วิกิพีเดียภาษาไทย
กลับไปหน้าบทความ

อ่าน 12 นาที

NLRP3

NLRP3 ( NLR family pyrin domain containing 3 ) เป็น โปรตีน ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดย ยีน NLRP3 [ 5 ] ซึ่งตั้งอยู่บนแขนยาวของ โครโมโซม 1 [ 6 ] ก่อน หน้านี้ NLRP3...

NLRP3

NLRP3
โครงสร้างที่มีอยู่
พีดีบีการค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่นNLRP3 , AGTAVPRL, AII, AVP, C1orf7, CIAS1, CLR1.1, FCAS, FCAS1, FCU, MWS, NALP3, PYPAF1, ตระกูล NLR ที่มีโดเมนไพริน 3, ตระกูล NLR ที่มีโดเมนไพริน 3, DFNA34, KEFH
รหัสภายนอกโอมิม : 606416 ; เอ็มจีไอ : 2653833 ; โฮโมโลยีน : 3600 ; GeneCards : NLRP3 ; OMA : NLRP3 - ออโธล็อก
ออร์โธล็อก
สายพันธุ์มนุษย์หนู
เอนเทรซ

114548

216799

วงดนตรี

ENSG00000162711

เอนมัสจี00000032691

ยูนิโปรท

Q96P20

Q8R4B8

RefSeq (mRNA)

NM_145827 NM_001359638

RefSeq (โปรตีน)

NP_665826 NP_001346567

สถานที่ตั้ง (UCSC)Chr 1: 247.42 – 247.45 MbChr 11: 59.43 – 59.46 Mb
การค้นหาใน PubMed[ 3 ][ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ดู/แก้ไขเมาส์

NLRP3 ( NLR family pyrin domain containing 3 ) เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนNLRP3 [ 5 ]ซึ่งตั้งอยู่บนแขนยาวของโครโมโซม 1 [ 6 ] ก่อนหน้านี้ NLRP3 เป็นที่รู้จักกันในชื่อ NACHT, LRR และ PYD domains-containing protein 3 [NALP3]; cryopyrin; cold induced autoinflammatory syndrome 1 (CIAS1), caterpillar-like receptor 1.1 (CLR1.1) และ PYRIN-containing APAF1-like protein 1 (PYPAF1) [ 7 ]

NLRP3 เป็นส่วนประกอบของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดที่ทำหน้าที่เป็นตัวรับรู้รูปแบบ (PRR) ซึ่งเป็นเซนเซอร์ไซโตโซลที่ตอบสนองต่อรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMPs) และรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs) NLRP3 อยู่ใน กลุ่ม ตัวรับแบบ NOD-like (NLR) ของ PRR [ 8 ]

NLRP3 แสดงออกอย่างเด่นชัดในแมโครฟาจซึ่งทำหน้าที่เป็นส่วนประกอบของอินฟลามาโซม [ 9 ] [ 10 ] อินฟลามาโซม NLRP3 กระตุ้นการอักเสบและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและทำให้เซลล์ตายผ่านไพโรพโทซิสหรือPANoptosis [ 11 ] นับตั้งแต่การค้นพบในปี 2547 อินฟลามาโซม NLRP3 ได้กลายเป็นส่วนประกอบสำคัญของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด และการกลายพันธุ์ใน ยีน NLRP3 มีความเกี่ยวข้องกับ โรคภูมิต้านตนเองเฉพาะ อวัยวะ โรคอักเสบจากภูมิคุ้มกัน ตนเอง และมะเร็งหลายชนิดดังนั้น อินฟลามาโซม NLRP3 จึงกลายเป็นอินฟลามาโซมที่เข้าใจได้ดีที่สุดและเป็นจุดสนใจหลักของการวิจัยเกี่ยวกับการอักเสบ

โครงสร้าง

โครงสร้างโดเมนของ NLRP3 สะท้อนให้เห็นในชื่อเต็มของมัน ซึ่งย่อมาจาก nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat family, pyrin domain containing 3 โปรตีนนี้ประกอบด้วยโดเมนไพริน (PYD) ที่ปลายด้าน N, โดเมน NACHTที่มีตำแหน่งจับนิวคลีโอไทด์ (NBS) และ โมทีฟ LRR ที่ปลายด้าน Cโดย NACHT, LRR และ PYD เป็นตัวย่อของ:

โครงสร้าง กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบไครโอเจนิก (cryo-EM) ที่มีอยู่แสดงให้เห็นว่าในสถานะที่ไม่ทำงาน NLRP3 จะสร้างโอลิโกเมอร์ รูปวงแหวนหรือแผ่นดิสก์ ซึ่ง LRR จะโต้ตอบกันเพื่อสร้างกรงที่ปกป้อง PYD เมื่อเปิดใช้งาน เชื่อกันว่า NLRP3 จะมีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่ทำให้ PYD ถูกเปิดเผย[ 14 ] [ 15 ]และ PYD ของ NLRP3 จะโต้ตอบกับ PYD ของโปรตีนอะแดปเตอร์ที่รู้จักกันในชื่อโปรตีนคล้ายจุดที่เกี่ยวข้องกับอะพอพโทซิสที่มี CARD (ASC) [ 14 ]โปรตีนที่มีโดเมนการรับสมัครแคสเปส CARD ได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีส่วนเกี่ยวข้องอย่างกว้างขวางในการอักเสบและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน[ 5 ]

