ลินาคลอไทด์

โครงสร้างของลินาโคลไทด์ แผนภาพเส้นมุม 2 มิติของลินาโคลไทด์ (ลำดับ CCEYCCNPACTGCY) [ 1 ]วงแหวนฟีนอล ของไทโรซีน (Y) ปลายสุดอยู่ที่มุมล่างซ้าย ความยาวพันธะที่เกินจริงเน้นให้เห็นพันธะ ไดซัลไฟด์ (-S—S-) 3 พันธะระหว่างซิสเทอีน (C) 6 ตัว
ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	ลินเซส
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a613007
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : ลินาคลอไทด์
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก
รหัส ATC	A06AX04 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	สหราชอาณาจักร : POM (ต้องมีใบสั่งยา) [ 2 ] สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[ 3 ] สหภาพยุโรป :เฉพาะใบสั่งยา [ 4 ]
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC แอล-ซิสเทอีนิล-แอล-ซิสเทอีนิล-แอล-กลูตามิล-แอล-ไทโรซิล-แอล-ซิสเทอีนิล-แอล-ซิสเทอีนิล-แอล-แอสพาราจินิล-แอล-โพรลิล-แอล-อะลานิล-แอล-ซิสเทอีนิล-แอล-ทรีโอนิลไกลซิล-แอล-ซิสเทอีนิล-แอล-ไทโรซีน ไซโคล(1-6),(2-10),(5-13)-ทริส(ไดซัลไฟด์)
หมายเลข CAS	851199-59-2 วาย
PubChem CID	16158208
ไออูฟาร์/บีพีเอส	5017
เคมสไปเดอร์	17314504 เอ็น
มหาวิทยาลัย	N0TXR0XR5X
เคกก์	D09355 วาย
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID90234256
บัตรข้อมูล ECHA	100.243.239
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 59 H 79 N 15 O 21 S 6
มวลโมลาร์	1 526 .73  กรัม·โมล−1
รอยยิ้ม O=C(O)[C@@H](NC(=O)[C@H]4NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]5N(C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)CSSC2)CCC(=O)O)Cc3ccc(O)cc3)CSSC4)CC(=O)N)CCC5)C)[C@H](O)C)Cc6ccc(O)cc6
อินชิ นิ้ว=1S/C59H79N15O21S6/c1-26-47(82)69-41-25-101-99-22-38-52(87)65-33(13- 14-45(80)81)49(84)66-34(16-28-5-9-30(76)10-6-28)50(85)71-40(54(89)72-39(2 3-97-96-20-32(60)48(83)70-38)53(88)67-35(18-43(61)78)58(93)74-15-3-4-42(74)56(91)63-26)24-100-98-21-37(64-44(79)19-62-57(92)46(27(2)75)73-55(41)90) 51(86)68-36(59(94)95)17-29-7-11-31(77)12-8-29/h5-12,26-27,32-42,46,75-77H,3-4,13-25,60H2,1-2H3,(H2,61,78)(H,62,92)(H,63,91)(H,64,79)(H,65,87)(H,66, 84)(H,67,88)(H,68,86)(H,69,82)(H,70,83)(H,71,85)(H,72,89)(H,73,90)(H,80,81)(H,94,95)/t26-,27+,32-,33-,34-,35-,36-,37-,38-,39-,40-,41-,42-,46-/m0/s1 เอ็น รหัส:KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N เอ็น
เอ็นวาย (นี่คืออะไร?) (ตรวจสอบ)

Linaclotide (จำหน่ายภายใต้ชื่อแบรนด์Linzessในสหรัฐอเมริกาและเม็กซิโก และในชื่อConstellaในที่อื่นๆ) ^{[ 5 ]}เป็นยาที่ใช้รักษาอาการลำไส้แปรปรวนที่มีอาการท้องผูกและ ท้องผูกเรื้อรังโดย ไม่ทราบสาเหตุ^{[ 3 ] [ 2 ]}มีคำเตือนเกี่ยวกับความเสี่ยงของการขาดน้ำ อย่างรุนแรง ในเด็กในสหรัฐอเมริกา ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดในที่อื่นๆ ได้แก่ ท้องเสีย^{[ 3 ]}

เป็นโอลิโกเปปไทด์ที่กระตุ้นกั ว นิเลตไซเคลส 2Cและยังคงอยู่ในระบบทางเดินอาหารหลังจากรับประทานทางปากได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาและสหภาพยุโรปในปี 2555 ^{[ 6 ]}

ยานี้วางจำหน่ายโดยAbbvie (เดิมคือ Allergan ) ในสหรัฐอเมริกา และโดยAstellasในเอเชีย โดยIronwood Pharmaceuticalsเป็นผู้ผลิตดั้งเดิม^{[ 7 ]}  ในปี 2023 ยานี้เป็นยาที่ถูกสั่งจ่ายบ่อยที่สุดเป็นอันดับที่ 178 ในสหรัฐอเมริกา โดยมี ใบสั่งยามากกว่า 2 ล้านใบ ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Linaclotide มีข้อบ่งชี้ในการรักษาอาการลำไส้แปรปรวนที่มีอาการท้องผูกและอาการท้องผูกเรื้อรังโดยไม่ทราบสาเหตุ^{[ 3 ] [ 2 ]}

ในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2566 ข้อบ่งชี้ได้รับการขยายในสหรัฐอเมริกาเพื่อรวมถึงการรักษา อาการ ท้องผูกเรื้อรัง^{[ 3 ] [ 10 ]}

ฉลากของสหรัฐอเมริกามีคำเตือนกล่องดำว่าไม่ควรใช้ลินาคลอไทด์ในเด็กอายุต่ำกว่า 6 ปี และควรหลีกเลี่ยงในผู้ที่มีอายุระหว่าง 6 ถึง 18 ปี เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อภาวะขาดน้ำอย่างรุนแรง^{[ 3 ]}

ผู้ที่รับประทานลิแนคโลไทด์มากกว่า 10% มีอาการท้องเสีย ระหว่าง 1% ถึง 10% ของผู้ป่วยจะมีอาการเบื่ออาหาร ขาดน้ำ โพแทสเซียมต่ำเวียนศีรษะเมื่อลุกขึ้นยืนเร็วเกินไปคลื่นไส้ อาเจียน ปวดอุจจาระอย่างรุนแรง กลั้นอุจจาระไม่อยู่ และมีเลือดออกในลำไส้ใหญ่ ทวารหนัก และทวาร^{[ 2 ]}

ยังไม่ได้ทำการทดสอบในหญิงตั้งครรภ์และไม่ทราบว่ามีการขับออกมาทางน้ำนมแม่หรือไม่^{[ 2 ]}

การดูดซึมของเตตระเดคาเปปไทด์ทรงกลมในระบบมีน้อยมาก^{[ 11 ] [ 12 ]}

Linaclotide เช่นเดียวกับguanylinและuroguanylinที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติ ซึ่งเลียนแบบนั้น เป็น ตัวกระตุ้นที่กระตุ้นตัวรับบนพื้นผิวเซลล์ของguanylate cyclase 2C (GC-C) ^{[ 11 ] [ 3 ] [ 13 ]}ยาจะจับกับพื้นผิวของเซลล์เยื่อบุผิวลำไส้^{[ 3 ]} Linaclotide ถูกดูดซึมน้อยมากและตรวจไม่พบในระบบไหลเวียนโลหิตในขนาดที่ใช้ในการรักษา^{[ 11 ]}การกระตุ้น GC-C จะเพิ่มcyclic guanosine monophosphate (cGMP) ^{[ 3 ]} cGMP ที่สูงขึ้นจะกระตุ้นการหลั่งคลอไรด์ ไบคาร์บอเนต และน้ำเข้าสู่ลูเมนของลำไส้ โดยส่วนใหญ่ผ่านการกระตุ้นช่องไอออน ของ cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) ^{[ 3 ] [ 14 ]}ส่งผลให้ของเหลวในลำไส้เพิ่มขึ้นและการเคลื่อนตัวเร็วขึ้น^{[ 3 ]}

Linaclotide เป็นเปปไทด์ ลูกผสม ที่ออกแบบจากเอนเทอโรทอกซินที่ทนความร้อน ของ E. coli (STa) และฮอร์โมนเปปไทด์เอนโดจีนัสกัวนิลิ น และยูโรกัวนิลิน [ ^{15 ] [ 11 ] [ 13 ] เป็น}เต ตระเดคาเปปไทด์ สังเคราะห์ ( เปปไทด์ ที่มีกรดอะมิโน 14 ตัว ) ที่มีลำดับ CCEYCCNPACTGCY โดยใช้ตัวย่อหนึ่งตัวหรือตัวย่อสามตัว: ^{[ 16 ]}

H– Cys ¹ –Cys ² – Glu ³ – Tyr ⁴ –Cys ⁵ –Cys ⁶ – Asn ⁷ – Pro ⁸ – Ala ⁹ –Cys ¹⁰ – Thr ¹¹ – Gly ¹² –Cys ¹³ –Tyr ¹⁴ –OH

อย่างไรก็ตาม โครงสร้างที่แท้จริงของลินาโคลไทด์ไม่ได้ระบุอย่างครบถ้วนหากปราศจาก พันธะ ไดซัลไฟด์ (RSSR) สามพันธะที่ประกอบอยู่ ซึ่งอยู่ระหว่าง Cys ¹และ Cys ⁶ระหว่าง Cys ²และ Cys ¹⁰และระหว่าง Cys ⁵และ Cys ¹³ [ ^{16 ] พันธะเหล่านี้แสดงในลักษณะที่เกินจริงในกราฟเส้นมุมที่แสดงพันธะเคมีภายในและระหว่างกรดอะมิโนแต่ละตัว (และสเตอริโอเคมีของพวกมัน ดู ใน}กล่องข้อมูลด้านบนขวา) และแสดงโดยใช้ตัวย่อตัวอักษรเดียวในแผนผังเพิ่มเติมต่อไปนี้:

