การศึกษา แบบกรณีควบคุมซ้อน (Nested Case-Control: NCC)เป็นรูปแบบหนึ่งของการศึกษาแบบกรณีควบคุม โดยที่กรณีและกลุ่มควบคุมถูกเลือกมาจากประชากรในกลุ่มตัวอย่างที่มีการนับจำนวนอย่างครบถ้วน

โดยปกติแล้ว การวัดปัจจัยเสี่ยงที่สนใจจะทำได้เฉพาะในกลุ่มผู้ป่วยและกลุ่มควบคุมที่เลือกไว้เท่านั้น ดังนั้น การศึกษาแบบกรณีควบคุมซ้อนจึงมีประสิทธิภาพมากกว่าการออกแบบการศึกษาแบบกลุ่มประชากรทั้งหมด การศึกษาแบบกรณีควบคุมซ้อนสามารถวิเคราะห์ได้โดยใช้วิธีการจัดการตัวแปรที่ขาดหายไป

การออกแบบการศึกษาแบบกรณีควบคุม (NCC) มักใช้เมื่อการได้มาซึ่งตัวแปรที่สนใจทำได้ยากหรือมีค่าใช้จ่ายสูง และเมื่อผลลัพธ์เกิดขึ้นได้ยาก การใช้ข้อมูลที่รวบรวมไว้ก่อนหน้านี้จากการศึกษาแบบกลุ่มขนาดใหญ่จะช่วยหลีกเลี่ยงเวลาและค่าใช้จ่ายในการเริ่มต้นการศึกษาแบบกรณีควบคุมใหม่ การวัดตัวแปรควบคุมเฉพาะในผู้เข้าร่วมที่จำเป็นเท่านั้นจะช่วยลดต้นทุนและความพยายามในการประเมินตัวแปรที่สนใจ ประโยชน์นี้จะเด่นชัดมากขึ้นเมื่อตัวแปรควบคุมที่สนใจเป็นตัวแปรทางชีวภาพ เนื่องจากวิธีการประเมิน เช่น การวิเคราะห์การแสดงออกของยีน มีราคาแพง และเนื่องจากปริมาณเลือดที่ใช้ในการวิเคราะห์ดังกล่าวมีจำกัด ทำให้เลือดเป็นทรัพยากรที่มีค่าซึ่งไม่ควรใช้โดยไม่จำเป็น

ตัวอย่างเช่น ในกลุ่มสตรี 91,523 คนในการศึกษา Nurses' Health Studyที่ไม่มีโรคมะเร็งตั้งแต่เริ่มต้นและได้รับการติดตามเป็นเวลา 14 ปี พบว่ามีสตรี 2,341 คนที่เป็นมะเร็งเต้านมภายในปี 1993 การศึกษาหลายชิ้นได้ใช้การวิเคราะห์กลุ่มตัวอย่างมาตรฐานเพื่อศึกษาปัจจัยเสี่ยงของมะเร็งเต้านม เช่น การใช้ยาคุมกำเนิดแบบฮอร์โมน^{[ 1 ]}ซึ่งเป็นตัวแปรที่สามารถวัดได้ง่ายในสตรีทุกคนในกลุ่มตัวอย่าง อย่างไรก็ตาม โปรดทราบว่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มผู้ป่วยแล้ว มีกลุ่มควบคุมจำนวนมากจนกลุ่มควบคุมแต่ละกลุ่มให้ข้อมูลในการวิเคราะห์ค่อนข้างน้อย