กลไกการกระตุ้น

การกระตุ้น NLRP3 เกิดขึ้นเพื่อตอบสนองต่อสัญญาณอันตราย — PAMPs (เช่น RNA หรือโปรตีนของไวรัส[ 16 ] ) DAMPs (เช่นกรดยูริก ที่เป็นผลึก หรือATP นอกเซลล์ ที่ปล่อยออกมาจากเซลล์ที่เสียหาย[ 17 ] ) หรือการรบกวนภาวะสมดุลอื่นๆ[ 18 ]อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันยังไม่มีกลไกการกระตุ้นที่เป็นเอกภาพ และยังไม่ชัดเจนว่า NLRP3 จับกับลิแกนด์เฉพาะหรือตอบสนองต่อการสูญเสียภาวะสมดุลโดยทั่วไปมากกว่ากัน[ 19 ]

มีการระบุกลไกการกระตุ้นและการควบคุมที่แตกต่างกันมากมายสำหรับการกระตุ้น NLRP3 ที่ขึ้นอยู่กับบริบท ในกรณีที่ไม่มีสัญญาณกระตุ้น การศึกษาบางชิ้นแนะนำว่า NLRP3 จะอยู่ในสถานะที่ไม่ทำงานโดยจับตัวกับHSP90และSGT1ในไซโตพลาสซึมภายใต้สถานการณ์บางอย่าง NLRP3 สามารถเตรียมพร้อมสำหรับการกระตุ้นได้โดยการลดลงของ ระดับ โพแทสเซียม (K + ) ภายในเซลล์ [ 20 ]ซึ่งเกิดจากการไหลออกของช่องไอออนที่ไวต่อแรงกลที่อยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์[ 21 ]อย่างไรก็ตาม ตัวกระตุ้นอื่นๆ กระตุ้นการทำงานของ NLRP3 ผ่านการส่งสัญญาณภูมิคุ้มกันที่ไม่ขึ้นกับ K + [ 19 ] [ 22 ]ซึ่งบ่งชี้ว่านี่ไม่ใช่กลไกสากลสารออกซิเจนที่ว่องไว (ROS) ก็สามารถมีส่วนช่วยในการกระตุ้นได้เช่นกัน แม้ว่ากลไกที่แม่นยำของการควบคุมดังกล่าวจะยังไม่ได้รับการกำหนด[ 23 ]เป็นไปได้ว่าการกระตุ้นเกี่ยวข้องกับออร์แกเนลล์ หลายชนิด รวมถึงไมโตคอนเดรียและเครือข่ายทรานส์ - กอลจิแต่ภาพรวมที่ครอบคลุมของพลวัตของออร์แกเนลล์ NLRP3 ยังไม่ปรากฏ[ 15 ]การดัดแปลงหลังการแปลรหัสยังมีบทบาทในการควบคุม NLRP3 ด้วย[ 24 ]ที่รู้จักกันดีที่สุดคือการฟอสโฟรีเลชันโดยไคเนสที่เกี่ยวข้องกับ NIMA 7 (NEK7) ซึ่งจำเป็นต่อการกระตุ้น NLRP3 ในหนู แต่ไม่จำเป็นในมนุษย์[ 14 ]

ไม่ว่ากลไกการกระตุ้นจะเป็นอย่างไร การกระตุ้น NLRP3 จะทำให้มันสามารถจับกับโปรตีนตัวเชื่อม ASC เพื่อสร้าง คอมเพล็กซ์ที่กระตุ้น แคสเปส-1ซึ่งรู้จักกันในชื่อ NLRP3 อินฟลามาโซม

การทำงาน

NLRP3 ทำงานโดยหลักผ่านอินฟลามาโซม ASC เชื่อกันว่าทำหน้าที่เป็นโปรตีนอะแดปเตอร์ โดยโอลิโกเมอไรซ์เป็นไฟบริลที่ยื่นออกมาจากศูนย์กลางของวงแหวน NLRP3 [ 14 ]เพื่อให้ได้คอมเพล็กซ์ที่มีเส้นผ่านศูนย์กลางประมาณ 1 μm [ 25 ]จากนั้นโครงสร้างนี้จะเริ่มต้นการสร้างส่วนประกอบอื่นๆ ของอินฟลามาโซม

CARD ปลาย C ของ ASC แบบเส้นใยจะจับกับโมเลกุลโปรแคสเปส-1 ซึ่งจะกระตุ้นตัวเองโดยการตัดแยกเป็นแคสเปส-1 โปรตีเอส ที่ทำงานอยู่ [ 26 ]การกระตุ้นแคสเปส-1 ที่เกิดจาก NLRP3 มีบทบาทสำคัญสองประการในภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด: มันกระตุ้นไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบIL-1βและIL-18 [ 27 ]และมันกระตุ้นแกสเดอร์มิน D [ 28 ] จากนั้นหน่วยย่อยที่ถูกตัดแยกและทำงานอยู่ของแกสเดอร์มิน D จะรวมตัวกันเป็นโอ ลิโกเมอร์เพื่อสร้าง รูพรุน ของเยื่อหุ้มเซลล์พลาสมาที่ปล่อย IL-1β และ IL-18 ที่ถูกกระตุ้นออกมาโดยเฉพาะ[ 29 ]

