เมลฟาแลน ฟลูเฟนาไมด์

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	เปปาซโต, เปปาซติ
ชื่ออื่นๆ	เมลฟลูเฟน, 4-[บิส-(2-คลอโรเอทิล)อะมิโน]- L -ฟีนิลอะลานีน-4-ฟลูออโร- L - ฟี นิลอะลานีนเอทิลเอสเทอร์, J1 [ 1 ] [ 2 ]
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา :เมลฟาแลน ฟลูเฟนาไมด์
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางหลอดเลือดดำ
รหัส ATC	L01AA10 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	สหรัฐอเมริกา :ถอนออกจากตลาด [ 3 ] [ 4 ] สหภาพยุโรป :เฉพาะใบสั่งยา [ 5 ]
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การเผาผลาญ	การไฮโดรไลซิส
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC เอทิล (2 S )-2-[[(2 S )-2-อะมิโน-3-[4-[บิส(2-คลอโรเอทิล)อะมิโน]ฟีนิล]โพรพาโนอิล]อะมิโน]-3-(4-ฟลูออโรฟีนิล)โพรพาโนเอต
หมายเลข CAS	380449-51-4
PubChem CID	9935639
ดรักแบงค์	DB16627
เคมสไปเดอร์	8111267
มหาวิทยาลัย	F70C5K4786
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล4303060
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID40191461
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C H Cl F N O
มวลโมลาร์	498.42 กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม CCOC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)F)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)N(CCCl)CCCl)N
อินชิ นิ้วChI=1S/C24H30Cl2FN3O3/c1-2-33-24(32)22(16-18-3-7-19(27)8-4-18)29-23(31)21(28)15-17-5- 9-20(10-6-17)30(13-11-25)14-12-26/h3-10,21-22H,2,11-16,28H2,1H3,(H,29,31)/t21-,22-/m0/s1 คีย์: YQZNKYXGZSVEHI-VXKWHMMOSA-N

เมลฟาแลนฟลูเฟนาไมด์เป็นยาที่ใช้รักษาโรคมัลติเพิลไมอีโลมาที่ดื้อต่อการรักษา รู้จักกันในชื่อเมลฟลูเฟน มีจำหน่ายในหลายประเทศในยุโรป^{[ 6 ] [ 7 ]}แต่ไม่มีจำหน่ายในสหรัฐอเมริกา

ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ ความเป็นพิษต่อระบบเลือด (จำนวนเม็ดเลือดต่ำ) ซึ่งอาจรุนแรงได้ ในการศึกษาหนึ่งพบว่า 83% ของผู้ป่วยมีความเป็นพิษต่อระบบเลือดอย่างน้อยหนึ่งรูปแบบ^{[ 6 ]} ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์เพิ่มเติม ได้แก่ ความเหนื่อยล้า อาการทางระบบทางเดินอาหาร และการติดเชื้อ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 6 ]}

เมลฟาแลนฟลูเฟนาไมด์ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2564 ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 9 ]}และในสหภาพยุโรปในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2565 ^{[ 5 ]} อย่างไรก็ตาม ในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2564 ยานี้ถูกถอนออกจากตลาดสหรัฐอเมริกา^{[ 4 ]}

ในสหรัฐอเมริกาก่อนการถอนออกจากตลาด เมลฟาแลนฟลูเฟนาไมด์มีข้อบ่งชี้ในการใช้ร่วมกับเดกซาเมทาโซนสำหรับการรักษาผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งมัลติเพิลไมอีโลมา ที่กำเริบหรือดื้อต่อ การรักษา โดยผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งมัลติเพิลไมอีโลมาที่กำเริบหรือดื้อต่อการรักษาจะต้องเคยได้รับการรักษามาก่อนอย่างน้อยสี่ครั้ง และโรคยังคงดื้อต่อสารยับยั้งโปรตีเอโซมอย่างน้อยหนึ่งชนิด สารปรับภูมิคุ้มกันอย่างน้อยหนึ่งชนิด และแอนติบอดีโมโนโคลนอลที่มุ่งเป้าไปที่ CD-38 อย่างน้อยหนึ่งชนิด^{[ 8 ] [ 10 ] [ 9 ]}

