NEDD4
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 2KPZ , 2KQ0 , 2M3O , 2XBB , 2XBF , 3B7Y , 4BBN , 4BE8 , 4N7F , 4N7H , 5C91 , 5AHT , 5C7J
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	NEDD4 , NEDD4-1, RPF1, neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 4, E3 ubiquitin protein ligase, NEDD4 E3 ubiquitin protein ligase
รหัสภายนอก	โอมิม : 602278 ; เอ็มจีไอ : 97297 ; โฮโมโลยีน : 136740 ; GeneCards : NEDD4 ; OMA : NEDD4 - ออโธล็อก
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 15 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 15q21.3 เริ่ม 55,826,922 bp [ 1 ] จบ 55,993,660 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 9 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 9 D|9 40.08 cM เริ่ม 72,662,346 bp [ 2 ] จบ 72,749,852 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน อัณฑะ เนื้อเยื่อบุผิวของลำไส้ใหญ่ เนื้อเยื่อกล้ามเนื้อโครงร่างของกล้ามเนื้อหน้าท้อง (rectus abdominis) เอ็นร้อยหวาย กล้ามเนื้อไบเซปส์ กล้ามเนื้อวาสตัส ลาเทอราลิส เนื้อเยื่อกล้ามเนื้อโครงร่างของกล้ามเนื้อไบเซปส์ เบรคิไอ กระบังลมทรวงอก กล้ามเนื้อก้น กล้ามเนื้อน่อง สูงสุดที่แสดงใน ท่อส่งน้ำอสุจิ หางของตัวอ่อน เยื่อทรงตัวของท่อหูชั้นใน มือ ร่องรอยดั้งเดิม ปุ่มอวัยวะเพศ ความนูนของขากรรไกรล่าง ท่อรวมไขกระดูก ความนูนของขากรรไกรบน ผนังหน้าท้อง ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอ GPS ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล การจับจำเพาะของโดเมนโปรตีน กิจกรรมยูบิควิติน-โปรตีนทรานสเฟอเรส กิจกรรมยับยั้งช่องโซเดียม การจับกับตัวรับอะดรีเนอร์จิกเบต้า-2 การจับยูบิควิติน การจับโปรตีน การจับของ RNA โพลีเมอเรส การจับกับบริเวณที่อุดมไปด้วยโพรลีน การจับกับสารตกค้างฟอสโฟเซอรีน การจับกับสารตกค้างฟอสโฟทรีโอนีน การจับกับตัวรับกลูตาเมตแบบไอโอโนโทรปิก กิจกรรมทรานสเฟอเรส กิจกรรมของยูบิควิตินโปรตีนไลเกส ส่วนประกอบของเซลล์ ไซโตพลาซึม ไซโตซอล เครื่องมือของกอลจิ เมมเบรน คอมเพล็กซ์ยูบิควิตินไลเกส เยื่อหุ้มพลาสมา เยื่อหุ้มพลาสมาด้านข้างส่วนปลาย คอร์เทกซ์ของเซลล์ บริเวณไซโตพลาซึมรอบนิวเคลียส โครมาติน เอ็กโซโซมนอกเซลล์ หนามเดนไดรต์ ไซแนปส์กลูตาเมอร์จิก ไซโตซอลหลังไซแนปส์ กระบวนการทางชีวภาพ การกำหนดเป้าหมายโปรตีนไปยังไลโซโซม การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว การควบคุมเชิงบวกของกระบวนการสลายโปรตีน