นอกจากการเป็นตัวกลางในการปล่อยไซโตไคน์แล้ว อินฟลามาโซม NLRP3 ยังเป็นตัวกลางที่สำคัญของการตายของเซลล์แบบอักเสบและสลายตัว เมื่อการก่อตัวของรูพรุนของเยื่อหุ้มเซลล์และการสลายตัวเกิดขึ้นเป็นจุดสิ้นสุดของการตายของเซลล์ ไซโตไคน์และ DAMPs เพิ่มเติมจะถูกปล่อยออกมา ทำให้การตอบสนองต่อการอักเสบรุนแรงขึ้น[ 30 ]การตายของเซลล์ที่เกิดจาก NLRP3 นั้นโดยทั่วไปแล้วถูกระบุว่าเป็นไพโรพโทซิส ซึ่งเป็นรูปแบบหนึ่งของการตายของเซลล์แบบอักเสบที่ขึ้นอยู่กับแคสเปส-1 อย่างสมบูรณ์ อย่างไรก็ตาม การตายของเซลล์ที่เกิดจาก NLRP3 อาจเกิดขึ้นได้อีกทางหนึ่งผ่าน PANoptosis [ 31 ] ซึ่งเป็นเส้นทางการตายของเซลล์แบบอักเสบของ ระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดที่แตกต่างกัน ซึ่งเริ่มต้นโดยเซนเซอร์ของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและขับเคลื่อนโดยแคสเปสและไคเนสโปรตีนเซริน/ทรีโอนีนที่ทำปฏิกิริยากับตัวรับ (RIPKs) 1และ3 [ 28 ] NLRP3 สามารถทำหน้าที่เป็นเซนเซอร์ PANoptosis ได้แต่ทั้งตัวมันเองและส่วนประกอบของอินฟลามาโซมยังถูกระบุว่าเป็นส่วนประกอบของ PANoptosomes (สารเชิงซ้อนภูมิคุ้มกันที่ทำหน้าที่เป็นตัวกลางของ PANoptosis) ที่เกี่ยวข้องกับโมเลกุลเซนเซอร์NLRP12 , NLRC5และZBP1 [ 28 ]

NLRP3 มีบทบาทสำคัญในการป้องกันร่างกาย เนื่องจากมีบทบาทในการกระตุ้นการปล่อยไซโตไคน์และการตายของเซลล์อักเสบ อินฟลามาโซม NLRP3 จะถูกกระตุ้นเพื่อตอบสนองต่อเชื้อโรคต่างๆ รวมถึงแบคทีเรีย ไวรัส และเชื้อรา[ 32 ] ตัวอย่างเช่นในกลุ่มแบคทีเรีย มีการเสนอว่า NLRP3 ให้การป้องกันเชื้อStaphylococcus aureusและSalmonella [ 32 ]และป้องกัน การติดเชื้อ Streptococcus pneumoniaeโดยการกระตุ้นSTAT6และSPDEF [ 33 ] ในกลุ่มไวรัส พบว่า มีความเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ ไวรัส ตับอักเสบ บี , SARS-CoV-2 , ไวรัสไข้หวัดใหญ่และไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องในมนุษย์ (HIV) [ 32 ]

นอกเหนือจากการติดเชื้อแล้ว NLRP3 ยังเป็นตัวกลางในการตายของเซลล์มะเร็งในบางบริบท รวมถึงในการศึกษามะเร็งลำไส้ใหญ่ บางกรณี [ 34 ]และการศึกษาเกี่ยวกับมะเร็งตับ พบ ว่าส่วนประกอบของ NLRP3 inflammasome ถูกควบคุมลดลงหรือไม่มีอยู่[ 35 ]

พยาธิวิทยา

แม้ว่าอินฟลามาโซม NLRP3 จะมีประโยชน์ แต่การทำงานที่ผิดปกติก็เกี่ยวข้องกับพยาธิกำเนิดในโรคต่างๆ และมะเร็งหลายชนิด[ 32 ] [ 34 ] [ 36 ]โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การกลายพันธุ์ใน ยีน NLRP3ส่งผลให้เกิดอินฟลามาโซมที่ทำงานเองได้[ 37 ] — อันที่จริง NLRP3 ถูกค้นพบครั้งแรกจากการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิด โรค กลุ่มอาการเป็นระยะที่เกี่ยวข้องกับไครโอไพริน (CAPS) [ 38 ]ซึ่งเป็นกลุ่มโรคอักเสบอัตโนมัติ ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่นที่เกี่ยวข้องกับ NLRP3 ซึ่งรวมถึงกลุ่มอาการอักเสบอัตโนมัติจากความเย็นในครอบครัว (FCAS) กลุ่มอาการมักเคิล-เวลส์ (MWS) กลุ่มอาการทางระบบประสาท ผิวหนัง และข้อต่อในเด็กเรื้อรัง ( CINCA ) โรคอักเสบหลายระบบที่เริ่มตั้งแต่แรกเกิด (NOMID) และ โรคเครา โตเอนโดเธลิอิติส ฟูแกกซ์ เฮเรดิตาเรีย[ 5 ] [ 39 ]นอกจากนี้ กิจกรรม NLRP3 ที่ผิดปกติยังมีบทบาทในการเกิดโรคเกาต์ [ 17 ]โรคหลอดเลือดสมองแตก[ 40 ]และการอักเสบของระบบประสาทที่เกิดขึ้นในโรคที่เกิดจากการพับตัวของโปรตีนผิดปกติเช่น โรคอัลไซเม อร์โรคพาร์กินสันและโรคพรีออน[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] การลบNlrp3 หรือส่วนประกอบอื่นๆ ของอินฟลามาโซมได้รับการแสดงให้เห็นว่าสามารถบรรเทาอาการของโรคในแบบจำลองหนูสำหรับโรคเกาต์โรคเบาหวานชนิดที่ 2 โรคปลอกประสาทเสื่อม แข็ง โรคอัล ไซ เมอร์ และโรคหลอดเลือดแดง แข็ง [ 44 ]ยิ่งไปกว่านั้น ในระหว่างการติดเชื้อ การกระตุ้นอินฟลามาโซม NLRP3 มากเกินไปอาจทำให้เกิดการอักเสบและพยาธิสภาพมากเกินไป[ 32 ]