ในสหภาพยุโรป เมลฟาแลนฟลูเฟนาไมด์มีข้อบ่งชี้ให้ใช้ร่วมกับเดกซาเมทาโซนในการรักษาผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งมัลติเพิลไมอีโลมาที่ได้รับการรักษามาแล้วอย่างน้อย 3 ครั้ง โดยที่โรคไม่ตอบสนองต่อสารยับยั้งโปรตีเอโซมอย่างน้อย 1 ชนิด สารปรับภูมิคุ้มกันอย่างน้อย 1 ชนิด และแอนติบอดีโมโนโคลนอลต่อต้าน CD38 อย่างน้อย 1 ชนิด และผู้ป่วยมีอาการของโรคแย่ลงในระหว่างหรือหลังจากการรักษาครั้งสุดท้าย^{[ 5 ]}

เมลฟาแลนฟลูเฟนามิดจะถูกเมตาบอไลซ์โดยการไฮโดรไลซิสของอะมิโนเปปติเดสและการไฮโดรไลซิสโดยธรรมชาติบนเอ็น-มัสตาร์ด^{[ 12 ]}

เมลฟาแลนฟลูเฟนาไมด์เป็นยาที่ออกฤทธิ์ทำลายเซลล์มะเร็งโดยอาศัยเอนไซม์เปปติเดส (PEnC) ร่วมกับการส่งเมลฟาแลน ไปยังเซลล์มะเร็งเป้าหมาย ซึ่งเป็น ยาเคมีบำบัดแบบคลาสสิกที่ใช้กันอย่างแพร่หลายจัดอยู่ในกลุ่มยาอัลคิเลตติ้งเอเจนต์ที่พัฒนามานานกว่า 50 ปี นับตั้งแต่นั้นมา มีการสะสมประสบการณ์ทางคลินิกเกี่ยวกับเมลฟาแลนเป็นจำนวนมาก อนุพันธ์ของเมลฟาแลนจำนวนมากที่ออกแบบมาเพื่อเพิ่มฤทธิ์หรือความจำเพาะ ได้รับการพัฒนาและศึกษาในหลอดทดลองหรือในแบบจำลองสัตว์^{[ 13 ]}เมลฟาแลนฟลูเฟนาไมด์ได้รับการสังเคราะห์ขึ้น ส่วนหนึ่งเนื่องมาจากประสบการณ์ก่อนหน้านี้ของค็อกเทลเปปไทด์อัลคิเลตติ้งชื่อ Peptichemio ^{[ 14 ]}

เมื่อเปรียบเทียบกับเมลฟาแลน เมลฟาแลนฟลูเฟนาไมด์แสดงฤทธิ์ในหลอดทดลองและในร่างกาย ที่สูงกว่าอย่าง มีนัยสำคัญในแบบจำลองมะเร็งของมนุษย์หลายแบบ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 14 ] [ 18 ] [ 19 ]} การศึกษาทางคลินิกก่อนหน้านี้ที่ดำเนินการที่สถาบันมะเร็งดานา-ฟาร์เบอร์แสดงให้เห็นว่าเมลฟาแลนฟลูเฟนาไมด์กระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์มะเร็งมัลติเพิลไมอีโลมา แม้แต่เซลล์ที่ดื้อต่อการรักษาแบบดั้งเดิม (รวมถึงเมลฟาแลน) ^{[ 18 ]} นอกจากนี้ยังพบผลกระทบ ในร่างกายในสัตว์ทดลองที่ปลูกถ่ายเซลล์มะเร็ง และผลลัพธ์ที่ได้รับการยืนยันโดย M Chesi และเพื่อนร่วมงาน – ในแบบจำลองหนูที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมเฉพาะของมะเร็งมัลติเพิลไมอีโลมา – เชื่อว่าสามารถทำนายประสิทธิภาพทางคลินิกได้^{[ 20 ]}

