ในระบาดวิทยาการสุ่มแบบเมนเดล (โดยทั่วไปย่อว่าMR ) เป็นวิธีการที่ใช้การวัดความแปรปรวนในยีนเพื่อตรวจสอบผลกระทบเชิงสาเหตุของการสัมผัสต่อผลลัพธ์ ภายใต้สมมติฐานหลัก (ดูด้านล่าง) การออกแบบนี้ช่วยลดทั้งสาเหตุย้อนกลับและปัจจัยรบกวน ซึ่งมักขัดขวางหรือทำให้การตีความผลลัพธ์จากการศึกษาทางระบาดวิทยาผิดพลาดอย่างมาก^{[ 1 ] [ 2 ]}

การออกแบบการศึกษานี้ได้รับการเสนอครั้งแรกในปี พ.ศ. 2529 ^{[ 3 ]}และต่อมาได้รับการอธิบายโดย Gray และ Wheatley ^{[ 4 ]}ว่าเป็นวิธีการในการหาค่าประมาณที่ไม่ลำเอียงของผลกระทบของตัวแปรเชิงสาเหตุที่สันนิษฐานไว้โดยไม่ต้องทำการทดลองแบบสุ่มควบคุม แบบดั้งเดิม (ซึ่งเป็นมาตรฐานในระบาดวิทยาสำหรับการสร้างความสัมพันธ์เชิงสาเหตุ) ผู้เขียนเหล่านี้ยังบัญญัติศัพท์ว่าการสุ่มแบบเมนเดล (Mendelian randomization ) อีกด้วย

หนึ่งในเป้าหมายหลักของระบาดวิทยาคือการระบุสาเหตุที่สามารถปรับเปลี่ยนได้ของผลลัพธ์ด้านสุขภาพและโรค โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคที่เกี่ยวข้องกับสาธารณสุขเพื่อตรวจสอบว่าการปรับเปลี่ยนลักษณะเฉพาะ (เช่น ผ่านการแทรกแซง การรักษา หรือการเปลี่ยนแปลงนโยบาย) จะส่งผลดีต่อประชากรหรือไม่ จำเป็นต้องมีหลักฐานที่แน่ชัดว่าลักษณะดังกล่าวเป็นสาเหตุของผลลัพธ์ที่สนใจ อย่างไรก็ตาม การออกแบบการศึกษาทางระบาดวิทยาเชิงสังเกตจำนวนมากมีข้อจำกัดในการแยกแยะความสัมพันธ์จากสาเหตุ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการแยกแยะว่าลักษณะเฉพาะเป็นสาเหตุของผลลัพธ์ที่สนใจ เป็นเพียงความสัมพันธ์กับผลลัพธ์นั้น (แต่ไม่ได้เป็นสาเหตุ) หรือเป็นผลสืบเนื่องมาจากกระบวนการของโรคที่นำไปสู่ผลลัพธ์ หรือเป็นผลจากผลลัพธ์นั้นเอง มีเพียงอย่างแรกเท่านั้นที่จะเป็นประโยชน์ในบริบทของสาธารณสุข ซึ่งเป้าหมายคือการปรับเปลี่ยนลักษณะดังกล่าวเพื่อลดภาระของโรค การออกแบบการศึกษาทางระบาดวิทยาจำนวนมากมุ่งเน้นไปที่การทำความเข้าใจความสัมพันธ์ระหว่างลักษณะต่างๆ ภายในกลุ่มตัวอย่างประชากร โดยแต่ละแบบมีข้อดีและข้อจำกัดที่เหมือนกันและเฉพาะตัวในแง่ของการให้หลักฐานเชิงสาเหตุ โดย "มาตรฐานทองคำ" มักถูกพิจารณาว่าเป็นการทดลองแบบสุ่มที่มีการ^{ควบคุม} [ ^{5 ]}

