เมโทซินนาม็อกซ์
 | |
| ข้อมูลทางคลินิก | |
|---|---|
| ชื่ออื่นๆ | เอ็มแคม; เอ็ม-แคม |
| ช่องทางการบริหาร ยา | การฉีดเข้าเส้นเลือดดำ ใต้ผิวหนัง [ 1 ] |
| ประเภทของยา | ตัวต้านตัวรับโอปิออยด์[ 1 ] |
| ตัวระบุ | |
| |
| หมายเลข CAS |
|
| PubChem CID |
|
| เคมสไปเดอร์ |
|
| มหาวิทยาลัย |
|
| เคมีเอ็มบีแอล |
|
| ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ | |
| สูตร | C H N O |
| มวลโมลาร์ | 484.596 กรัม·โมล−1 |
| โมเดล 3 มิติ ( JSmol ) |
|
| |
| |
เมโทซินนาม็อกซ์ ( MCAM )เป็นสารต้านตัวรับโอปิออยด์ [ 1 ] [ 2 ] เป็นสารต้านตัวรับμ-โอปิออยด์แบบกึ่งถาวรและไม่แข่งขัน และเป็น สารต้านตัว รับκ-และδ-โอปิออยด์แบบแข่งขัน[ 1 ] [ 2 ]ยานี้มีฤทธิ์ ยาวนานมาก ถึงหลายเดือนด้วยการให้ยาเพียงครั้งเดียวเนื่องจากคุณสมบัติกึ่งถาวร[ 1 ] [ 2 ]ใช้ในสัตว์โดย การฉีด เข้าเส้นเลือดดำหรือใต้ผิวหนัง[ 1 ]
มีการอธิบายครั้งแรกในเอกสารทางวิทยาศาสตร์ในปี 2000 [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]ยังไม่มีการศึกษาในมนุษย์จนถึงปี 2022 [ 1 ]มีความสนใจในเมโทซินนาม็อกซ์ในการรักษาภาวะติดยาโอ ปิออยด์ และ การใช้ ยาโอปิออยด์เกินขนาดเนื่องจากมีผลที่ยาวนานและไม่สามารถยับยั้งได้เมื่อเทียบกับยาต้านโอปิออยด์อื่นๆ เช่นนาล็อกโซนและแนลเทรกโซน [ 1 ] [ 2 ] คาด ว่าจะมี การทดลองทางคลินิกของยานี้[ 3 ] [ 5 ]
ไม่ควรสับสนเมโทซินนาม็อกซ์กับเมโทโคลซินนาม็อกซ์ (MCCAM) ซึ่งเป็นสารประกอบที่มีความสัมพันธ์ใกล้เคียงกันแต่มีโครงสร้างแตกต่างกัน ( คลอรีนแทนเมทิล บน วงแหวนเบนซีนวงหนึ่ง) [ 6 ] [ 7 ]ยานี้ได้มาจากการดัดแปลงโครงสร้างของบูปรีนอร์ฟีน[ 8 ]
เภสัชวิทยา
เภสัชพลศาสตร์
เมโทซินนาม็อกซ์เป็นสารต้านตัวรับโอปิออยด์โดยออกฤทธิ์ที่ตัวรับ μ-โอปิออยด์ [ 1 ] [ 2 ] [ 9 ] ด้วยการออกฤทธิ์เป็นสารต้าน มันจะจับกับตัวรับแต่ไม่กระตุ้นตัวรับ จึงปิดกั้นการออกฤทธิ์ของสารกระตุ้น เช่นเฮโรอีนและเฟนทานิล [ 1 ] [ 2 ] เป็นสารต้าน แบบ ไม่แข่งขันที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ ของตัวรับ μ-โอปิออยด์ และเป็นสารต้านแบบแข่งขันของ ตัวรับ κ-และδ-โอปิออยด์[ 1 ] [ 2 ]
เมโทซินนาม็อกซ์มีค่าความสัมพันธ์ ต่อ ตัวรับโอปิออยด์ที่ 0.6 nM สำหรับตัวรับ μ-โอปิออยด์, 2.2 nM สำหรับตัวรับ δ-โอปิออยด์ และ 4.9 nM สำหรับตัวรับ κ-โอปิออยด์[ 2 ]ดังนั้น จึงมีความสัมพันธ์แบบเลือกเฉพาะกับตัวรับ μ-โอปิออยด์มากกว่าตัวรับ δ-โอปิออยด์ประมาณ 3.7 เท่า และมีความสัมพันธ์สูงกว่ากับตัวรับ μ-โอปิออยด์มากกว่าตัวรับ κ-โอปิออยด์ประมาณ 8.2 เท่า[ 2 ]
