เคมีกระบวนการ

เคมีกระบวนการเป็นสาขาหนึ่งของเคมีเภสัชกรรมที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาและการปรับปรุง แผนการ สังเคราะห์และ ขั้นตอนการผลิต ในโรงงานนำร่องเพื่อผลิตสารประกอบสำหรับ ขั้นตอน การพัฒนายาเคมีกระบวนการแตกต่างจากเคมีทางการแพทย์ซึ่งเป็นสาขาหนึ่งของเคมีเภสัชกรรมที่รับผิดชอบในการออกแบบและสังเคราะห์โมเลกุลในปริมาณน้อยในระยะ เริ่มต้น ของการค้นพบยา

นักเคมีทางการแพทย์ ส่วนใหญ่ให้ความสำคัญกับการสังเคราะห์ สารประกอบจำนวนมากให้เร็วที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้จากหน่วยโครงสร้างทางเคมีที่ปรับแต่งได้ง่าย (โดยปกติสำหรับ การศึกษา SAR ) โดยทั่วไปแล้ว ปฏิกิริยาที่ใช้ในเคมีการค้นพบนั้นค่อนข้างจำกัด (ตัวอย่างเช่น ปฏิกิริยาBuchwald-Hartwig amination , Suzuki couplingและreductive aminationเป็นปฏิกิริยา ที่พบได้ทั่วไป ) ^{[ 1 ]} ในทางตรงกันข้าม นักเคมีกระบวนการมีหน้าที่ในการระบุกระบวนการทางเคมีที่ปลอดภัย ประหยัดต้นทุนและแรงงาน เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมและสามารถทำซ้ำได้รวมถึงข้อพิจารณาอื่นๆ บ่อยครั้งในการค้นหาเส้นทางการสังเคราะห์ที่สั้นที่สุดและมีประสิทธิภาพที่สุด นักเคมีกระบวนการต้องคิดค้นวิธี การสังเคราะห์ที่สร้างสรรค์ ซึ่งช่วยขจัดขั้นตอน การจัดการ หมู่ฟังก์ชันและออกซิเดชัน/รีดักชัน ที่มีราคาแพง

บทความนี้มุ่งเน้นเฉพาะกระบวนการทางเคมีและการผลิตที่เกี่ยวข้องกับการผลิตยาโมเลกุลขนาดเล็กผลิตภัณฑ์ทางการแพทย์ชีวภาพ (หรือที่เรียกกันทั่วไปว่า “ยาชีวภาพ”) คิดเป็นสัดส่วนที่เพิ่มขึ้นของการรักษาที่ได้รับการอนุมัติ นอกจากนี้ ปัจจัยที่ซับซ้อนมากมายที่เกี่ยวข้องกับวิศวกรรมโรงงานเคมี (เช่นการถ่ายเทความร้อนและการออกแบบเครื่องปฏิกรณ์ ) และการกำหนดสูตรยาจะได้รับการกล่าวถึงโดยสังเขป

ประสิทธิภาพด้านต้นทุนมีความสำคัญอย่างยิ่งในเคมีกระบวนการ และด้วยเหตุนี้จึงเป็นจุดสนใจในการพิจารณา เส้นทาง การสังเคราะห์ของโรงงานนำร่อง สารออกฤทธิ์ที่ผลิตขึ้นก่อนการกำหนดสูตรมักเรียกว่าส่วนประกอบทางเภสัชกรรมที่ออกฤทธิ์ (API) และจะถูกเรียกเช่นนั้นในที่นี้ ต้นทุนการผลิต API สามารถแบ่งออกเป็นสองส่วน ได้แก่ “ต้นทุนวัสดุ” และ “ต้นทุนการแปลง” ^{[ 2 ]}ผลกระทบทางนิเวศวิทยาและสิ่งแวดล้อมของกระบวนการสังเคราะห์ควรได้รับการประเมินด้วยตัวชี้วัดที่เหมาะสม (เช่น EcoScale)

กระบวนการทางเคมีที่เหมาะสมที่สุดจะทำคะแนนได้ดีในแต่ละตัวชี้วัดเหล่านี้ แต่ก็หลีกเลี่ยงไม่ได้ที่จะต้องมีข้อแลกเปลี่ยนเกิดขึ้น แผนกเคมีและกระบวนการผลิตยาขนาดใหญ่ส่วนใหญ่ได้คิดค้นวิธีการประเมินเชิงปริมาณแบบถ่วงน้ำหนักเพื่อวัดความน่าสนใจโดยรวมของกระบวนการสังเคราะห์หนึ่งๆ เมื่อเทียบกับกระบวนการอื่น เนื่องจากต้นทุนเป็นปัจจัยสำคัญ ต้นทุนวัสดุและปริมาณผลผลิตต่อเวลาจึงมักถูกให้น้ำหนักสูง