การสร้างรูปร่างของหลอดเลือด การควบคุมเชิงลบของการขนส่งไอออนโซเดียม การตอบสนองของเซลล์ต่อรังสียูวี การพัฒนาของหมอนรองหัวใจ การควบคุมเชิงลบของเส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือด การยูบิควิตินเนชันของโปรตีนที่เชื่อมโยงกับ K63 การควบคุมศักย์เยื่อหุ้มเซลล์ การควบคุมเชิงลบของกิจกรรมตัวขนส่งไอออนโซเดียมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ การควบคุมการขนส่งไอออนผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ การควบคุมเชิงลบของการถอดรหัสจากโปรโมเตอร์ของ RNA polymerase II เพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากรังสียูวี การสร้างรูปร่างของทางออกของท่อระบาย การนำตัวรับเข้าสู่เซลล์ การควบคุมเชิงลบของการถอดรหัสโดย RNA polymerase II การเติมโมโนยูบิควิตินให้กับโปรตีน กระบวนการสลายตัวของตัวรับ การพัฒนาระบบประสาท การควบคุมการสร้างรูปร่างของเดนไดรต์ การตอบสนองต่อไอออนแคลเซียม การควบคุมเชิงบวกของการขนส่งนิวเคลียส-ไซโตพลาสมิก การพัฒนาจุดเชื่อมต่อประสาทกล้ามเนื้อ การยูบิควิตินไนเซชันของโปรตีน การควบคุมกิจกรรมของตัวขนส่งไอออนโพแทสเซียมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ การขนส่งไลโซโซม กระบวนการสลายโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับยูบิควิตินผ่านทางเส้นทางการคัดแยกของมัลติเวซิเคิลบอดี้ การควบคุมเชิงบวกของการส่งสัญญาณของฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล 3-ไคเนส วิถีการส่งสัญญาณของตัวรับโปรเจสเตอโรน กระบวนการไวรัส การพัฒนาการฉายภาพของเซลล์ประสาท การควบคุมการจัดระเบียบของไซแนปส์ การกระตุ้นเซลล์ T การควบคุมมาโครออโตฟาจี เส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ การโพลียูบิควิทิเนชันของโปรตีน กระบวนการสลายโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับยูบิควิติน กระบวนการสลายโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับยูบิควิตินโดยอาศัยโปรตีเอโซม แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 4734 17999 วงดนตรี ENSG00000069869 ENSMUSG00000032216 ยูนิโปรท พี46934 พี46935 RefSeq (mRNA) NM_001284338 NM_001284339 NM_001284340 NM_006154 NM_198400 NM_001329212 NM_010890 RefSeq (โปรตีน) NP_001271267 NP_001271268 NP_001271269 NP_001316141 NP_006145 NP_940682 NP_035020 NP_001344927 สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 15: 55.83 – 55.99 Mb Chr 9: 72.66 – 72.75 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