การต่อต้านตัวรับ μ-โอปิออยด์โดยเมโทซินนาม็อกซ์นั้นไม่สามารถย้อนกลับได้ เนื่องจากยาไม่ได้สร้างพันธะโควาเลนต์กับตัวรับ[ 2 ] ซึ่งแตกต่างจาก สารก่อ อัล คิเลตตัวรับ μ-โอปิออยด์ต้นแบบเช่นβ-ฟูนาลเทรกซามีนและβ-คลอร์นัลเทรกซามีน [ 2 ] [ 4 ] อย่างไรก็ตามแม้ว่าจะไม่มีการจับกันแบบโควาเลนต์กับตัวรับ μ-โอปิออยด์ แต่เมโทซินนาม็อกซ์ก็ดูเหมือนจะไม่แยกตัวออกจากตัวรับ μ-โอปิออยด์ หรือแยกตัวออกจากตัวรับนั้นช้ามาก[ 2 ]ดังนั้น เมโทซินนาม็อกซ์จึงถูกอธิบายว่าเป็นสารต่อต้านตัวรับ μ-โอปิออยด์แบบเสมือนไม่สามารถย้อนกลับได้ หรือเป็นสารต่อต้านที่ "ไม่สามารถย้อนกลับได้ในเชิงฟังก์ชัน" [ 2 ]กลไกที่อยู่เบื้องหลังการต่อต้านแบบเสมือนไม่สามารถย้อนกลับได้ของเมโทซินนาม็อกซ์ยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างครบถ้วน[ 1 ]นอกจากนี้ เมโทซินนาม็อกซ์ยังแตกต่างจากสารต่อต้านตัวรับ μ-โอปิออยด์ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ เช่น β-ฟูนาลเทรกซามีนและ β-คลอร์นัลเทรกซามีน เนื่องจากขาดการกระตุ้นตัวรับ κ-โอปิออยด์ และมีความจำเพาะต่อตัวรับ μ-โอปิออยด์มากกว่าในการออกฤทธิ์[ 4 ]
พบว่าเมโทซินนาม็อกซ์จับกับตำแหน่งที่แตกต่างกันสองตำแหน่งบนตัวรับ μ-โอปิออยด์[ 1 ]โดยจะจับกับตำแหน่งออร์โธสเตอริกในฐานะตัวต้านที่ไม่สามารถย้อนกลับได้และไม่แข่งขันกัน จึงปิดกั้นการจับของโอปิออยด์โดยตรง[ 1 ]นอกจากนี้ ยังพบว่าเมโทซินนาม็อกซ์จับกับและทำหน้าที่เป็นตัวต้านของตำแหน่งอัลโล สเตอริกที่ไม่ทราบแน่ชัด บนตัวรับ μ-โอปิออยด์ด้วยความสัมพันธ์ที่ต่ำกว่า ซึ่งปรับเปลี่ยนความสัมพันธ์และ/หรือกิจกรรมภายในของตัวกระตุ้นตัวรับ μ-โอปิออยด์แบบออร์โธสเตอริก[ 1 ]
การต่อต้านตัวรับ μ-โอปิออยด์ของเมโทซินนาม็อกซ์เป็นแบบไม่แข่งขันและไม่สามารถเอาชนะได้ด้วยตัวกระตุ้นตัวรับ μ-โอปิออยด์ เช่นมอร์ฟีนและเฟนทานิล[ 2 ] [ 1 ]พบว่าสามารถปิดกั้นผลของมอร์ฟีนได้อย่างสมบูรณ์ที่ขนาดมอร์ฟีนสูงถึง 1,000 มก./กก. ในสัตว์ทดลอง โดยเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยาของมอร์ฟีนจะเลื่อนไปทางขวามากถึง 100 เท่า[ 2 ] [ 8 ] โดยปกติแล้ว ขนาดมอร์ฟีน 1,000 มก./กก. มักทำให้เสียชีวิต[ 2 ]ความไม่สามารถเอาชนะได้ของการต่อต้านตัวรับ μ-โอปิออยด์ของเมโทซินนาม็อกซ์นั้นตรงกันข้ามกับตัวต่อต้านตัวรับ μ-โอปิออยด์แบบแข่งขัน เช่นนาล็อกโซนและแนลเทรกโซนซึ่งสามารถเอาชนะได้ด้วยขนาดยาที่สูงกว่าของตัวกระตุ้นตัวรับ μ-โอปิออยด์[ 1 ] [ 2 ]
เมื่อเปรียบเทียบกับตัวรับ μ-opioid การต่อต้านตัวรับ κ- และ δ-opioid โดยเมโทซินนาม็อกซ์เป็นการแข่งขันและย้อนกลับได้[ 1 ]ยิ่งไปกว่านั้น เมโทซินนาม็อกซ์ยังแสดงระยะเวลาสั้นในร่างกาย[ 1 ]การออกฤทธิ์ของเมโทซินนาม็อกซ์ในร่างกายมีความเฉพาะเจาะจงต่อการต่อต้านตัวรับ μ-opioid โดยไม่มีการต่อต้านอย่างมีนัยสำคัญต่อผลของตัวกระตุ้นตัวรับ κ-opioid เช่นเบรมาโซซีนหรือตัวกระตุ้นตัวรับ δ-opioid เช่นBW373U86 [ 2 ]