ในบริบทของมะเร็ง การศึกษาต่างๆ แสดงให้เห็นบทบาทของ NLRP3 ในการยับยั้งมะเร็งสำหรับมะเร็งบางชนิด แต่ NLRP3 และ NLRP3 inflammasome ก็มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการเกิดเนื้องอกในมะเร็งชนิดอื่นๆ[ 34 ] [ 36 ]ตัวอย่างเช่น พบการแสดงออกของ NLRP3 และ/หรือ NLRP3 inflammasome ในระดับสูงในเนื้อเยื่อมะเร็งของมะเร็งท่อตับอ่อน (PDAC) เซลล์มะเร็ง ผิวหนัง มะเร็ง เม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันและมะเร็งชนิดอื่นๆ[ 34 ] [ 36 ]

การยับยั้ง

เนื่องจากบทบาทที่แพร่หลายในการกระตุ้นการตายของเซลล์ การอักเสบ และการเกิดโรค NLRP3 inflammasome จึงได้รับความสนใจในฐานะเป้าหมายยา ที่มีศักยภาพ สำหรับโรคต่างๆ ที่มีสาเหตุมาจากการอักเสบ และมีการศึกษาตัวยับยั้งจำนวนมาก[ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]ไดอาริลซัลโฟนิลยูเรีย MCC950 ถือว่ามีแนวโน้มที่ดีเป็นพิเศษในฐานะตัวยับยั้ง NLRP3 ที่มีประสิทธิภาพและเลือกจำเพาะ[ 48 ]ซึ่งสามารถล็อกโครงสร้าง NLRP3 ที่ไม่ทำงาน[ 49 ]อย่างไรก็ตามการทดลองทางคลินิก เฟส II พบสัญญาณที่อาจบ่งชี้ถึงความเป็นพิษต่อตับ[ 50 ] Nodthera และ Inflazome ได้เข้าสู่การทดลองทางคลินิกเฟส I แล้ว และDapansutrile (OLT1177) ซึ่งเป็นสารประกอบโมเลกุล β-sulfonyl nitrile ที่พัฒนาโดย Olactec Therapeutics ได้รับการประเมินในการทดลองทางคลินิกในฐานะตัวยับยั้ง NLRP3 ที่เลือกจำเพาะสำหรับการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลว โรคข้อเข่าเสื่อม และโรคเกาต์[ 51 ]ยังไม่มีสารยับยั้งใดได้รับการอนุมัติให้ใช้ในทางคลินิก

แนวทางอื่นในการยับยั้ง NLRP3 คือการยับยั้งการกระตุ้นต้นน้ำหรือการส่งสัญญาณปลายน้ำ ตัวอย่างเช่น มีการแสดงให้เห็นว่าเมตาโบไลต์β-hydroxybutyrateสามารถยับยั้งโรคอักเสบที่เกิดจาก NLRP3 ในแบบจำลองก่อนคลินิกได้โดยการป้องกันการไหลออกของ K + [ 52 ]สารยับยั้งอื่นๆ ที่มุ่งเป้าไปที่ gasdermin D และ IL-1β ก็ได้รับการประเมินเช่นกัน และการปิดกั้น IL-1β ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพทางคลินิกในหลายโรค โดยเฉพาะอย่างยิ่ง CAPS [ 53 ]ยังคงมีความจำเป็นเร่งด่วนในการระบุสารยับยั้งที่มีประสิทธิภาพที่สามารถนำมาใช้ในกลุ่มผู้ป่วยจำนวนมากขึ้น ความพยายามในการกำหนดเป้าหมาย NLRP3 และสารสื่อกลางการอักเสบของมันได้รับแรงผลักดันอย่างมาก และการพัฒนาสารยับยั้งใหม่ๆ ยังคงเป็นสาขาที่มีพลวัต

