โปรตีนจับโพลี(A) ( PABหรือPABP ) ^{[ 1 ]}เป็นโปรตีนจับ RNAซึ่งกระตุ้นการจับของคอมเพล็กซ์ปัจจัยเริ่มต้นยูคาริโอต 4 (eIF4G) โดยตรงกับหางโพลี(A)ของ mRNA ซึ่งมีความยาว 200-250 นิวคลีโอไท ด์ ^{[ 2 ]}หางโพลี(A) อยู่ที่ปลาย 3' ของ mRNA และถูกค้นพบโดยMary Edmonds [ ^{3 ] ซึ่งยังได้ระบุ ลักษณะ}ของเอนไซม์โพลี-A พอลิเมอเรสที่สร้างหางโพลี(a) ด้วย^{[ 4 ]}โปรตีนจับนี้ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับสารตั้งต้น mRNAโดยช่วยให้พอลิอะดีนิเลตพอลิเมอเรสเพิ่มหางนิวคลีโอไทด์โพลี(A) ให้กับพรี-mRNA ก่อนการแปล [ ^{5 ] ไอ} โซ ฟอร์มนิวเคลียร์ จะ จับกับนิวคลีโอไทด์ประมาณ 50 ตัวอย่างเลือกสรรและกระตุ้นกิจกรรมของพอลิอะดีนิเลตพอลิเมอเรสโดยเพิ่มความสัมพันธ์กับRNAโปรตีนที่จับกับโพลี(A) ยังมีอยู่ในขั้นตอนการเผาผลาญ mRNA รวมถึงการสลายตัวที่เกิดจากรหัสหยุดและการขนส่งนิวเคลียส-ไซโตพลาสซึม โปรตีนที่จับกับโพลี(A) อาจช่วยปกป้องหางจากการย่อยสลายและควบคุมการผลิต mRNA หากไม่มีโปรตีนทั้งสองนี้ทำงานร่วมกัน หางโพลี(A) จะไม่ถูกเพิ่มเข้าไปและ RNA จะสลายตัวอย่างรวดเร็ว^{[ 6 ]}

โปรตีนจับโพลีเอในไซโตพลาสซึม (PABPC) ประกอบด้วยโมทีฟการจดจำอาร์เอ็นเอ (RRM) สี่โมทีฟ และบริเวณปลายด้าน C ที่เรียกว่าโดเมน PABC RRM เป็นโมทีฟที่พบได้บ่อยที่สุดสำหรับการจดจำอาร์เอ็นเอ และโดยทั่วไปประกอบด้วยกรดอะมิโน 90-100 ตัว การศึกษา ด้วย NMR ในสารละลายและ การวิเคราะห์ โครงสร้างด้วยรังสีเอกซ์ก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า RRM เป็นโดเมนทรงกลมแต่ละโมทีฟประกอบด้วยแผ่นเบต้า แบบขนาน 4 แผ่น ที่รองรับด้วยเกลียวอัลฟา 2 อัน สายเบต้าสองสายตรงกลางที่เชื่อมต่อกันด้วยตัวเชื่อมสั้นๆ ของแต่ละ RRM ก่อให้เกิดพื้นผิวคล้ายราง ซึ่งเชื่อว่ามีหน้าที่ในการจับกับโอลิโก นิวคลีโอ ไทด์โพ ลี(เอ) อาร์ เอ็นเอโพลีอะดีนิเลตจะอยู่ในรูปทรงที่ยืดออกไปตามความยาวของรางโมเลกุล การจดจำ อะดีนีน ส่วนใหญ่ เกิดขึ้นจากการสัมผัสกับ กรดอะ มิโนที่อนุรักษ์ไว้ซึ่งพบในโมทีฟ RNPของ RRM ทั้งสอง^{[ 7 ]}การศึกษาในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าความสัมพันธ์ในการจับอยู่ในระดับ 2-7 นาโนโมลาร์ ในขณะที่ความสัมพันธ์กับโพลี(U) โพลี(G) และโพลี(C) นั้นมีรายงานว่าต่ำกว่าหรือตรวจไม่พบเมื่อเปรียบเทียบกัน ซึ่งแสดงให้เห็นว่าโปรตีนที่จับกับโพลี(A) นั้นมีความจำเพาะต่อโอลิโกนิวคลีโอไทด์โพลี(A) เท่านั้น ไม่ใช่โอลิโกนิวคลีโอไทด์ชนิดอื่น^{[ 8 ]}เนื่องจากสายเบต้าสองสายตรงกลางถูกใช้สำหรับการจับกับโอลิโกนิวคลีโอไทด์โพลี(A) ดังนั้นอีกด้านหนึ่งของโปรตีนจึงว่างสำหรับการโต้ตอบระหว่างโปรตีนกับโปรตีน