การออกฤทธิ์ของเมโทซินนาม็อกซ์ขึ้นอยู่กับขนาดยา[ 2 ]การให้ยาเพียงครั้งเดียวในขนาด 3.2 มก./กก. สามารถยับยั้งผลของมอร์ฟีนได้ประมาณ 2 สัปดาห์ในสัตว์ทดลอง ในขณะที่การให้ยาเพียงครั้งเดียวในขนาด 10 มก./กก. สามารถยับยั้งผลของมอร์ฟีนได้นานกว่า 2 เดือน[ 2 ]
เภสัชจลนศาสตร์
ในสัตว์ เมโทซินนาม็อกซ์มี ระดับความเข้มข้น สูงสุด ภายใน 15 ถึง 45 นาทีหลังการฉีดและมีครึ่งชีวิตการกำจัดประมาณ 70 นาที[ 1 ]อย่างไรก็ตาม แม้จะมีระยะเวลาสั้นในร่างกาย แต่ฤทธิ์ต้านตัวรับ μ-โอปิออยด์ของเมโทซินนาม็อกซ์ยังคงอยู่ได้นานถึงหลายเดือนด้วยการฉีดเพียงครั้งเดียว[ 1 ] [ 2 ]ผลการค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าผลที่ยาวนานของเมโทซินนาม็อกซ์ไม่ได้เกิดจากปัจจัยทางเภสัชจลนศาสตร์ แต่เกิดจากคุณสมบัติ ทางเภสัชพลศาสตร์และการต่อต้านแบบเสมือนไม่สามารถย้อนกลับได้[ 1 ]
เคมี
ในแง่ของโครงสร้างทางเคมีเมโทซินนาม็อกซ์เป็น ซินนาโมอิล อะมิโดมอร์ฟินานและมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับโคลซินนาม็อกซ์และเมโทโคลซินนาม็อกซ์ [ 2 ] [ 6 ] ได้มาจากการดัดแปลงโครงสร้างของบูเพรนอร์ฟีน[ 8 ]
ประวัติศาสตร์
Clocinnamoxได้รับการอธิบายครั้งแรกในเอกสารทางวิทยาศาสตร์ในปี 1992 [ 10 ] Methoclocinnamoxซึ่งถูกแปลงทางเมตาบอลิซึมเป็น clocinnamox และเป็นตัวกระตุ้นบางส่วนของตัวรับ μ-opioid ได้รับการอธิบายครั้งแรกในปี 1995 [ 11 ] Methocinnamox ได้รับการอธิบายครั้งแรกในปี 2000 [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]
วิจัย
การใช้ยาโอปิออยด์เกินขนาด และ/หรือ ความผิดปกติจากการใช้ยาโอปิออยด์
เมโทซินนาม็อกซ์สามารถยับยั้ง ฤทธิ์ กดการหายใจของเฟนทานิลและเฮโรอีนในสัตว์ได้[ 1 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]อย่างไรก็ตาม ต่างจากนาล็อกโซนซึ่งเป็นสารต้านฤทธิ์โอปิออยด์อีกชนิดหนึ่งฤทธิ์ของมันจะคงอยู่ประมาณ 2 สัปดาห์หากให้ทางใต้ผิวหนังและนานถึง 5 วันหากให้ทางหลอดเลือดดำ [ 1 ] [ 15 ] สิ่งนี้อาจทำให้มันเป็นยาแก้พิษ ที่ดีกว่า นาล็อกโซนในกรณีการใช้ยาโอปิออยด์เกินขนาดเนื่องจากนาล็อกโซนมักออกฤทธิ์ประมาณ 30 นาที จำเป็นต้องให้ยาซ้ำ และมีความเสี่ยงต่อการกลับมาเสพยาซ้ำ[ 1 ] [ 16 ]การออกฤทธิ์ที่ยาวนานกว่าของเมโทซินนาม็อกซ์ช่วยป้องกันอันตรายเหล่านี้ได้[ 1 ]
ณ ปี 2022 ยังไม่มีการทดสอบเมโทซินนาม็อกซ์ในมนุษย์[ 1 ]อย่างไรก็ตาม มีการทดสอบในสัตว์ฟันแทะและลิงแล้ว[ 2 ]มีรายงานในเดือนมีนาคม 2020 ว่าการทดลองทางคลินิกของเมโทซินนาม็อกซ์คาดว่าจะเริ่มขึ้นภายใน 18 ถึง 24 เดือน[ 3 ]ในเดือนมีนาคม 2023 มีรายงานว่า การทดลองทางคลินิก เฟส 1ของเมโทซินนาม็อกซ์ที่ได้รับทุนสนับสนุนจากสถาบันสุขภาพแห่งชาติ (NIH) อาจจะเริ่มขึ้นในปี 2024 [ 5 ]