ตัวอย่างที่ประสบความสำเร็จที่รู้จักกันดีของการสาธิตหลักฐานเชิงสาเหตุที่สอดคล้องกันในหลายการศึกษาที่มีการออกแบบที่แตกต่างกัน ได้แก่ ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุที่ระบุระหว่างการสูบบุหรี่กับมะเร็งปอด และระหว่างความดันโลหิตกับโรคหลอดเลือดสมอง อย่างไรก็ตาม ยังมีความล้มเหลวที่น่าสังเกตเมื่อการสัมผัสที่คาดการณ์ว่าเป็นปัจจัยเสี่ยง เชิงสาเหตุ สำหรับผลลัพธ์เฉพาะนั้น ต่อมาได้รับการพิสูจน์โดยการทดลองควบคุมแบบสุ่มที่ดำเนินการอย่างดีแล้วว่าไม่ใช่สาเหตุ ตัวอย่างเช่นการบำบัดด้วยฮอร์โมนทดแทนเคยคิดว่าสามารถป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือด ได้ แต่ปัจจุบันเป็นที่ทราบกันดีว่าไม่มีประโยชน์ดังกล่าว^{[ 6 ]}อีกตัวอย่างที่น่าสนใจคือซีลีเนียมและมะเร็งต่อมลูกหมากการศึกษาเชิงสังเกตบางการศึกษาพบความสัมพันธ์ระหว่างระดับซีลีเนียมในกระแสเลือดที่สูงขึ้น (โดยปกติได้รับจากอาหารและอาหารเสริมต่างๆ) กับความเสี่ยงมะเร็งต่อมลูกหมากที่ลดลง อย่างไรก็ตาม การทดลอง ป้องกันมะเร็ง ด้วยซีลีเนียมและ วิตามินอี (SELECT) แสดงหลักฐานว่าการเสริมซีลีเนียมในอาหารเพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งต่อมลูกหมากและมะเร็งต่อมลูกหมากขั้นสูง และมีผลข้างเคียงเพิ่มเติมในการเพิ่มความเสี่ยงของโรคเบาหวานประเภทที่ 2 ^{[ 7 ]}วิธีการสุ่มแบบเมนเดลในปัจจุบันสนับสนุนมุมมองที่ว่าสถานะซีลีเนียมสูงอาจไม่สามารถป้องกันมะเร็งในประชากรทั่วไปได้ และอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งบางชนิดด้วยซ้ำ^{[ 8 ]} ความไม่สอดคล้องกันระหว่างการศึกษาทางระบาดวิทยาเชิงสังเกตและการทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุมนั้นน่าจะเป็นผลมาจาก ปัจจัย รบกวน ทางสังคม พฤติกรรม หรือสรีรวิทยา ในการออกแบบทางระบาดวิทยาเชิงสังเกตหลายๆ แบบ ซึ่งยากที่จะวัดได้อย่างแม่นยำและควบคุมได้ยาก นอกจากนี้การทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุม (RCTs) มักมีราคาแพง ใช้เวลานาน และต้องใช้แรงงานมาก และผลการศึกษาทางระบาดวิทยาหลายอย่างไม่สามารถทำซ้ำได้อย่างมีจริยธรรมในการทดลองทางคลินิก ในบางสถานการณ์ การศึกษาการสุ่มแบบเมนเดลดูเหมือนจะสามารถแก้ไขปัญหาเรื่องปัจจัยรบกวนที่อาจเกิดขึ้นได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่า RCTs ^{[ 9 ] [ 10 ]}

การสุ่มแบบเมนเดล (MR) ใช้คุณสมบัติของความแปรผันทางพันธุกรรม ของเซลล์สืบพันธุ์ (โดยปกติอยู่ในรูปของโพลีมอร์ฟิซึมของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวหรือ SNP) ที่เกี่ยวข้องอย่างมากกับการสัมผัสที่อาจเกิดขึ้น หากความแปรผันทางพันธุกรรมเหล่านั้นเกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ ก็จะเพิ่มความแข็งแกร่งให้กับข้อสรุปว่าการสัมผัสมีผลเชิงสาเหตุต่อผลลัพธ์ วิธีนี้มักใช้โดยใช้ วิธี การประมาณค่าตัวแปรเครื่องมือที่มาจากเศรษฐศาสตร์ความแปรผันทางพันธุกรรมจะถูกใช้เป็น "ตัวแทน" สำหรับการสัมผัสเพื่อทดสอบและประมาณผลเชิงสาเหตุของการสัมผัสต่อผลลัพธ์ที่สนใจ ความแปรผันทางพันธุกรรมที่ใช้จะมีผลกระทบต่อรูปแบบการสัมผัสที่เข้าใจได้ดี (เช่น แนวโน้มที่จะสูบบุหรี่จัด) หรือผลกระทบที่เลียนแบบผลกระทบที่เกิดจากการสัมผัสที่สามารถปรับเปลี่ยนได้ (เช่น คอเลสเตอรอลในเลือดสูง^{[ 3 ]} ) ที่สำคัญคือจีโนไทป์จะต้องส่งผลต่อสถานะของโรคทางอ้อมผ่านผลกระทบต่อการสัมผัสที่สนใจเท่านั้น^{[ 11 ]}