โดเมน PABC ประกอบด้วยกรดอะมิโนประมาณ 75 ตัว และมีโครงสร้างเป็นเกลียวอัลฟา 4 หรือ 5 อัน ขึ้นอยู่กับสิ่งมีชีวิต โดย PABC ของมนุษย์มี 5 อัน ในขณะที่ยีสต์มี 4 อัน โดเมนนี้ไม่สัมผัสกับ RNA แต่จะจดจำลำดับกรดอะมิโน 15 ​​ตัวที่เป็นส่วนหนึ่งของโมทีฟการโต้ตอบกับ PABP (PAM-2) ซึ่งพบในโปรตีนต่างๆ เช่นปัจจัยการยุติการแปลรหัสของยูคาริโอต (eRF3) และโปรตีนที่โต้ตอบกับ PABP 1 และ 2 (PAIP 1, PAIP2)

โครงสร้างของโปรตีนจับโพลี(A) ในนิวเคลียส ของมนุษย์ (PABPN1) ยังไม่ได้รับการกำหนดอย่างแน่ชัด แต่พบว่ามีโดเมน RRM เดี่ยวและ โดเมนปลาย คาร์บอกซิ ล ที่อุดมไปด้วยอาร์จินีนเชื่อกันว่าโครงสร้างและหน้าที่ของโปรตีนเหล่านี้แตกต่างจากโปรตีนจับโพลี(A) ที่พบใน ไซ โต โซล

การแสดงออกของโปรตีนจับโพลี(A) ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมถูกควบคุมในระดับการแปลรหัสโดยกลไกป้อนกลับ: mRNA ที่เข้ารหัส PABP มีลำดับที่มี A มากในบริเวณ 5' UTRซึ่งจะจับกับโปรตีนจับโพลี(A) ส่งผลให้เกิดการยับยั้งการแปลรหัสของ PABP แบบควบคุมตนเอง

ไอโซฟอร์มไซโตโซลิกของโปรตีนจับโพลี(A) ในยูคาริโอตจะจับกับปัจจัยเริ่มต้นeIF4Gผ่านโดเมนปลาย C ของมัน eIF4G เป็นส่วนประกอบของ คอมเพล็กซ์ eIF4Fซึ่งประกอบด้วยeIF4Eซึ่งเป็นปัจจัยเริ่มต้นอีกตัวหนึ่งที่จับกับหมวก 5'ที่ปลาย 5' ของ mRNA การจับกันนี้ก่อให้เกิดโครงสร้างลูปที่เป็นลักษณะเฉพาะของการสังเคราะห์โปรตีนในยูคาริโอต โปรตีนจับโพลี(A) ในไซโตโซลจะแข่งขันกันเพื่อแย่งจับกับตำแหน่งการจับของ eIF4G ปฏิสัมพันธ์นี้ช่วยเพิ่มความสัมพันธ์ของ eIF4E กับโครงสร้างหมวกและ PABP1 กับโพลี(A) อย่างมีประสิทธิภาพ ทำให้โปรตีนถูกล็อกไว้ที่ปลายทั้งสองข้างของ mRNA ผลที่ได้คือ การเชื่อมโยงนี้อาจเป็นส่วนหนึ่งที่อยู่เบื้องหลังความสามารถของ PABP1 ในการส่งเสริม การดึงดูดหน่วยย่อยไร โบโซม ขนาดเล็ก (40S) ซึ่งได้รับการช่วยเหลือจากปฏิสัมพันธ์ระหว่าง eIF4G และeIF3โปรตีนที่จับกับโพลี(A) ยังแสดงให้เห็นว่ามีปฏิสัมพันธ์กับปัจจัยการยุติ ( eRF3 ) ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง eRF3/PABP1 อาจส่งเสริมการรีไซเคิลของไรโบโซมที่ยุติจากปลาย 3' ไปยังปลาย 5' ซึ่งอำนวยความสะดวกในการเริ่มต้นหลายรอบบน mRNA หรืออีกทางหนึ่ง อาจเชื่อมโยงการแปลกับการสลายตัวของ mRNA เนื่องจาก eRF3 ดูเหมือนจะรบกวนความสามารถของ PABP1 ในการสร้างมัลติเมอร์/ก่อตัวบนโพลี(A) ซึ่งอาจนำไปสู่การแยกตัวของ PABP1 การกำจัดอะดีนีนและในที่สุดก็การหมุนเวียน^{[ 9 ]}

