMGCS2และHMGCL ) หรือสำหรับคีโตไลซิส ( OXCT1และACAT1 ) ความบกพร่องในเส้นทางนี้อาจทำให้เกิดความไม่สามารถรับมือกับการอดอาหารได้ในระดับต่างๆ ตัวอย่างเช่น การขาด HMGCS2 อาจทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำอย่างรุนแรงซึ่งนำไปสู่ความเสียหายต่อสมองและเสียชีวิตได้^{[ 4 ]}

ผู้ป่วยโรคเบาหวานอาจมีการผลิตคีโตนมากเกินไปเนื่องจากขาดอินซูลิน หากไม่มีอินซูลินช่วยในการสกัดกลูโคสจากเลือด ระดับของมาโลนิล-โคเอจะลดลง และกรดไขมันจะถูกขนส่งเข้าสู่ไมโทคอนเดรียได้ง่ายขึ้น ทำให้เกิดการสะสมของอะเซทิล-โคเอมากเกินไป การสะสมของอะเซทิล-โคเอจะทำให้เกิดคีโตนมากเกินไปผ่านกระบวนการสร้างคีโตน^{[ 10 ]}ผลที่ได้คืออัตราการผลิตคีโตนสูงกว่าอัตราการกำจัดคีโตน และค่า pH ในเลือดลดลง^{[ 11 ]}ในกรณีที่รุนแรง อะซิโตนที่เกิดขึ้นอาจตรวจพบได้ในลมหายใจของผู้ป่วยเป็นกลิ่นหอมอ่อนๆ หวานๆ

นอกจากนี้ สารคีโตนและกระบวนการสร้างคีโตนยังมีประโยชน์ต่อสุขภาพอีกด้วย มีการแนะนำว่าอาหารคีโตเจนิกที่ มีคาร์โบไฮเดรตต่ำและไขมันสูง สามารถช่วยรักษาโรคลมชักในเด็กได้^{[ 5 ]}ยิ่งไปกว่านั้น สารคีโตนยังสามารถต้านการอักเสบได้^{[ 18 ]}เซลล์มะเร็งบางชนิดไม่สามารถใช้สารคีโตนได้ เนื่องจากไม่มีเอนไซม์ที่จำเป็นในการสร้างคีโตนไลซิส มีการเสนอว่าการมีส่วนร่วมอย่างแข็งขันในพฤติกรรมที่ส่งเสริมการสร้างคีโตนอาจช่วยจัดการผลกระทบของมะเร็งบางชนิดได้^{[ 5 ]}

• สารคีโตน
• การเผาผลาญกรดไขมัน
• คีโตซิส
• อาหารคีโตเจนิค

• การเผาผลาญไขมันที่มหาวิทยาลัยเซาท์ออสเตรเลีย
• เจมส์ แบ็กก็อตต์ (1998) การสังเคราะห์และการใช้ประโยชน์ของสารคีโตนที่มหาวิทยาลัยยูทาห์สืบค้นเมื่อ 23 พฤษภาคม 2548
• Musa-Veloso K, Likhodii SS, Cunnane SC (1 กรกฎาคม 2545). "อะซิโตนในลมหายใจเป็นตัวบ่งชี้ที่เชื่อถือได้ของภาวะคีโตซิสในผู้ใหญ่ที่รับประทานอาหารคีโตเจนิก" Am . J. Clin. Nutr . 76 (1): 65– 70. doi : 10.1093/ajcn/76.1.65 . PMID  12081817 .
• Richard A. Paselk. (2001) การเผาผลาญไขมัน 2: สารคีโตนเก็บถาวรเมื่อ 2018-01-15 ที่Wayback Machine ที่มหาวิทยาลัย Humboldt Stateสืบค้นเมื่อ 23 พฤษภาคม 2005