ต้นทุนวัสดุของกระบวนการทางเคมีคือผลรวมของต้นทุนของวัตถุดิบ สารตัวกลาง สารทำปฏิกิริยา ตัวทำละลาย และตัวเร่งปฏิกิริยาทั้งหมดที่จัดหาจากผู้จำหน่ายภายนอก ต้นทุนวัสดุอาจมีผลต่อการเลือกเส้นทางการสังเคราะห์หนึ่งเส้นทางเหนืออีกเส้นทางหนึ่ง หรือการตัดสินใจที่จะว่าจ้างการผลิตสารตัวกลางจากภายนอก

ต้นทุนการแปลงของกระบวนการทางเคมีเป็นปัจจัยหนึ่งของประสิทธิภาพโดยรวมของกระบวนการนั้น ทั้งในด้านวัสดุและเวลา รวมถึงความสามารถในการทำซ้ำได้ ประสิทธิภาพของกระบวนการทางเคมีสามารถวัดได้โดยใช้หลักเศรษฐศาสตร์อะตอม ผลผลิต ปริมาณผลผลิตต่อเวลา และปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม (E-factor) และความสามารถในการทำซ้ำได้สามารถประเมินได้โดยใช้ตัวชี้วัดระดับคุณภาพการบริการ (QSL) และดัชนีความเป็นเลิศของกระบวนการ (PEI)

เศรษฐกิจอะตอมของปฏิกิริยาถูกกำหนดให้เป็นจำนวนอะตอมจากวัสดุเริ่มต้นที่ถูกรวมเข้ากับผลิตภัณฑ์สุดท้าย เศรษฐกิจอะตอมสามารถมองได้ว่าเป็นตัวบ่งชี้ "ประสิทธิภาพ" ของเส้นทางการสังเคราะห์ที่กำหนด^{[ 3 ]}

${\displaystyle AE={\frac {\text{MW(ผลิตภัณฑ์)}}{\sum {\text{MW(วัตถุดิบ)}}}}\times 100\%}$

ตัวอย่างเช่น ปฏิกิริยาการจัดเรียงตัวใหม่ ของไคลเซน (Claisen rearrangement)และ ปฏิกิริยาการเติมไซโคล ของดีลส์-อัลเดอร์ (Diels-Alder cycloaddition ) เป็นตัวอย่างของปฏิกิริยาที่มีประสิทธิภาพการใช้ธาตุสูงถึง 100 เปอร์เซ็นต์ ในทางกลับกันปฏิกิริยาวิททิก (Wittig reaction ) ทั่วไป มีประสิทธิภาพการใช้ธาตุต่ำมาก (เพียง 20 เปอร์เซ็นต์ในตัวอย่างที่แสดง)

ควรออกแบบกระบวนการสังเคราะห์ให้มีประสิทธิภาพการใช้ธาตุสูงสุดตลอดทั้งกระบวนการสังเคราะห์ ดังนั้น ควรหลีกเลี่ยงสารเคมีที่มี "ราคาสูง" เช่น หมู่ป้องกันและหมู่ที่หลุดออกได้ที่มีมวลโมเลกุลสูง ค่าประสิทธิภาพการใช้ธาตุในระดับสูงที่เหมาะสมสำหรับการสังเคราะห์สารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม (API) ควรอยู่ในช่วง 70 ถึง 90 เปอร์เซ็นต์ แต่การเข้าถึงเป้าหมายที่ซับซ้อนบางอย่างภายในช่วงนี้อาจทำได้ยากหรือไม่สามารถทำได้จริง อย่างไรก็ตาม ประสิทธิภาพการใช้ธาตุเป็นตัวชี้วัดที่ดีในการเปรียบเทียบสองเส้นทางในการสังเคราะห์โมเลกุลเดียวกัน