เอกสารอ้างอิงและหมายเหตุ

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl รุ่น 89: ENSG00000162711 – Ensembl , พฤษภาคม 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl รุ่น 89: ENSMUSG00000032691 – Ensembl , พฤษภาคม 2017
  3. ^ "ข้อมูลอ้างอิง PubMed ของมนุษย์:"ศูนย์ข้อมูลเทคโนโลยีชีวภาพแห่งชาติ ห้องสมุดการแพทย์แห่งชาติสหรัฐอเมริกา
  4. ^ "ข้อมูลอ้างอิง PubMed ของเมาส์:"ศูนย์ข้อมูลเทคโนโลยีชีวภาพแห่งชาติ ห้องสมุดการแพทย์แห่งชาติสหรัฐอเมริกา
  5. ^ a b c Anon. (2015). "Entrez Gene: NLRP3 NLR family, pyrin domain containing 3 [Homo sapiens (human)], Gene ID: 114548 (อัปเดตเมื่อ 13 พฤศจิกายน 2015)" . เบเธสดา, แมริแลนด์, สหรัฐอเมริกา: ศูนย์ข้อมูลเทคโนโลยีชีวภาพแห่งชาติ, หอสมุดแห่งชาติทางการแพทย์. สืบค้นเมื่อ13 พฤศจิกายน 2015 .
  6. ^ Hoffman HM, Wright FA, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD (พฤษภาคม 2000). "การระบุตำแหน่งบนโครโมโซม 1q44 สำหรับโรคผื่นลมพิษจากความเย็นในครอบครัว" . American Journal of Human Genetics . 66 (5): 1693– 1698. doi : 10.1086/302874 . PMC 1378006 . PMID 10741953 .  
  7. ^ Q96P20
  8. ^ a b Jha S, Ting JP (ธันวาคม 2009). "โปรตีนโดเมนจับนิวคลีโอไทด์ที่เกี่ยวข้องกับอินฟลามาโซม โปรตีนที่มีลูซีนซ้ำๆ และโรคอักเสบ"วารสารภูมิคุ้มกันวิทยา 183 ( 12): 7623– 7629. doi : 10.4049/jimmunol.0902425 . PMC 3666034 . PMID 20007570 .  
  9. ^ Tao JH, Zhang Y, Li XP (ธันวาคม 2013). "P2X7R: ตัวควบคุมหลักที่มีศักยภาพของโรคเกาต์เฉียบพลัน". บทวิจารณ์. Seminars in Arthritis and Rheumatism . 43 (3): 376– 380. doi : 10.1016/j.semarthrit.2013.04.007 . PMID 23786870 . 
  10. ^ Lu A, Wu H (กุมภาพันธ์ 2015). "กลไกโครงสร้างของการประกอบอินฟลามาโซม"บทวิจารณ์The FEBS Journal 282 ( 3): 435– 444. doi : 10.1111/febs.13133 . PMC 6400279 . PMID 25354325 .  
  11. ^ Nadella V, Kanneganti TD (ธันวาคม 2024). "อินฟลามาโซมและบทบาทของมันใน PANoptosomes" Current Opinion in Immunology . 91 102489. doi : 10.1016/j.coi.2024.102489 . PMC 11609005 . PMID 39340880 .  
  12. ^ Koonin EV, Aravind L (พฤษภาคม 2000). "ตระกูล NACHT - กลุ่มใหม่ของ NTPases ที่คาดการณ์ไว้ซึ่งเกี่ยวข้องกับอะพอพโทซิสและการกระตุ้นการถอดรหัส MHC" Trends in Biochemical Sciences . 25 (5): 223– 224. doi : 10.1016/S0968-0004(00)01577-2 . PMID 10782090 . 
  13. ^ Bertin J, DiStefano PS (ธันวาคม 2000). "โดเมน PYRIN: ลวดลายใหม่ที่พบในโปรตีนอะพอพโทซิสและการอักเสบ"บทวิจารณ์Cell Death and Differentiation . 7 (12): 1273– 1274. doi : 10.1038/sj.cdd.4400774 . PMID 11270363 . 
  14. ^ a b c d Fu J, Wu H (เมษายน 2023). "กลไกเชิงโครงสร้างของการประกอบและการกระตุ้น NLRP3 Inflammasome" . Annual Review of Immunology . 41 (1): 301– 316. doi : 10.1146/annurev-immunol-081022-021207 . PMC 10159982 . PMID 36750315 .  
  15. ^ a b Xu J, Núñez G (เมษายน 2023). "NLRP3 inflammasome: การกระตุ้นและการควบคุม" . Trends in Biochemical Sciences . 48 (4): 331– 344. doi : 10.1016/j.tibs.2022.10.002 . PMC 10023278 . PMID 36336552 .  
  16. ^ Zhao C, Zhao W (2020-02-18). "NLRP3 Inflammasome - ผู้เล่นหลักในการตอบสนองต่อไวรัส" . Frontiers in Immunology . 11 211. doi : 10.3389/fimmu.2020.00211 . PMC 7040071 . PMID 32133002 .  
  17. ^ a b Martinon F (มีนาคม 2551). "การตรวจจับสัญญาณอันตรายของภูมิคุ้มกันโดย NALP3"บทวิจารณ์ วารสาร ชีววิทยาของเม็ดเลือดขาว83 (3): 507– 511. doi : 10.1189/jlb.0607362 . PMID 17982111 . 
  18. ^ Swanson KV, Deng M, Ting JP (สิงหาคม 2019). "NLRP3 inflammasome: การกระตุ้นและการควบคุมระดับโมเลกุลสู่การบำบัด" Nature Reviews. Immunology . 19 (8): 477– 489. doi : 10.1038/ s41577-019-0165-0 . PMC 7807242. PMID 31036962 .  
  19. ^ a b Christgen S, Place DE, Kanneganti TD (เมษายน 2020). "มุ่งสู่การกำหนดเป้าหมายอินฟลามาโซม: ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการควบคุมและการกระตุ้น" . Cell Research . 30 (4): 315– 327. doi : 10.1038/s41422-020-0295-8 . PMC 7118104 . PMID 32152420 .  
  20. ↑ Tapia-Abellán A, Angosto-Bazarra D, Alarcón-Vila C, Baños MC, Hafner-Bratkovič I, Oliva B, และคณะ (กันยายน 2564). "การตรวจจับโพแทสเซียมในเซลล์ต่ำด้วย NLRP3 ส่งผลให้โครงสร้างเปิดมีความเสถียรซึ่งส่งเสริมการกระตุ้นการอักเสบ " ความก้าวหน้าทางวิทยาศาสตร์ . 7 (38) eabf4468. Bibcode : 2021SciA....7.4468T . ดอย : 10.1126/ sciadv.abf4468 PMC 8443177 . PMID34524838 .​  
  21. ^ Hari A, Zhang Y, Tu Z, Detampel P, Stenner M, Ganguly A และคณะ (ธันวาคม 2014). "การกระตุ้น NLRP3 inflammasome โดยโครงสร้างผลึกผ่านการสัมผัสพื้นผิวเซลล์" Scientific Reports . 4 7281. Bibcode : 2014NatSR...4.7281H . doi : 10.1038/srep07281 . PMC 4250918 . PMID 25445147 .  