เนื่องจากจีโนไทป์ถูกกำหนดแบบสุ่มเมื่อถ่ายทอดจากพ่อแม่สู่ลูกหลานในระหว่างการแบ่งเซลล์แบบไมโอซิสดังนั้นกลุ่มบุคคลที่ถูกกำหนดโดยความแปรผันทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับการสัมผัสในระดับประชากรจึงควรไม่เกี่ยวข้องกับปัจจัยรบกวนที่มักพบในงานวิจัยระบาดวิทยาเชิงสังเกต เมื่อพิจารณาจากจีโนไทป์ของพ่อแม่แล้ว จีโนไทป์ที่พวกเขาได้รับสืบทอดนั้นเป็นแบบสุ่มอย่างแท้จริง ดังนั้นวิธีการนี้จึงถูกเสนอขึ้นมาในตอนแรกเพื่อใช้กับข้อมูลที่รวมถึงพ่อแม่และลูกหลาน อย่างไรก็ตาม จำนวนชุดข้อมูลที่รวมข้อมูลครอบครัวมีจำกัด ดังนั้นการสุ่มแบบเมนเดลจึงมักถูกนำไปใช้กับข้อมูลของบุคคลที่ไม่เกี่ยวข้องจากประชากร แต่การมีข้อมูลเพิ่มมากขึ้นทำให้มีการใช้วิธีการที่อิงตามครอบครัวมากขึ้นเช่นกัน

ความแปรผันทางพันธุกรรมในเซลล์สืบพันธุ์ (เช่น ความแปรผันที่สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้) นั้นคงที่ตั้งแต่การปฏิสนธิและไม่เปลี่ยนแปลงไปเมื่อเกิดผลลัพธ์หรือโรคใดๆ จึงป้องกันสาเหตุย้อนกลับได้นอกจากนี้ ด้วยความก้าวหน้าของเทคโนโลยีการตรวจหาจีโนไทป์ในปัจจุบัน ข้อผิดพลาดในการวัดและการจำแนกประเภทผิดพลาดอย่างเป็นระบบมักจะต่ำในข้อมูลทางพันธุกรรม ในแง่นี้ การสุ่มแบบเมนเดลจึงอาจเปรียบได้กับ "การทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุมโดยธรรมชาติ"

การสุ่มแบบเมนเดลต้องใช้สมมติฐานตัวแปรเครื่องมือหลักสามประการ^{[ 12 ]}กล่าวคือ:

1. ตัวแปรทางพันธุกรรมที่ใช้เป็นตัวแปรบ่งชี้การสัมผัส มีความสัมพันธ์กับการสัมผัสนั้น นี่คือสิ่งที่เรียกว่า "สมมติฐานความเกี่ยวข้อง"
2. ไม่มีสาเหตุร่วมกัน (เช่นตัวแปรแทรกซ้อน ) ระหว่างความแปรผันทางพันธุกรรมและผลลัพธ์ที่สนใจ นี่คือสิ่งที่เรียกว่าสมมติฐาน "ความเป็นอิสระ" หรือ "การแลกเปลี่ยนได้"
3. ไม่มีเส้นทางอิสระใด ๆ ระหว่างตัวแปรทางพันธุกรรมและผลลัพธ์ นอกเหนือจากการได้รับสัมผัส นี่คือสิ่งที่เรียกว่า "ข้อจำกัดการยกเว้น" หรือ "สมมติฐานไม่มีพลีโอโทรปีในแนวนอน"