E3 ยูบิควิติน-โปรตีนไลเกส NEDD4หรือที่รู้จักกันในชื่อโปรตีนควบคุมการพัฒนาที่แสดงออกในเซลล์ต้นกำเนิดประสาท 4 ( จึงเรียกว่า "NEDD4") เป็นเอนไซม์ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนNEDD4 ^{[ 5 ] [ 6 ]}

NEDD4 เป็นเอนไซม์ ยูบิควิตินไลเกส E3 ที่กำหนดเป้าหมายโปรตีนสำหรับการยูบิค วิตินเนชัน ^{[ 7 ]} ในยูคาริโอตNEDD4 เป็น ยีนที่มีการอนุรักษ์สูง และเป็นสมาชิกผู้ก่อตั้งของตระกูล NEDD4 ของยูบิควิตินไลเกส E3 HECT ซึ่งในมนุษย์ประกอบด้วยสมาชิก 9 ตัว: ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

• NEDD4 (หัวข้อหลักของบทความนี้)
• NEDD4-2 (หรือNEDD4L )
• คัน
• สเมิร์ฟ1
• สเมิร์ฟ2
• ดับเบิลยูพี1
• วีพี2
• NEDL1 ( HECW1 )
• NEDDL2 ( HECW2 )].

NEDD4 ควบคุมโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์จำนวนมาก เช่น ช่องไอออนและตัวรับเยื่อหุ้มเซลล์ ผ่านกระบวนการยูบิควิตินเนชันและเอนโดไซโท ซิส โปรตีน ที่มีชื่อเดียวกันกับ NEDD4 มีการแสดงออกอย่างกว้างขวาง และมีการคาดการณ์หรือแสดงให้เห็นว่าโปรตีนจำนวนมากสามารถจับกับ NEDD4 ได้ในหลอดทดลอง

ในร่างกายมีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมกระบวนการที่หลากหลาย^{[ 7 ]} รวมถึง

• การส่งสัญญาณของอินซูลินไลค์โกรทแฟคเตอร์
• โครงสร้างทางประสาท และ
• การแตกหน่อของไวรัส

NEDD4 ยังเป็นโปรตีนที่จำเป็นในสัตว์ ทั้งในด้านการพัฒนาและการอยู่รอด ^{[ 11 ]}

โปรตีน NEDD4 มีโครงสร้างแบบโมดูลาร์ที่ใช้ร่วมกันในกลุ่ม NEDD4 ซึ่งประกอบด้วยโดเมนจับฟอสโฟลิปิดที่ขึ้นอยู่กับแคลเซียม C2 ที่ปลายอะมิโน โดเมนปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีน WW 3-4 โดเมน และโดเมนยูบิควิตินไลเกส HECT ที่ปลายคาร์บอกซิลซึ่งทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยา^{[ 12 ]}โดเมนC2กำหนดเป้าหมายโปรตีนไปยังเยื่อฟอสโฟลิปิด และยังสามารถมีส่วนร่วมในการกำหนดเป้าหมายสารตั้งต้นได้อีกด้วย^{[ 13 ]}โดเมน WW โต้ตอบกับโมทีฟ PPxY ที่อุดมไปด้วยโพรลีนในโปรตีนเป้าหมายเพื่อเป็นตัวกลางในการโต้ตอบกับสารตั้งต้นและอะแดปเตอร์^{[ 14 ]}โดเมน HECTที่ทำหน้าที่ เร่งปฏิกิริยา จะสร้างพันธะไทโอเอส เทอร์กับยูบิควิตินที่ ถูกกระตุ้น ซึ่ง ถ่ายโอนมาจากเอนไซม์ยูบิควิตินคอนจูเกต E2ก่อนที่จะถ่ายโอนยูบิควิตินไปยังสารตั้งต้นที่เฉพาะเจาะจงโดยตรง^{[ 8 ]}

ยีน NEDD4ของมนุษย์ตั้งอยู่บนโครโมโซม 15q21.3 และประกอบด้วยเอ็กซอน 30 เอ็กซอนที่ถอดรหัสโปรตีน NEDD4 ห้ารูปแบบ ซึ่งทั้งหมดแตกต่างกันในโดเมน C2 แต่มีลำดับเหมือนกัน 100% ตั้งแต่โดเมน WW แรกจนถึงปลายโปรตีน^{[ 15 ]} ยีน Nedd4 ของหนูตั้งอยู่บนโครโมโซม 9 [ ^{5 ] NEDD4}เป็นโปรตีนขนาด 120 kDa ที่แสดงออกในเนื้อเยื่อส่วนใหญ่ รวมถึงสมอง หัวใจ ปอด ไต และกล้ามเนื้อโครงร่าง^{[ 16 ]}โปรตีน NEDD4 อยู่ในไซโตพลาสซึม โดยส่วนใหญ่อยู่ในบริเวณรอบนิวเคลียสและบริเวณรอบนอกของไซโตพลาสซึม^{[ 5 ] [ 16 ]}

ในหลอดทดลอง NEDD4 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถจับและยูบิควิตินเนตช่องไอออนและตัวขนส่งเมมเบรนจำนวนหนึ่ง ส่งผลให้เกิดการดูดซึมเข้าสู่เซลล์และการย่อยสลายโดยโปรตีเอโซม ซึ่งรวมถึงช่องโซเดียมของเยื่อบุผิว (ENaC) ช่องแคลเซียมที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า และช่องโซเดียมที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

NEDD4 ทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการยูบิควิตินเนชันและการควบคุมลดระดับของส่วนประกอบต่างๆ ในเส้นทางการส่งสัญญาณของปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGF) เช่น ตัวรับ EGF HER3 และ HER4 และ ACK ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}

ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ 1 (FGFR1) undergoes ubiquitination และการควบคุมลงโดย NEDD4 และมีไซต์ใหม่ (VL***PSR) ที่จับกับโดเมน C2 และ WW3 ของ NEDD4 ^{[ 24 ]}

NEDD4 มีบทบาทในการแตกหน่อของไวรัสผ่านการยูบิควิตินของโปรตีนเมทริกซ์ของไวรัสสำหรับไวรัสจำนวนหนึ่ง^{[ 10 ]}และ NEDD4 ยังโต้ตอบกับส่วนประกอบของกลไกเอนโดไซติกที่จำเป็นสำหรับการแตกหน่ออีกด้วย^{[ 25 ]}

NEDD4 ยังสามารถทำงานได้อย่างอิสระจากกิจกรรมยูบิควิตินไลเกสของมัน NEDD4 โต้ตอบกับ VEGFR2 ซึ่งนำไปสู่การย่อยสลายของ VEGFR2 โดยไม่คำนึงถึงว่าโดเมน HECT จะทำงานเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาหรือไม่^{[ 26 ]}

NEDD4 สามารถจับและยูบิควิตินเนตช่องโซเดียมของเยื่อบุผิว (ENaC) ซึ่งนำไปสู่การลดการทำงานของช่องโซเดียม^{[ 18 ]}อย่างไรก็ตาม การศึกษา ในร่างกายได้ระบุว่าสมาชิกในตระกูล NEDD4 คือ NEDD4-2 เป็นไลเกสหลักที่รับผิดชอบในการควบคุม ENaC ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}

กิจกรรมของ NEDD4 สามารถควบคุมได้ด้วยการยับยั้งตัวเอง โดยที่โดเมน C2 จะจับกับโดเมน HECT เพื่อสร้างโครงสร้างยับยั้งของโปรตีน^{[ 30 ]}โครงสร้างยับยั้งตัวเองนี้สามารถถูกทำลายได้ด้วยการมีอยู่ของแคลเซียม โดยโปรตีนที่จับกับ NEDD4 เพื่อป้องกันโครงสร้างนี้ หรือโดยการฟอสโฟรีเลชันของ NEDD4 ที่เรซิดิวไทโรซีนเฉพาะเพื่อกระตุ้นกิจกรรมยูบิควิตินไลเกสของ NEDD4 ^{[ 30 ] [ 31 ]}

โปรตีน NDFIP1 และ NDFIP2 ทำหน้าที่เป็นโปรตีนอะแดปเตอร์ที่สามารถอำนวยความสะดวกในการจับของ NEDD4 กับสารตั้งต้นที่ไม่มีโมทีฟ PY รวมถึงมีบทบาทในการจับของ NEDD4 เพื่อยกเลิกการยับยั้งตัวเอง^{[ 32 ] [ 33 ]} NDFIP1 อาจควบคุมการดึงดูด NEDD4 ไปยังเอ็กโซโซมเพื่อการหลั่ง^{[ 34 ]}

ความเครียดออกซิเดชันกระตุ้นการทำงานของการถอดรหัส NEDD4 ผ่านทางปัจจัยการถอดรหัส FOXM1B ^{[ 35 ]}การส่งสัญญาณ Ras ยังเพิ่มการถอดรหัส NEDD4 อีกด้วย^{[ 36 ]}

ในร่างกาย NEDD4 มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมการส่งสัญญาณของอินซูลินและอินซูลินไลค์โกรทแฟคเตอร์ (IGF-1) โดยการควบคุมปริมาณของตัวรับอินซูลิน (IR) และตัวรับอินซูลินไลค์โกรทแฟคเตอร์ 1 (IGF-1R) บนพื้นผิวเซลล์^{[ 11 ] [ 37 ]}

การลบNEDD4ในหนูส่งผลให้จำนวนเซลล์ T เอฟเฟกเตอร์ลดลง และการตอบสนองของเซลล์ T ต่อแอนติเจนช้าลง ซึ่งแสดงให้เห็นว่า NEDD4 อาจทำหน้าที่เปลี่ยนเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นให้เป็นเซลล์ T ที่ถูกกระตุ้น^{[ 38 ]}