ในทางเคมี ยาชนิดนี้สามารถอธิบายได้ดีที่สุดว่าเป็นเอทิลเอสเทอร์ของไดเปปไทด์ที่ประกอบด้วยเมลฟาแลนและกรดอะมิโน 4-ฟลูออโร-แอล - ฟีนิลอะลานีน

การวิเคราะห์เภสัชจลนศาสตร์ของตัวอย่างพลาสมาแสดงให้เห็นการก่อตัวของเมลฟาแลนอย่างรวดเร็ว โดยทั่วไปความเข้มข้นจะสูงกว่าเมลฟาแลนฟลูเฟนาไมด์ในระหว่างการให้ยาอย่างต่อเนื่อง เมลฟาแลนฟลูเฟนาไมด์หายไปจากพลาสมาอย่างรวดเร็วหลังจากการให้ยา ในขณะที่เมลฟาแลนจะมีความเข้มข้นสูงสุดภายในไม่กี่นาทีหลังจากการให้ยาสิ้นสุดลง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าเมลฟาแลนฟลูเฟนาไมด์กระจายตัวอย่างรวดเร็วและกว้างขวางไปยังเนื้อเยื่อนอกหลอดเลือด ซึ่งเมลฟาแลนจะถูกสร้างขึ้นและกระจายตัวกลับไปยังพลาสมาในภายหลัง^{[ 1 ]}

การหายไปอย่างรวดเร็วจากพลาสมานี้อาจเกิดจากเอนไซม์ไฮโดรไลติก^{[ 21 ]} เอ็กโทเปปติเดสที่ขึ้นอยู่กับ Zn(2+) (หรือที่รู้จักกันในชื่ออะลานีนอะมิโนเปปติเดส ) จะย่อยสลายโปรตีนและเปปไทด์ที่มีกรดอะมิโนที่เป็นกลางที่ปลาย N อะมิโนเปปติเดส N มักมีการแสดงออกมากเกินไปในเนื้องอกและมีความเกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของมะเร็งในมนุษย์หลายชนิด ซึ่งบ่งชี้ว่าเป็นเป้าหมายที่เหมาะสมสำหรับการบำบัดต้านมะเร็ง^{[ 22 ]}

ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 ในมนุษย์ ไม่พบความเป็นพิษที่จำกัดขนาดยา (DLT) ในขนาดยาที่ต่ำกว่า ในขนาดยาที่สูงกว่า 50  มก. พบภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำและเกล็ดเลือดต่ำที่สามารถกลับคืนสู่ปกติได้ และเห็นได้ชัดเจนเป็นพิเศษในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้อย่างหนัก^{[ 1 ]}ผลข้างเคียงเหล่านี้พบได้ในเคมีบำบัดส่วนใหญ่ รวมถึงสารกลุ่มอัลคิเลตติ้งเอเจนต์โดยทั่วไป

ไม่มีรายงานการศึกษาปฏิสัมพันธ์ของยา การศึกษา ในหลอดทดลอง หลายรายการ บ่งชี้ว่าเมลฟาแลนฟลูเฟนาไมด์อาจใช้ร่วมกับเคมีบำบัดมาตรฐานหรือตัวแทนเป้าหมายได้อย่างประสบความสำเร็จ^{[ 23 ] [ 18 ]}