เพื่อให้แน่ใจว่าข้อสมมติฐานหลักข้อแรกได้รับการตรวจสอบแล้ว การสุ่มแบบเมนเดล (Mendelian randomization) จำเป็นต้องมีความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งระหว่างความแปรผันทางพันธุกรรมและปัจจัยเสี่ยงที่สนใจ โดยปกติแล้วจะได้ความสัมพันธ์เหล่านี้จากการเลือกตัวแปรที่ระบุว่ามีความสัมพันธ์กับปัจจัยเสี่ยงในการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม (genome-wide association studies ) แต่ก็สามารถทำได้โดยการใช้ตัวแปรที่มีหน้าที่ที่เข้าใจได้ดีซึ่งมีอิทธิพลต่อปัจจัยเสี่ยงนั้น ข้อสมมติฐานข้อที่สองขึ้นอยู่กับการไม่มีโครงสร้างย่อยของประชากร (เช่น ปัจจัยทางภูมิศาสตร์ที่ทำให้เกิดความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และผลลัพธ์) การเลือกคู่ครองที่ไม่เกี่ยวข้องกับจีโนไทป์ (เช่น การผสมพันธุ์แบบสุ่มหรือpanmixia ) และไม่มีผลกระทบทางสายเลือด (เช่น การแสดงออกของจีโนไทป์ของพ่อแม่ในฟีโนไทป์ของพ่อแม่ส่งผลโดยตรงต่อฟีโนไทป์ของลูกหลาน)

ปัจจุบันการสุ่มแบบเมนเดลโดยทั่วไปจะถูกนำมาใช้ผ่าน การประมาณ ค่าตัวแปรเครื่องมือโดยใช้ตัวแปรทางพันธุกรรมเป็นเครื่องมือสำหรับตัวแปรที่สนใจ^{[ 13 ]}ซึ่งสามารถนำไปใช้ได้โดยใช้ข้อมูลเกี่ยวกับตัวแปรทางพันธุกรรม ตัวแปรที่สนใจ และผลลัพธ์ที่สนใจสำหรับกลุ่มบุคคลในชุดข้อมูลเดียว หรือใช้ข้อมูลสรุปเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปรทางพันธุกรรมและตัวแปรที่สนใจ และความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปรทางพันธุกรรมและผลลัพธ์ในชุดข้อมูลที่แยกจากกัน วิธีนี้ยังถูกนำมาใช้ในการวิจัยทางเศรษฐศาสตร์เพื่อศึกษาผลกระทบของโรคอ้วนต่อรายได้ และผลลัพธ์อื่นๆ ในตลาดแรงงาน^{[ 14 ]}

เมื่อใช้ชุดข้อมูลเดียว วิธีการประมาณค่าที่ใช้จะเป็นวิธีการที่ใช้บ่อยในที่อื่นในการประมาณค่าตัวแปรเครื่องมือ เช่น กำลังสองน้อยที่สุดสองขั้นตอน^{[ 15 ]}หากมีตัวแปรทางพันธุกรรมหลายตัวที่เกี่ยวข้องกับการสัมผัส สามารถใช้ตัวแปรเหล่านั้นทีละตัวเป็นเครื่องมือหรือรวมกันเพื่อสร้าง คะแนน อัลลีลซึ่งใช้เป็นเครื่องมือเดียว

การวิเคราะห์โดยใช้ข้อมูลสรุปมักใช้ข้อมูลจากการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม ในกรณีนี้ ความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปรทางพันธุกรรมและการสัมผัสจะถูกนำมาจากผลสรุปที่ได้จากการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมสำหรับการสัมผัส จากนั้น ความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปรทางพันธุกรรมเดียวกันและผลลัพธ์จะถูกนำมาจากผลสรุปที่ได้จากการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมสำหรับผลลัพธ์นั้น จากนั้นจึงใช้ผลสรุปทั้งสองชุดนี้เพื่อหาค่าประมาณ MR โดยใช้สัญลักษณ์ดังต่อไปนี้:

${\displaystyle {\hat {\pi }}_{g}\equiv }$ผลกระทบของความแปรผันทางพันธุกรรมต่อการสัมผัส;${\displaystyle \ g\ }$${\displaystyle (X)}$

${\displaystyle {\hat {\Gamma }}_{g}\equiv }$ผลกระทบโดยประมาณของตัวแปรทางพันธุกรรมต่อผลลัพธ์${\displaystyle \ g\ }$${\displaystyle \ (Y)\ ;}$

${\displaystyle {\hat {\sigma }}_{g}\equiv }$ค่าความคลาดเคลื่อนมาตรฐานโดยประมาณของผลกระทบที่ประเมินนี้

${\displaystyle {\hat {\beta }}_{\mathsf {MR}}\equiv }$การประมาณค่า MR ของผลกระทบเชิงสาเหตุของการสัมผัสต่อผลลัพธ์${\displaystyle \ X\ }$${\displaystyle \ Y\ ;}$