การศึกษาวิจัยด้านการสังเคราะห์การค้นพบรายงานว่า กลยุทธ์ 2 ใน 14 กลยุทธ์ที่มีอยู่สำหรับการสังเคราะห์ลินาคลอไทด์ประสบความสำเร็จ โดยกลยุทธ์ที่ประสบความสำเร็จนั้นเกี่ยวข้องกับการป้องกันไตรทิล ของซิสเทอีนทั้งหมด หรือการป้องกันไตรทิลของซิสเทอีนทั้งหมด ยกเว้นซิสเทอีน¹และซิสเทอีน⁶ซึ่งถูกป้องกันด้วยกลุ่มเทอร์ท-บิว ทิลซัลฟีนิล การศึกษาวิจัยยังรายงานด้วยว่า การออกซิเดชันในเฟสของสารละลาย (การสร้างไดซัลไฟด์) เป็นวิธีที่เหมาะสมกว่าการสังเคราะห์บนตัวรองรับของแข็งสำหรับลินาคลอไทด์ และสะพานไดซัลไฟด์ซิสเทอีน^1–ซิ สเทอีน ⁶เป็นตัวเลือกที่เหมาะสมที่สุดในเชิงพลังงาน^{[ 16 ]}

ยาตัวนี้ถูกค้นพบที่Microbia, Inc.ซึ่งแยกตัวออกมาจากWhitehead Instituteในปี 1998 โดยนักวิจัยหลังปริญญาเอกจากห้องปฏิบัติการของGerald Finkเพื่อนำความรู้และสิ่งประดิษฐ์ที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรคจุลินทรีย์และชีววิทยามาใช้ในเชิงพาณิชย์^{[ 17 ] [ 18 ]}ในปี 2002 บริษัทได้ว่าจ้าง Mark Currie ซึ่งเคยทำงานที่ แผนก SearleของMonsantoและต่อมาได้ไปทำงานที่Sepracor [ ^{17 ] Currie}เป็นผู้กำกับดูแลความพยายามที่นำไปสู่การค้นพบ linaclotide ซึ่งมีพื้นฐานมาจากenterotoxinที่ผลิตโดยเชื้อEscherichia coli บางสายพันธุ์ ที่ทำให้เกิด อาการ ท้องเสียจากการเดินทาง^{[ 19 ] [ 20 ]}บริษัทเริ่มการทดลองระยะที่ 1 ในปี 2004 ^{[ 17 ]}

ภายใต้ข้อตกลงความร่วมมือที่ประกาศในปี 2550 ระหว่างForest Laboratoriesและ Microbia นั้น Forest จะจ่ายค่าธรรมเนียมใบอนุญาต 70 ล้านดอลลาร์สหรัฐสำหรับการพัฒนา linaclotide โดยกำไรจะแบ่งกันระหว่างสองบริษัทในสหรัฐอเมริกา Forest ได้รับสิทธิ์แต่เพียงผู้เดียวในการทำการตลาดในแคนาดาและเม็กซิโก^{[ 21 ]}ภายในปี 2553 Microbia ได้เปลี่ยนชื่อเป็น Ironwood Pharmaceuticals และได้รับใบอนุญาตให้จัดจำหน่ายยาในยุโรปแก่Almirallและได้รับใบอนุญาตสิทธิ์ในเอเชียแก่Astellas Pharma ^{[ 22 ]}

ได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาและสหภาพยุโรปในปี 2555 ^{[ 6 ]}

^Forestถูกซื้อกิจการในปี 2014 และในที่สุดก็กลายเป็นส่วนหนึ่งของAllergan ^{[ 23} ] Allergan ได้รับสิทธิ์จาก Almirall ในปี 2015 ^{[ 24 ]}และในปี 2017 ได้รับสิทธิ์ที่เหลือในส่วนใหญ่ของโลก ยกเว้นอเมริกาเหนือ ญี่ปุ่น และจีน^{[ 25 ]} ต่อมา Allergan ถูกซื้อกิจการโดย AbbVie ในปี 2020 ^{[ 26 ]}

ในปี 2557 Ironwood และ Forest จากนั้น Allergan เริ่มดำเนินการโฆษณาแบบส่งตรงถึงผู้บริโภคซึ่งส่งผลให้ยอดขายเพิ่มขึ้น 21% แคมเปญในปี 2558 และ 2559 ส่งผลให้ยอดขายเพิ่มขึ้น 27% และ 30% ตามลำดับ^{[ 27 ]}

ในปี 2017 ราคาขายปลีกของลินาคลอไทด์ในสหรัฐอเมริกาอยู่ที่378 ดอลลาร์สหรัฐสำหรับ 30 เม็ด; Allergan และ Ironwood เพิ่มราคาของลินาคลอไทด์เป็นประมาณ 414 ดอลลาร์สหรัฐในปี 2018 ^{[ 7 ]}