ผลผลิต (Yield)หมายถึงปริมาณของผลิตภัณฑ์ที่ได้จากปฏิกิริยาเคมี ผลผลิตที่มีความสำคัญในทางปฏิบัติในเคมีกระบวนการคือผลผลิตที่แยกได้ (isolated yield) ซึ่งก็คือผลผลิตของผลิตภัณฑ์ที่แยกได้หลังจากขั้นตอนการทำให้บริสุทธิ์ทั้งหมด ในการสังเคราะห์ API ขั้นสุดท้าย คาดว่าจะได้ผลผลิตที่แยกได้ 80 เปอร์เซ็นต์ขึ้นไปสำหรับแต่ละขั้นตอนการสังเคราะห์ คำจำกัดความของผลผลิตที่ยอมรับได้ขึ้นอยู่กับความสำคัญของผลิตภัณฑ์และวิธีการที่เทคโนโลยีที่มีอยู่มารวมกันเพื่อให้สามารถนำไปใช้ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ผลผลิตที่ใกล้เคียง 100% เรียกว่าผลผลิตเชิงปริมาณ (quantitative) และผลผลิตที่สูงกว่า 90% โดยทั่วไปถือว่ายอดเยี่ยม^{[ 4 ]}

${\displaystyle {\begin{array}{|r|r|r|}\hline &{\text{ตัวอย่างประกอบ}}&{\text{ผลผลิตโดยรวม}}\\\hline \color {BrickRed}{\text{การสังเคราะห์เชิงเส้น}}&{\ce {A ->[85\%] B ->[85\%] C ->[85\%] ผลิตภัณฑ์}}&\color {BrickRed}{61.4\%}\\\hline \color {PineGreen}{\text{การสังเคราะห์แบบบรรจบ}}&\left.{\begin{matrix}{\ce {A ->[85\%] B}}\\{\ce {D ->[85\%] E}}\end{matrix}}\quad \right\}{\ce {-> ผลิตภัณฑ์}}&\color {PineGreen}{72.3\%}\\\hline \end{array}}}$

มีกลยุทธ์หลายอย่างที่ใช้ในการออกแบบกระบวนการผลิตเพื่อให้มั่นใจได้ว่าผลผลิตโดยรวมของผลิตภัณฑ์ยาจะเพียงพอ กลยุทธ์แรกคือแนวคิดของการสังเคราะห์แบบรวมศูนย์ (convergent synthesis ) โดยสมมติว่าได้ผลผลิตที่ดีมากถึงดีเยี่ยมในแต่ละขั้นตอนการสังเคราะห์ ผลผลิตโดยรวมของปฏิกิริยาหลายขั้นตอนสามารถเพิ่มขึ้นได้สูงสุดโดยการรวมสารตัวกลางที่สำคัญหลายชนิดเข้าด้วยกันในขั้นตอนสุดท้าย ซึ่งเตรียมขึ้นแยกจากกัน

อีกกลยุทธ์หนึ่งที่จะช่วยเพิ่มผลผลิตที่แยกได้ (รวมถึงประสิทธิภาพด้านเวลา) ให้สูงสุด คือแนวคิดของการสังเคราะห์แบบต่อเนื่อง (หรือเรียกว่าการสังเคราะห์แบบหม้อเดียว) แนวทางนี้อธิบายถึงกระบวนการกำจัดขั้นตอนการแยกและทำให้บริสุทธิ์ออกจากลำดับปฏิกิริยา โดยทั่วไปทำได้โดยการเติมสารตั้งต้นลงในเครื่องปฏิกรณ์ตามลำดับ วิธีนี้จะช่วยหลีกเลี่ยงการสูญเสียที่ไม่จำเป็นจากขั้นตอนเหล่านี้ได้

สุดท้ายนี้ เพื่อลดต้นทุนโดยรวม ขั้นตอนการสังเคราะห์ที่เกี่ยวข้องกับสารเคมี ตัวทำละลาย หรือตัวเร่งปฏิกิริยาที่มีราคาแพง ควรออกแบบให้รวมอยู่ในขั้นตอนสุดท้ายของกระบวนการผลิต เพื่อลดปริมาณสารเคมีที่ใช้ให้น้อยที่สุด

ในโรงงานนำร่องหรือโรงงานผลิต ผลผลิตมีผลอย่างมากต่อต้นทุนวัตถุดิบในการสังเคราะห์ API ดังนั้นการวางแผนเส้นทางการสังเคราะห์ที่แข็งแกร่งและการปรับแต่งสภาวะปฏิกิริยาอย่างละเอียดจึงมีความสำคัญอย่างยิ่ง หลังจากเลือกเส้นทางการสังเคราะห์แล้ว นักเคมีกระบวนการจะทำการปรับปรุงแต่ละขั้นตอนอย่างละเอียดถี่ถ้วนเพื่อเพิ่มผลผลิตโดยรวมให้สูงสุด ผลผลิตต่ำมักบ่งชี้ถึงการเกิดผลิตภัณฑ์ข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ ซึ่งอาจทำให้เกิดปัญหาในกระบวนการกำกับดูแลและยังก่อให้เกิดความท้าทายในการทำความสะอาดเครื่องปฏิกรณ์อีกด้วย