  22. ^ Huang Y, Xu W, Zhou R (กันยายน 2021). "การกระตุ้น NLRP3 inflammasome และการตายของเซลล์" . Cellular & Molecular Immunology . 18 (9): 2114– 2127. doi : 10.1038/s41423-021-00740-6 . PMC 8429580 . PMID 34321623 .  
  23. ^ Haneklaus M, O'Neill LA, Coll RC (กุมภาพันธ์ 2013). "กลไกการปรับเปลี่ยนที่ควบคุม NLRP3 inflammasome ในการอักเสบ: การพัฒนาล่าสุด". บทวิจารณ์. Current Opinion in Immunology . 25 (1): 40– 45. doi : 10.1016/j.coi.2012.12.004 . hdl : 2262/72554 . PMID 23305783 . 
  24. ^ Seok JK, Kang HC, Cho YY, Lee HS, Lee JY (2021-02-02). "การควบคุม NLRP3 Inflammasome โดยการดัดแปลงหลังการแปลและโมเลกุลขนาดเล็ก" . Frontiers in Immunology . 11 618231. doi : 10.3389/fimmu.2020.618231 . PMC 7884467 . PMID 33603747 .  
  25. ^ Nagar A, Bharadwaj R, Shaikh MO, Roy A (2023-07-26). "NLRP3-ASC specks คืออะไร? ความก้าวหน้าเชิงทดลองของการวิจัยอินฟลามาโซมตลอด 22 ปี" . Frontiers in Immunology . 14 1188864. doi : 10.3389/fimmu.2023.1188864 . PMC 10411722 . PMID 37564644 .  
  26. ^ Franchi L, Eigenbrod T, Muñoz-Planillo R, Nuñez G (มีนาคม 2009). "อินฟลามาโซม: แพลตฟอร์มการกระตุ้นแคสเปส-1 ที่ควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและการเกิดโรค" Nature Immunology . 10 (3): 241– 247. doi : 10.1038/ni.1703 . PMC 2820724 . PMID 19221555 .  
  27. ^ Zeuner A, Eramo A, Peschle C, De Maria R (พฤศจิกายน 1999). "การกระตุ้น Caspase โดยไม่เกิดการตาย". Cell Death and Differentiation . 6 (11): 1075– 1080. doi : 10.1038/sj.cdd.4400596 . PMID 10578176 . 
  28. ^ a b c Sundaram B , Tweedell RE, Prasanth Kumar S, Kanneganti TD (เมษายน 2024). "ตระกูล NLR ของเซนเซอร์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและการตายของเซลล์"ภูมิคุ้มกัน57 ( 4): 674– 699. doi : 10.1016/j.immuni.2024.03.012 . PMC 11112261 . PMID 38599165 .  
  29. ^ Xia S, Zhang Z, Magupalli VG, Pablo JL, Dong Y, Vora SM และคณะ (พฤษภาคม 2021). "โครงสร้างรูพรุนของ Gasdermin D เผยให้เห็นการปลดปล่อย Interleukin-1 ที่เจริญเต็มที่อย่างเป็นพิเศษ" Nature . 593 ( 7860): 607– 611. Bibcode : 2021Natur.593..607X . doi : 10.1038/s41586-021-03478-3 . PMC 8588876 . PMID 33883744 .  
  30. ^ Man SM, Kanneganti TD (กันยายน 2024). "การรับรู้ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดของการตายของเซลล์ในโรคและการรักษา" Nature Cell Biology . 26 (9): 1420– 1433. doi : 10.1038/s41556-024-01491-y . PMC 12459733 . PMID 39223376 .  
  31. ^ Nadendla EK, Tweedell RE, Kasof G, Kanneganti TD (พฤษภาคม 2025). "Caspases: กลไกโครงสร้างและโมเลกุลและหน้าที่ในการตายของเซลล์ ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด และโรค" . Cell Discovery . 11 (1) 42. doi : 10.1038/s41421-025-00791-3 . PMC 12052993 . PMID 40325022 .  
  32. ^ a b c d e Li Y, Qiang R, Cao Z, Wu Q, Wang J, Lyu W (สิงหาคม 2024). "NLRP3 Inflammasomes: หน้าที่คู่ในโรคติดเชื้อ" . วารสารภูมิคุ้มกันวิทยา . 213 (4): 407– 417. doi : 10.4049/jimmunol.2300745 . PMC 11299487 . PMID 39102612 .  
  33. ^ Fang R, Uchiyama R, Sakai S, Hara H, Tsutsui H, Suda T และคณะ (กันยายน 2019). "ASC และ NLRP3 รักษาภาวะสมดุลภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดในทางเดินหายใจผ่านกลไกที่ไม่ขึ้นกับอินฟลามาโซม" . ภูมิคุ้มกันวิทยาของเยื่อเมือก . 12 (5): 1092– 1103. doi : 10.1038/s41385-019-0181-1 . PMID 31278375 . 
  34. ^ a b c d Tengesdal IW, Dinarello CA, Marchetti C (พฤศจิกายน 2023). "NLRP3 และมะเร็ง: พยาธิกำเนิดและโอกาสในการรักษา" . Pharmacology & Therapeutics . 251 108545. doi : 10.1016/j.pharmthera.2023.108545 . PMC 10710902 . PMID 37866732 .  
  35. ^ Wei Q, Mu K, Li T, Zhang Y, Yang Z, Jia X และคณะ (มกราคม 2014). "การควบคุม NLRP3 inflammasome ผิดปกติในเซลล์เนื้อเยื่อตับระหว่างการลุกลามของมะเร็งตับ" การตรวจสอบทางห้องปฏิบัติการ ; วารสารวิธีการทางเทคนิคและพยาธิวิทยา 94 ( 1): 52– 62. doi : 10.1038/labinvest.2013.126 . PMID 24166187 . 
  36. ^ a b c Sharma BR, Kanneganti TD (พฤษภาคม 2021). "NLRP3 inflammasome ในมะเร็งและโรคเมตาบอลิก" Nature Immunology . 22 (5): 550– 559. doi : 10.1038/s41590-021-00886-5 . PMC 8132572 . PMID 33707781 .  
  37. ↑โมลินา-โลเปซ ซี, ฮูร์ตาโด-นาวาร์โร แอล, การ์เซีย ซีเจ, อังกอสโต-บาซาร์รา ดี, วัลเลโฮ เอฟ, ทาเปีย-อาเบลลัน เอ, และคณะ (กุมภาพันธ์ 2567). "การกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรค NLRP3 ก่อให้เกิดการอักเสบที่แอคทีฟซึ่งส่งผลให้เกิดการจำกัดการเผาผลาญทางภูมิคุ้มกันของการผลิต IL-1β " การ สื่อสารธรรมชาติ15 (1) 1096. Bibcode : 2024NatCo..15.1096M . ดอย : 10.1038/s41467-024-44990-0 . PMC 10847128 . PMID38321014 .​  