และเมื่อพิจารณาถึงผลกระทบของตัวแปรทางพันธุกรรมเพียงตัวเดียว ค่าประมาณ MR สามารถหาได้จากอัตราส่วน Wald:

${\displaystyle {\hat {\beta }}_{\mathsf {MR}}={\frac {\ {\hat {\Gamma }}_{g}\ }{\ {\hat {\pi }}_{g}\ }}~.}$

เมื่อใช้ตัวแปรทางพันธุกรรมหลายตัว อัตราส่วนของแต่ละตัวแปรทางพันธุกรรมจะถูกรวมเข้าด้วยกันโดยใช้การถ่วงน้ำหนักความแปรปรวนผกผัน โดยที่อัตราส่วนแต่ละตัวจะถูกถ่วงน้ำหนักด้วยความไม่แน่นอนในการประมาณค่า^{[ 16 ]}ซึ่งจะให้ค่าประมาณ IVW ซึ่งสามารถคำนวณได้ดังนี้:

${\displaystyle {\hat {\beta }`{\mathsf {IVW}}={\frac {\ \sum _{g=1}^{G}{\hat {\pi }}_{g}\ {\hat {\Gamma }`{g}\ \ \sigma _{y,g}^{2}\ }{\ \sum _{g=1}^{G}\ {\hat {\pi }__{g}^{2}\ \sigma _{y,g}^{2}\ }}~.}$

อีกทางเลือกหนึ่งคือ สามารถได้ค่าประมาณเดียวกันจากสมการถดถอยเชิงเส้น โดยใช้ความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปรทางพันธุกรรมกับผลลัพธ์เป็นผลลัพธ์ และความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปรทางพันธุกรรมกับปัจจัยเสี่ยงเป็นปัจจัยเสี่ยง สมการถดถอยเชิงเส้นนี้จะถ่วงน้ำหนักด้วยความไม่แน่นอนในความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปรทางพันธุกรรมกับผลลัพธ์ และไม่มีค่าคงที่รวมอยู่ด้วย

${\displaystyle {\hat {\Gamma }}_{g}=\beta _{\mathsf {IVW}}\ {\hat {\pi }}_{g}+u_{g}\ \quad \ {\mathsf {weighted\ by}}\ \quad \ {\frac {1}{~~{\hat {\sigma }}_{y,g}^{2}\ }}~.}$

วิธีการเหล่านี้ให้การประมาณค่าที่เชื่อถือได้ของผลกระทบเชิงสาเหตุของการสัมผัสต่อผลลัพธ์ภายใต้สมมติฐานตัวแปรเครื่องมือหลักเท่านั้น มีวิธีการอื่นที่ทนทานต่อการละเมิดสมมติฐานข้อที่สาม กล่าวคือ ให้ผลลัพธ์ที่เชื่อถือได้ภายใต้พลีโอโทรปีแนวนอนบางประเภท^{[ 17 ]}นอกจากนี้ อคติบางอย่างที่เกิดขึ้นจากการละเมิดสมมติฐาน IV ข้อที่สอง เช่น ผลกระทบทางสายเลือด สามารถเอาชนะได้โดยการใช้ข้อมูลที่รวมถึงพี่น้องหรือพ่อแม่และลูกหลาน^{[ 18 ]}