ในทางกลับกัน หากเราสนใจความสัมพันธ์ระหว่างการแสดงออกของยีนกับการเกิดมะเร็งเต้านม การตรวจวิเคราะห์ผู้หญิงทั้ง 89,000 คนที่ไม่เป็นมะเร็งเต้านมนั้นจะมีค่าใช้จ่ายสูงมากและอาจสิ้นเปลืองตัวอย่างเลือดอันมีค่า ในสถานการณ์เช่นนี้ เราอาจเลือกที่จะตรวจวิเคราะห์ผู้ป่วยทั้งหมด และสำหรับแต่ละกรณี อาจเลือกผู้หญิงจำนวนหนึ่งจากกลุ่มเสี่ยงที่ยังไม่เป็นมะเร็ง (กล่าวคือ ผู้ที่ยังไม่เป็นมะเร็งเต้านมก่อนที่ผู้ป่วยรายนั้นจะเป็นมะเร็งเต้านม) กลุ่มเสี่ยงมักจำกัดเฉพาะผู้เข้าร่วมที่ตรงกับผู้ป่วยในตัวแปรต่างๆ เช่น อายุ ซึ่งจะช่วยลดความแปรปรวนของการประมาณค่าผลกระทบ

โดยทั่วไปจะเลือกกลุ่มควบคุม 1–4 รายสำหรับแต่ละกรณี เนื่องจากตัวแปรร่วมไม่ได้ถูกวัดสำหรับผู้เข้าร่วมทั้งหมด แบบจำลองกรณี-กลุ่มควบคุมแบบซ้อนจึงมีต้นทุนต่ำกว่าการวิเคราะห์กลุ่มประชากรทั้งหมด และมีประสิทธิภาพมากกว่าการสุ่มตัวอย่างแบบง่ายจากกลุ่มประชากรทั้งหมด อย่างไรก็ตาม มีการแสดงให้เห็นว่าด้วยกลุ่มควบคุม 4 รายต่อกรณี และ/หรือการสุ่มตัวอย่างกลุ่มควบคุมแบบแบ่งชั้น ประสิทธิภาพอาจลดลงเพียงเล็กน้อย ขึ้นอยู่กับวิธีการประมาณค่าที่ใช้^{[ 2 ] [ 3 ]}

การวิเคราะห์แบบจำลองกรณี-ควบคุมแบบซ้อนกันจะต้องคำนึงถึงวิธีการสุ่มตัวอย่างกลุ่มควบคุมจากกลุ่มประชากร หากไม่ทำเช่นนั้น เช่น การปฏิบัติต่อกรณีและกลุ่มควบคุมที่เลือกไว้เป็นกลุ่มประชากรดั้งเดิมและทำการถดถอยโลจิสติก ซึ่งเป็นเรื่องปกติ อาจส่งผลให้ได้ค่าประมาณที่มีอคติซึ่งการกระจายแบบ null แตกต่างจากที่สมมติไว้ วิธีการคำนึงถึงการสุ่มตัวอย่างแบบสุ่ม ได้แก่การถดถอยโลจิสติกแบบมีเงื่อนไข^{[ 4 ]}และการใช้การถ่วงน้ำหนักความน่าจะเป็นผกผันเพื่อปรับค่าตัวแปรที่ขาดหายไปในกลุ่มที่ไม่ได้รับการคัดเลือกเข้าสู่การศึกษา^{[ 2 ]}

การศึกษาแบบกรณี-กลุ่มเปรียบเทียบ (case-cohort study) คือการออกแบบการศึกษาที่เลือกกรณีและกลุ่มควบคุมจากภายในงานวิจัยเชิงอนาคต โดยจะเลือกกรณีทั้งหมดที่เกิดผลลัพธ์ที่สนใจในระหว่างการติดตามผล และนำมาเปรียบเทียบกับกลุ่มตัวอย่างแบบสุ่มจากกลุ่มประชากร กลุ่มตัวอย่างควบคุมที่เลือกแบบสุ่มนี้อาจมีกรณีบางส่วนรวมอยู่ด้วยโดยบังเอิญ การสัมผัสปัจจัยเสี่ยงจะถูกกำหนดก่อนการเกิดโรคโดยอาศัยข้อมูลที่เก็บรวบรวมในระยะเริ่มต้น หรือจากการวิเคราะห์ตัวอย่างทางชีวภาพที่เก็บรวบรวมในระยะเริ่มต้น

• Keogh, Ruth H.; Cox, DR ( 2014). "การศึกษาแบบกรณีควบคุมแบบซ้อนกัน"การศึกษาแบบกรณีควบคุมสำนักพิมพ์มหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ หน้า  160–190 ISBN 978-1-107-01956-0.