  38. ^ Putnam CD, Broderick L, Hoffman HM (มีนาคม 2024). "การค้นพบ NLRP3 และหน้าที่ของมันในกลุ่มอาการเป็นระยะที่เกี่ยวข้องกับไครโอไพรินและภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด" . Immunological Reviews . 322 (1): 259– 282. doi : 10.1111/imr.13292 . PMC 10950545 . PMID 38146057 .  
  39. ↑ทูรูเนน JA, เวเดโนจา เจ, รีโป พี, จาร์วิเนน อาร์เอส, แยนตี เจ, มอร์เทนฮูเมอร์ เอส, และคณะ (เมษายน 2561). Keratoendotheliitis Fugax Hereditaria : กลุ่มอาการเป็นระยะที่เกี่ยวข้องกับ Cryopyrin ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในโดเมนที่มีผลผูกพันกับนิวคลีโอไทด์, ครอบครัวทำซ้ำที่อุดมด้วย Leucine, ยีนที่มีโดเมน Pyrin 3 (NLRP3) วารสารจักษุวิทยาอเมริกัน . 188 : 41– 50. ดอย : 10.1016/j.ajo.2018.01.017 . hdl : 10138/234835 . PMID29366613 .​ 
  40. ^ Ren H, Han R, Chen X, Liu X, Wan J, Wang L และคณะ (กันยายน 2020). "เป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับเลือดออกในสมอง: การอัปเดต"วารสารการไหลเวียนโลหิตและการเผาผลาญในสมอง 40 ( 9): 1752– 1768. doi : 10.1177/0271678X20923551 . PMC 7446569 . PMID 32423330 .  
  41. ^ Liu-Bryan R (มกราคม 2010). "ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดภายในเซลล์ในโรคเกาต์: บทบาทของ NALP3 inflammasome"บทวิจารณ์. ภูมิคุ้มกันวิทยาและชีววิทยาของเซลล์ 88 ( 1): 20– 23. doi : 10.1038/icb.2009.93 . PMC 4337950 . PMID 19935768 .  
  42. ^ Heneka MT, Kummer MP, Stutz A, Delekate A, Schwartz S, Vieira-Saecker A และคณะ (มกราคม 2013). " NLRP3 ถูกกระตุ้นในโรคอัลไซเมอร์และมีส่วนทำให้เกิดพยาธิสภาพในหนู APP/PS1" Nature. 493 ( 7434 ): 674– 678. Bibcode : 2013Natur.493..674H . doi : 10.1038/nature11729 . PMC 3812809. PMID 23254930 .  
  43. ^ Shi F, Kouadir M, Yang Y (สิงหาคม 2015). "การกระตุ้นอินฟลามาโซม NALP3 ในโรคที่เกิดจากการพับตัวผิดปกติของโปรตีน" บทความทบทวน. วิทยาศาสตร์ชีวภาพ . 135 : 9– 14. doi : 10.1016/j.lfs.2015.05.011 . PMID 26037399 . 
  44. ^ Levy M, Thaiss CA, Elinav E (มีนาคม 2015). "การควบคุมอินฟลามาโซม" Nature Medicine . 21 (3): 213– 215. doi : 10.1038/nm.3808 . PMID 25742454 . S2CID 6659540 .  
  45. ^ Zahid A, Li B, Kombe AJ, Jin T, Tao J (25 ตุลาคม 2019). "สารยับยั้งทางเภสัชวิทยาของ NLRP3 Inflammasome" . Frontiers in Immunology . 10 2538. doi : 10.3389/fimmu.2019.02538 . PMC 6842943 . PMID 31749805 .  
  46. ^ Gorman RM. "บริษัทยามองหาตัวยับยั้งอินฟลามาโซมเป็นยารักษาแบบรอบด้าน" . The Scientist . สืบค้นเมื่อ2025-12-17 .
  47. ^ Marino D (2023-04-03). "สารยับยั้งอินฟลามาโซม - ยามหัศจรรย์แห่งศตวรรษที่ 21: สปอตไลท์บนสารยับยั้งอินฟลามาโซม NLRP3 ทางคลินิก"การพัฒนายาและการส่งมอบ. สืบค้นเมื่อ2025-12-17 .
  48. ^ Coll RC, Robertson AA, Chae JJ, Higgins SC, Muñoz-Planillo R, Inserra MC และคณะ (มีนาคม 2015). "สารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กของ NLRP3 inflammasome สำหรับการรักษาโรคอักเสบ" Nature Medicine 21 ( 3): 248– 255. Bibcode : 2015NatMe..21..248C . doi : 10.1038/nm.3806 . PMC 4392179 . PMID 25686105 .  
  49. ↑ทาเปีย-อาเบลลัน เอ, อังกอสโต-บาซาร์รา ดี, มาร์ติเนซ-บานาโคลชา เอช, เด ตอร์เร-มิงเกลา ซี, เซรอน-การ์ราสโก เจพี, เปเรซ-ซานเชซ เอช, และคณะ (มิถุนายน 2562). "MCC950 ปิดโครงสร้างที่ใช้งานอยู่ของ NLRP3 ไปเป็นสถานะไม่ใช้งาน " ธรรมชาติ ชีววิทยา เคมี . 15 (6): 560– 564. ดอย : 10.1038/s41589-019-0278-6 . PMC 7116292 . PMID31086329 .​  
  50. ^ Mangan MS, Olhava EJ, Roush WR, Seidel HM, Glick GD, Latz E (สิงหาคม 2018). "การกำหนดเป้าหมาย NLRP3 inflammasome ในโรคอักเสบ" Nature Reviews. Drug Discovery . 17 (8): 588– 606. Bibcode : 2018NRvDD..17..588M . doi : 10.1038/nrd.2018.97 . PMID 30026524 . 
  51. ^ "Dapansutrile" (PDF) . มูลนิธิค้นคว้ายาสำหรับโรคอัลไซเมอร์ .
  52. ^ Youm YH, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL, Bodogai M, Kim D และคณะ (มีนาคม 2015). "สารเมตาบอไลต์คีโตน β-ไฮดรอกซีบิวทิเรต ยับยั้งโรคอักเสบที่เกิดจาก NLRP3 อินฟลามาโซม" Nature Medicine . 21 (3): 263– 269. doi : 10.1038/nm.3804 . PMC 4352123 . PMID 25686106 .  
  53. ^ Dinarello CA (มกราคม 2011). "การปิดกั้นอินเตอร์ลิวคิ น-1β ในโรคอักเสบเรื้อรังและเฉียบพลัน"วารสารอายุรศาสตร์ 269 (1): 16– 28. doi : 10.1111/j.1365-2796.2010.02313.x . PMC 3074355 . PMID 21158974 .  
  • ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDBสำหรับUniProt : Q96P20 (โปรตีนที่มีโดเมน NACHT, LRR และ PYD หมายเลข 3) ที่PDBe- KB
ดึงข้อมูลมาจาก " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=NLRP3&oldid=1338625945 "