วิธีการสุ่มแบบเมนเดลขึ้นอยู่กับหลักการสองประการที่ได้มาจากงานดั้งเดิมของเกรกอร์ เมนเดลเกี่ยวกับการถ่ายทอดทางพันธุกรรม รากฐานของมันมาจากกฎของเมนเดล ได้แก่ 1) กฎการแยกตัวซึ่งมีการแยกตัวอย่างสมบูรณ์ของอัลลีลสองชนิดในจำนวนเซลล์สืบพันธุ์ที่เท่ากันของเฮเทอโรไซโกต และ 2) คู่ของอัลลีลแยกตัวออกจากกันอย่างอิสระ ซึ่งโรเบิร์ต ฮีธ ล็อค ได้อธิบายไว้เป็นครั้งแรกในปี 1906 อีกหนึ่งผู้ริเริ่มการสุ่มแบบเมนเดลคือเซวอลล์ ไรท์ผู้แนะนำการวิเคราะห์เส้นทางซึ่งเป็นรูปแบบของแผนภาพเชิงสาเหตุที่ใช้สำหรับการอนุมานเชิงสาเหตุจากข้อมูลที่ไม่ใช่การทดลอง วิธีการนี้อาศัยจุดยึดเชิงสาเหตุ และจุดยึดในตัวอย่างส่วนใหญ่ของเขามาจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเมนเดลเช่นเดียวกับพื้นฐานของ MR ^{[ 19 ] [ 20 ]}อีกองค์ประกอบหนึ่งของตรรกะของ MR คือยีนเครื่องมือ ซึ่งแนวคิดนี้ได้รับการแนะนำโดยโทมัส ฮันต์ มอร์แกน^{[ 21 ]}สิ่งนี้สำคัญเพราะทำให้ไม่จำเป็นต้องเข้าใจสรีรวิทยาของยีนเพื่ออนุมานว่ากระบวนการทางพันธุกรรมทำงานอย่างไรผ่านฟีโนไทป์

นับตั้งแต่นั้นมา วรรณกรรมได้รวมตัวอย่างงานวิจัยที่ใช้พันธุศาสตร์ระดับโมเลกุลเพื่ออนุมานเกี่ยวกับปัจจัยเสี่ยงที่สามารถปรับเปลี่ยนได้ ซึ่งเป็นสาระสำคัญของ MR ตัวอย่างหนึ่งคืองานของ Gerry Lower และเพื่อนร่วมงานในปี 1979 ที่ใช้ฟีโนไทป์ N-acetyltransferase เป็นจุดยึดเพื่ออนุมานเกี่ยวกับการสัมผัสต่างๆ รวมถึงการสูบบุหรี่และสีย้อมอะมีนเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ [ ^{22 ] อีก}ตัวอย่างหนึ่งคืองานของMartijn Katan (ในขณะนั้นอยู่ที่มหาวิทยาลัยและสถาบันวิจัย Wageningenประเทศเนเธอร์แลนด์ ) ซึ่งเขาสนับสนุนการออกแบบการศึกษาโดยใช้ อัลลีล Apolipoprotein Eเป็นจุดยึดเพื่อศึกษาความสัมพันธ์ที่สังเกตได้ระหว่างระดับคอเลสเตอรอลในเลือดต่ำและความเสี่ยงมะเร็งที่เพิ่มขึ้น แม้ว่าจะไม่มีการรายงานข้อมูลก็ตาม^{[ 3 ]}อันที่จริง คำว่า "การสุ่มแบบเมนเดล" ถูกใช้ครั้งแรกในงานเขียนโดย Richard Gray และ Keith Wheatley (ทั้งคู่จากRadcliffe Infirmary , Oxford, สหราชอาณาจักร ) ในปี 1991 ในบริบทที่แตกต่างออกไปเล็กน้อย ในวิธีการที่ช่วยให้สามารถระบุสาเหตุของผลกระทบของการปลูกถ่ายไขกระดูกในมะเร็งเม็ดเลือดโดยใช้จีโนไทป์ HLS ที่เข้ากันได้ระหว่างพี่น้องเป็นตัวบ่งชี้ว่าการปลูกถ่ายจะประสบความสำเร็จหรือไม่^{[ 4 ]}ในบทความปี 2003 Shah Ebrahim และGeorge Davey Smithใช้คำนี้เพื่ออธิบายวิธีการใช้ตัวแปรทางพันธุกรรมของเซลล์สืบพันธุ์เพื่อทำความเข้าใจสาเหตุของฟีโนไทป์ วิธีการนี้ซึ่งปัจจุบันใช้กันอย่างแพร่หลายและมีความหมายโดยทั่วไป^{[ 23 ]}วิธีการสุ่มแบบเมนเดลได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางในระบาดวิทยาเชิงสาเหตุ และจำนวนการศึกษา MR ที่รายงานในวรรณกรรมทางวิทยาศาสตร์เพิ่มขึ้นทุกปีนับตั้งแต่บทความปี 2003 ในปี 2021 ได้มีการเผยแพร่แนวทาง STROBE-MR เพื่อช่วยผู้อ่านและผู้ตรวจสอบการศึกษาการสุ่มแบบเมนเดลในการประเมินความถูกต้องและประโยชน์ของการศึกษาที่ตีพิมพ์^{[ 24 ]}