โปรตีนจับ RNA ของโรตาไวรัสNSP3ทำปฏิกิริยากับeIF4GIและขับไล่โปรตีนจับโพลี(A) ออกจากeIF4F NSP3A โดยการเข้ามาแทนที่ PABP บนeIF4GIมีหน้าที่ในการปิดการสังเคราะห์โปรตีนของเซลล์^{[ 10 ]} mRNA ของโรตาไวรัสสิ้นสุดด้วยโมทีฟ 3' GACC ที่โปรตีนไวรัส NSP3 จดจำได้ นี่คือตำแหน่งที่ NSP3 แข่งขันกับโปรตีนจับโพลี(A) ในการจับกับ eIF4G

เมื่อเกิดการติดเชื้อโรตาไวรัส mRNA ที่มีหาง GACC ของไวรัสจะถูกแปล ในขณะที่ mRNA ที่มีหาง poly(A) จะถูกยับยั้งอย่างรุนแรง ในเซลล์ที่ติดเชื้อ พบว่ามีการเหนี่ยวนำการแปล (mRNA ที่มีหาง GACC) และการลดลง (mRNA ที่มีหาง poly(A)) ในระดับสูง ซึ่งขึ้นอยู่กับสายพันธุ์ของโรตาไวรัส ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า NSP3 เป็นตัวแทนการแปลของคอมเพล็กซ์ PABP-poly(A) ดังนั้นจึงไม่สามารถรับผิดชอบต่อการยับยั้งการแปล mRNA ที่มีหาง poly(A) ของโฮสต์เมื่อเกิดการติดเชื้อโรตาไวรัสได้ด้วยตัวเอง^{[ 11 ]}

PABP-C1 ที่ถูกขับออกจาก eIF4G โดย NSP3 จะสะสมอยู่ในนิวเคลียสของเซลล์ที่ติดเชื้อโรตาไวรัส กระบวนการขับออกนี้ต้องอาศัยโรตาไวรัส NSP3, eIF4G และRoXaNเพื่อให้เข้าใจปฏิสัมพันธ์ได้ดียิ่งขึ้น การสร้างแบบจำลองของคอมเพล็กซ์ NSP3-RoXaN แสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ใน NSP3 จะขัดขวางคอมเพล็กซ์นี้โดยไม่กระทบต่อปฏิสัมพันธ์ของ NSP3 กับ eIF4G การแปลตำแหน่งนิวเคลียสของ PABP-C1 ขึ้นอยู่กับความสามารถของ NSP3 ในการโต้ตอบกับ eIF4G และยังต้องอาศัยการโต้ตอบของ NSP3 กับบริเวณเฉพาะใน RoXaN ซึ่งก็คือ โดเมนที่อุดมไปด้วย ลิวซีนและกรดแอสปาร์ติก (LD) RoXaN ถูกระบุว่าเป็นพันธมิตรของ NSP3 ในเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการแปลตำแหน่งนิวเคลียส-ไซโตพลาสซึมของ PABP-C1 ^{[ 12 ]}

โรคกล้ามเนื้อเสื่อมบริเวณตาและคอหอย (OPMD) เป็นภาวะทางพันธุกรรมที่เกิดขึ้นในวัยผู้ใหญ่ มักเกิดขึ้นหลังอายุ 40 ปี ความผิดปกตินี้มักนำไปสู่กล้ามเนื้อใบหน้าที่อ่อนแอ ซึ่งมักแสดงออกเป็นอาการเปลือกตาตกอย่างต่อเนื่อง กลืนลำบาก และกล้ามเนื้อแขนขาส่วนต้นอ่อนแรง เช่น กล้ามเนื้อขาและสะโพกอ่อนแรง ผู้ที่เป็นโรคนี้มักมีข้อจำกัดในการเดินจนต้องใช้ไม้เท้าช่วย^{[ 13 ]}มีรายงานเกี่ยวกับ OPMD ในประมาณ 29 ประเทศ และจำนวนผู้ป่วยจะแตกต่างกันไปตามประชากรเฉพาะกลุ่ม โรคนี้สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ทั้งแบบลักษณะเด่นหรือลักษณะด้อย^{[ 14 ]}