NEDD4 มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาเซลล์ประสาท และรับผิดชอบในการสร้างและการแตกแขนงของเดนไดรต์ในเซลล์ประสาทโดยการสร้างคอมเพล็กซ์ส่งสัญญาณร่วมกับ TINK และ Rap2A ^{[ 39 ]}นอกจากนี้ยังจำเป็นสำหรับการสร้างและการทำงานที่เหมาะสมของจุดเชื่อมต่อประสาทกล้ามเนื้อ และจำนวนเซลล์ยอดประสาทกะโหลกศีรษะ เซลล์ประสาทสั่งการ และแอกซอนที่ปกติ^{[ 40 ] [ 41 ]}

NEDD4 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีปฏิสัมพันธ์และยูบิควิตินไนซ์โปรตีนยับยั้งเนื้องอก PTEN ในหลอดทดลองส่งผลให้ PTEN ถูกย่อยสลายหรือเคลื่อนย้ายโดยโปรตีเอโซม^{[ 42 ] [ 43 ]}บทบาท ของ NEDD4 ในการควบคุม PTEN ในร่างกายยังไม่ชัดเจนนัก มีหลักฐานบางอย่างจาก หนูที่ขาด NEDD4ว่า NEDD4 ไม่ได้กำหนดเป้าหมาย PTEN เพื่อการย่อยสลายหรือการเคลื่อนย้าย^{[ 11 ] [ 44 ] [ 45 ]}อย่างไรก็ตาม ใน แบบ จำลองในร่างกาย อื่นๆ และในเซลล์มะเร็งของมนุษย์หลายสายพันธุ์ NEDD4 ดูเหมือนจะมีส่วนรับผิดชอบต่อการย่อยสลายของ PTEN ^{[ 36 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]}การควบคุม PTEN โดย NEDD4 อาจเกิดขึ้นได้เฉพาะในบริบททางชีววิทยาที่เฉพาะเจาะจงเท่านั้น

บทบาทของ NEDD4 ในการควบคุมโปรตีนยับยั้งเนื้องอกในเชิงลบนั้นสอดคล้องกับการแสดงออกมากเกินไปของ NEDD4 ในมะเร็งของมนุษย์หลายประเภท^{[ 50 ] [ 51 ]}ระดับ NEDD4 ที่ลดลงยังเกี่ยวข้องกับมะเร็งบางชนิด รวมถึงเนื้องอกประสาทและมะเร็งตับอ่อน ซึ่ง NEDD4 จะกำหนดเป้าหมายโดยตรงไปยังโปรตีนก่อมะเร็ง N-Myc และ c-Myc ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งเหล่านี้เพื่อการย่อยสลาย^{[ 52 ]}

NEDD4 อาจถูก โปรตีนของไวรัส เข้าควบคุม (เช่น โดยUL56จากไวรัส Herpes simplex virus 2 หรือโดยโปรตีนVP40จากไวรัสอีโบลา^{[ 53 ]} การติดเชื้อดังกล่าวช่วยให้ไวรัสเข้าควบคุม เส้นทาง ESCRTซึ่งจำเป็นต่อการแตกหน่อของไวรัสจากเยื่อหุ้มพลาสมา ได้อย่างสำเร็จ กลไกการควบคุมนี้ทำงานโดยใช้ประโยชน์จากวิวัฒนาการ วิวัฒนาการทางเคมีของยีน (ไวรัส) ที่เข้ารหัสลักษณะที่ใช้ประโยชน์จากการเลียนแบบโมทีฟเชิงเส้นสั้นๆ ในกรณีของ NEDD4 โปรตีนของไวรัสจะเลียนแบบโมทีฟการจดจำ PPxY ของโดเมน WWที่เป็นส่วนหนึ่งของ NEDD4 ^{[ 53 ]}

• ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDBสำหรับUniProt : P46934 (E3 ubiquitin-protein ligase NEDD4) ที่PDBe- KB