อัตราส่วนปริมาตรต่อเวลา (VTO) ของกระบวนการทางเคมีแสดงถึงต้นทุนในการใช้งานเครื่องปฏิกรณ์เคมีสำหรับกระบวนการเฉพาะหรือการสังเคราะห์ API ตัวอย่างเช่น VTO ที่สูงแสดงว่าขั้นตอนการสังเคราะห์นั้นมีต้นทุนสูงในแง่ของ "ชั่วโมงการใช้เครื่องปฏิกรณ์" สำหรับผลผลิตที่กำหนด ในทางคณิตศาสตร์ VTO สำหรับกระบวนการเฉพาะคำนวณได้จากปริมาตรรวมของเครื่องปฏิกรณ์ทั้งหมด (m³ ⁾ที่ใช้งาน คูณด้วยชั่วโมงต่อชุดการผลิต หารด้วยผลผลิตของ API หรือสารตัวกลางในชุดการผลิตนั้น (วัดเป็นกิโลกรัม)

${\displaystyle {\text{VTO}}={\frac {{\text{ปริมาตรที่กำหนดของเครื่องปฏิกรณ์ทั้งหมด}}[{\ce {m}}^{3}]*{\text{เวลาต่อชุดการผลิต}}[{\ce {h}}]}{{\text{ผลผลิตต่อขั้นตอน}}[{\ce {kg}}]}}}$

ตัวอย่างเช่น กลุ่มเคมีเชิงกระบวนการของบริษัท Boehringer Ingelheim ตั้งเป้าหมายให้ค่า VTO น้อยกว่า 1 สำหรับขั้นตอนการสังเคราะห์หรือกระบวนการทางเคมีใดๆ ก็ตาม

นอกจากนี้ ต้นทุนการแปลงวัตถุดิบในการสังเคราะห์ API (เป็นดอลลาร์ต่อชุดการผลิต) สามารถคำนวณได้จาก VTO โดยพิจารณาจากต้นทุนการดำเนินงานและกำลังการผลิตที่ใช้งานได้ของเครื่องปฏิกรณ์เฉพาะนั้นๆ บ่อยครั้ง สำหรับ API ปริมาณมาก การสร้างโรงงานผลิตเฉพาะทางจะคุ้มค่ากว่าการใช้พื้นที่ในโรงงานนำร่องทั่วไปหรือโรงงานผลิตทั่วไป

มาตรการทั้งสองนี้ ซึ่งวัดผลกระทบต่อสิ่งแวดล้อมของปฏิกิริยาการสังเคราะห์ มีจุดประสงค์เพื่อวัดต้นทุนที่สำคัญและเพิ่มขึ้นของการกำจัดของเสียในกระบวนการผลิต ค่า E-factor สำหรับกระบวนการผลิต API ทั้งหมดคำนวณจากอัตราส่วนของมวลรวมของของเสียที่เกิดขึ้นในกระบวนการสังเคราะห์ต่อมวลของผลิตภัณฑ์ที่แยกได้

${\displaystyle E={\frac {\sum {\text{มวลของของเสีย}}}{\text{มวลของผลิตภัณฑ์ที่แยกได้}}}={\frac {\sum {\text{มวลของวัสดุ}}-{\text{มวลของผลิตภัณฑ์ที่แยกได้}}}{\text{มวลของผลิตภัณฑ์ที่แยกได้}}}}$

มาตรวัดที่คล้ายกันคือ ความเข้มข้นของมวลกระบวนการ (PMI) ซึ่งคำนวณอัตราส่วนของมวลรวมของวัสดุต่อมวลของผลิตภัณฑ์ที่แยกออกมา

${\displaystyle {\text{PMI}}={\frac {\sum {\text{มวลของวัสดุ}}}{\text{มวลของผลิตภัณฑ์ที่แยกได้}}}=E+1}$