ในการทดลองระยะที่ 1/2 ในผู้ป่วยเนื้องอกแข็งที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษามาตรฐาน การประเมินการตอบสนองแสดงให้เห็นว่าโรคคงที่ในผู้ป่วยส่วนใหญ่^{[ 1 ] [ 19 ]}ในผู้ป่วยมัลติเพิลไมอีโลมาที่กำเริบและดื้อต่อการรักษา (RRMM) พบกิจกรรมที่น่าสนใจในผู้ป่วย RRMM ที่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้อย่างหนักซึ่งการรักษาแบบดั้งเดิมล้มเหลว ระยะเวลาการอยู่รอดโดยปราศจากความก้าวหน้าของโรคเฉลี่ยอยู่ที่ 9.4 เดือน และระยะเวลาการตอบสนองอยู่ที่ 9.6 เดือน^{[ 24 ]}

ประสิทธิภาพได้รับการประเมินใน HORIZON (NCT02963493) ซึ่งเป็นการทดลองแบบหลายศูนย์และแบบกลุ่มเดียว^{[ 8 ]}ผู้ป่วยที่เข้าเกณฑ์จะต้องเป็นมะเร็งไขกระดูกชนิดมัลติเพิลไมอีโลมาที่กลับมาเป็นซ้ำ และดื้อต่อการรักษา ^{[ 8 ]}ผู้ป่วยจะได้รับยาเมลฟาแลนฟลูเฟนาไมด์ 40  มก. ทางหลอดเลือดดำในวันที่ 1 และเดกซาเมทาโซน 40  มก. ทางปาก (20  มก. สำหรับผู้ป่วยอายุ ≥75 ปี) ในวันที่ 1, 8, 15 และ 22 ของแต่ละรอบ 28 วัน จนกว่าโรคจะลุกลามหรือเกิดความเป็นพิษที่ยอมรับไม่ได้^{[ 8 ]}ประสิทธิภาพได้รับการประเมินในกลุ่มย่อยของผู้ป่วย 97 รายที่ได้รับการรักษามาก่อนแล้วสี่ครั้งขึ้นไปและดื้อต่อสารยับยั้งโปรตีเอโซมอย่างน้อยหนึ่งชนิด สารปรับภูมิคุ้มกันอย่างน้อยหนึ่งชนิด และแอนติบอดีที่มุ่งเป้าไปที่ CD38 ^{[ 8 ]}สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา(FDA) อนุมัติยาเมลฟาแลนฟลูเฟนาไมด์โดยอิงจากหลักฐานจากการทดลองทางคลินิกในผู้ใหญ่ 157 คนที่เป็นมะเร็งมัลติเพิลไมอีโลมา^{[ 9 ]}การทดลองนี้ดำเนินการที่ 17 แห่งใน 4 ประเทศ ได้แก่ สเปน ฝรั่งเศส อิตาลี และสหรัฐอเมริกา^{[ 9 ]}

องค์การอาหารและยา (FDA) อนุมัติคำขอสำหรับเมลฟาแลนฟลูเฟนาไมด์ภายใต้โครงการทบทวนลำดับความสำคัญและยาสำหรับโรคหายาก^{[ 8 ] [ 25 ]}

ในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2564 Oncopeptides AB ประกาศถอน Pepaxto ออกจากตลาดสหรัฐอเมริกา หลังจากข้อมูลจากการทดลอง OCEAN แสดงให้เห็นว่าไม่มีการปรับปรุงในแง่ของอัตราการรอดชีวิตโดยรวมเมื่อเทียบกับpomalidomideในกลุ่ม ITT (19.8 เดือนในกลุ่ม melphalan flufenamide เทียบกับ 25.0 เดือนในกลุ่ม pomalidomide, HR 1.10, 95% CI 0.85–1.44, p = 0.47) ^{[ 26 ] [ 27 ]}

• หมายเลขการทดลองทางคลินิกNCT02963493สำหรับ "การศึกษาเกี่ยวกับเมลฟาแลน ฟลูเฟนาไมด์ (เมลฟลูเฟน) ร่วมกับเดกซาเมทาโซนในผู้ป่วยมะเร็งไขกระดูกมัลติเพิลไมอีโลมาที่กลับมาเป็นซ้ำและดื้อต่อการรักษา (HORIZON)" ที่ClinicalTrials.gov