สรุปเนื้อหา

ข้อมูลสำคัญจากบทความ

ข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับ NLRP3

NLRP3 ( NLR family pyrin domain containing 3 ) เป็น โปรตีน ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดย ยีน NLRP3 [ 5 ] ซึ่งตั้งอยู่บนแขนยาวของ โครโมโซม 1 [ 6 ] ก่อน หน้านี้ NLRP3...

โครงสร้าง

โครงสร้างโดเมนของ NLRP3 สะท้อนให้เห็นในชื่อเต็มของมัน ซึ่งย่อมาจาก nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat family, pyrin domain containing 3 โปรตีนนี้ประกอบด้วย โดเมนไพริน (PYD) ที่ปลายด้าน N, โดเมน NACHT ที่มีตำแหน่งจับนิวคลีโอไทด์ (NBS) และ โมทีฟ LRR...

กลไกการกระตุ้น

การกระตุ้น NLRP3 เกิดขึ้นเพื่อตอบสนองต่อสัญญาณอันตราย — PAMPs (เช่น RNA หรือโปรตีนของไวรัส [ 16 ] ) DAMPs (เช่น กรดยูริก ที่เป็นผลึก หรือ ATP นอกเซลล์ ที่ปล่อยออกมาจากเซลล์ที่เสียหาย [ 17 ] ) หรือการรบกวนภาวะสมดุลอื่นๆ [ 18 ] อย่างไรก็ตาม...

การทำงาน

NLRP3 ทำงานโดยหลักผ่านอินฟลามาโซม ASC เชื่อกันว่าทำหน้าที่เป็นโปรตีนอะแดปเตอร์ โดยโอลิโกเมอไรซ์เป็นไฟบริลที่ยื่นออกมาจากศูนย์กลางของวงแหวน NLRP3 [ 14 ] เพื่อให้ได้คอมเพล็กซ์ที่มีเส้นผ่านศูนย์กลางประมาณ 1 μm [ 25 ]...