การกลายพันธุ์ของโปรตีนที่จับกับโพลี(A) ในนิวเคลียส 1 (PABPN1) สามารถทำให้เกิด OPMD (โรคกล้ามเนื้อเสื่อมของตาและคอหอย) สิ่งที่ทำให้โปรตีน PABPN1 แตกต่างจากยีนอื่นๆ ที่มี เส้นทาง โพลีอะลานีน ที่ขยายตัวซึ่งก่อให้เกิดโรค คือ มันไม่ใช่ปัจจัยการถอดรหัสแต่ PABPN1 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเติมโพลีอะดีนีนให้กับสารตั้งต้นของ mRNA ^{[ 15 ]}

การกลายพันธุ์ใน PABPN1 ที่ทำให้เกิดความผิดปกตินี้ เกิดขึ้นเมื่อโปรตีนมีส่วนของโพลีอะลานีนที่ยาวขึ้น (ยาว 12-17 อะลานีน เทียบกับจำนวนที่คาดไว้คือ 10) อะลานีนส่วนเกินทำให้ PABPN1 รวมตัวกันและก่อตัวเป็นก้อนภายในกล้ามเนื้อ เนื่องจากไม่สามารถสลายตัวได้ เชื่อกันว่าก้อนเหล่านี้จะรบกวนการทำงานปกติของเซลล์กล้ามเนื้อซึ่งในที่สุดจะนำไปสู่การตายของเซลล์ การสูญเสียเซลล์กล้ามเนื้ออย่างต่อเนื่องนี้มีแนวโน้มที่จะทำให้เกิดความอ่อนแอของกล้ามเนื้อที่พบในผู้ป่วย OPMD ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่าทำไมความผิดปกตินี้จึงส่งผลกระทบต่อกล้ามเนื้อบางส่วนเท่านั้น เช่น ต้นขาและสะโพก ในการศึกษาล่าสุดเกี่ยวกับ OPMD ในแมลงหวี่พบว่าการเสื่อมสภาพของกล้ามเนื้อในผู้ที่ได้รับผลกระทบอาจไม่ได้เกิดจากส่วนโพลีอะลานีนที่ขยายตัวเพียงอย่างเดียว แต่อาจเกิดจากโดเมนที่จับกับ RNA และหน้าที่ในการจับของมัน^{[ 16 ]}

ณ เดือนพฤศจิกายน 2558 ความพยายามอย่างมากได้ถูกทุ่มเทให้กับการวิจัย OPMD และวิธีการรักษาที่เป็นไปได้ การปลูกถ่ายไมโอบลาสต์ได้รับการเสนอแนะและกำลังอยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิกในฝรั่งเศส วิธีการนี้ทำโดยการนำไมโอบลาสต์จากเซลล์กล้ามเนื้อปกติมาใส่ในกล้ามเนื้อคอหอยและปล่อยให้พัฒนาเพื่อช่วยสร้างเซลล์กล้ามเนื้อใหม่ นอกจากนี้ยังมีการทดสอบสารประกอบต่างๆ ทั้งที่มีอยู่แล้วและที่พัฒนาขึ้น เพื่อดูว่าอาจช่วยต่อต้าน OPMD และอาการของโรคได้หรือไม่เทรฮาโลสเป็นน้ำตาลชนิดพิเศษที่แสดงให้เห็นว่าสามารถลดการก่อตัวของสารรวมตัวและชะลอการเกิดพยาธิสภาพในแบบจำลองหนูของ OPMD ด็อกซีไซ คลินก็มีบทบาทคล้ายกันในการชะลอความเป็นพิษของ OPMD ในแบบจำลองหนู ซึ่งน่าจะเกิดจากการหยุดการก่อตัวของสารรวมตัวและลดการตายของเซลล์ สารประกอบและวิธีการอื่นๆ อีกมากมายกำลังอยู่ระหว่างการวิจัยและแสดงให้เห็นถึงความสำเร็จบางส่วนในการทดลองทางคลินิกซึ่งนำไปสู่ความหวังในการรักษาโรคนี้^{[ 17 ]}

^{ยีนของมนุษย์หลาย ยีน}เข้ารหัสโปรตีนไอโซฟอร์มและพาราล็อกที่แตกต่างกันของ PABP รวมถึงPABPN1 , PABPC1 , PABPC3 , PABPC4 , PABPC5 ^{[ 18} ]