สำหรับทั้งสองตัวชี้วัด วัสดุทั้งหมดที่ใช้ในทุกขั้นตอนการสังเคราะห์ รวมถึงตัวทำละลายในการทำปฏิกิริยาและการแยกสาร สารตั้งต้น และตัวเร่งปฏิกิริยา จะถูกนับรวม แม้ว่าตัวทำละลายหรือตัวเร่งปฏิกิริยาจะถูกนำกลับมาใช้ใหม่ในทางปฏิบัติก็ตาม ความไม่สอดคล้องกันในการคำนวณค่า E-factor หรือ PMI อาจเกิดขึ้นเมื่อเลือกที่จะพิจารณาของเสียที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์สารตัวกลางที่จัดหาจากภายนอกหรือสารตั้งต้นทั่วไป นอกจากนี้ ผลกระทบต่อสิ่งแวดล้อมของของเสียที่เกิดขึ้นจะถูกละเลยในการคำนวณนี้ ดังนั้นจึงมีการคิดค้นตัวชี้วัดค่าสัมประสิทธิ์ด้านสิ่งแวดล้อม (EQ) ขึ้น ซึ่งจะคูณค่า E-factor ด้วย "ค่าสัมประสิทธิ์ความไม่เป็นมิตร" ที่เกี่ยวข้องกับของเสียประเภทต่างๆ เป้าหมายที่เหมาะสมสำหรับค่า E-factor หรือ PMI ของขั้นตอนการสังเคราะห์แต่ละขั้นตอนคือค่าใดๆ ระหว่าง 10 ถึง 40

ปัจจัยสองประการสุดท้ายที่ต้องพิจารณาเกี่ยวกับ "ต้นทุนการแปลง" คือ ความสามารถในการทำซ้ำของปฏิกิริยาหรือเส้นทางการสังเคราะห์ API ที่กำหนด ระดับการบริการด้านคุณภาพ (QSL) เป็นตัววัดความสามารถในการทำซ้ำของคุณภาพของสารตัวกลางที่แยกได้หรือ API ขั้นสุดท้าย แม้ว่ารายละเอียดของการคำนวณค่านี้จะค่อนข้างซับซ้อนและไม่สำคัญสำหรับวัตถุประสงค์ของบทความนี้ แต่โดยพื้นฐานแล้ว การคำนวณเกี่ยวข้องกับอัตราส่วนของชุดการผลิตที่มีคุณภาพที่น่าพอใจต่อจำนวนชุดการผลิตทั้งหมด เป้าหมาย QSL ที่เหมาะสมคือ 98 ถึง 100 เปอร์เซ็นต์

เช่นเดียวกับ QSL ดัชนีความเป็นเลิศของกระบวนการ (PEI) เป็นตัววัดความสามารถในการทำซ้ำของกระบวนการ อย่างไรก็ตาม ในที่นี้ ความแข็งแกร่งของกระบวนการจะถูกประเมินในแง่ของผลผลิตและเวลาของรอบการดำเนินงานต่างๆ ผลผลิตของ PEI ถูกกำหนดดังนี้:

$ผลผลิต PEI = ผลผลิตเฉลี่ย ⋅ 100$

ในทางปฏิบัติ หากกระบวนการให้ผลผลิตสูงและมีการกระจายตัวของผลลัพธ์ที่แคบ ค่า PEI ก็ควรจะสูงมาก ในทางกลับกัน กระบวนการที่ไม่สามารถทำซ้ำได้ง่ายอาจมีระดับผลผลิตที่ตั้งเป้าไว้สูงกว่า แต่ผลผลิตเฉลี่ยต่ำกว่า ซึ่งจะทำให้ค่า PEI ต่ำลง

ในทำนองเดียวกัน เวลาของวงจร PEI อาจกำหนดได้ดังนี้:

${\displaystyle {\text{PEI cycle time}}={\frac {{\text{aspiration level cycle time}}\cdot 100\%}{\text{average cycle time}}}={\frac {{\frac {{\text{median cycle time}}+{\text{best cycle time}}}{2}}\cdot 100\%}{\text{average cycle time}}}}$

ในนิพจน์นี้ เงื่อนไขต่างๆ จะถูกสลับกันเพื่อสะท้อนถึงความต้องการของรอบเวลาที่สั้นลง (ตรงข้ามกับผลผลิตที่สูงขึ้น) ความสามารถในการทำซ้ำของรอบเวลาสำหรับกระบวนการที่สำคัญ เช่น ปฏิกิริยา การเหวี่ยงแยก หรือการอบแห้ง อาจมีความสำคัญอย่างยิ่งหากการดำเนินการเหล่านี้เป็นตัวจำกัดอัตราในโรงงานผลิต ตัวอย่างเช่น หากขั้นตอนการแยกสารทำได้ยากหรือช้าเป็นพิเศษ อาจกลายเป็นคอขวดสำหรับการสังเคราะห์ API ซึ่งในกรณีนี้ ความสามารถในการทำซ้ำและการเพิ่มประสิทธิภาพของการดำเนินการนั้นจึงมีความสำคัญอย่างยิ่ง

สำหรับกระบวนการผลิต API ตัวชี้วัด PEI ทั้งหมด (ผลผลิตและเวลาในการผลิต) ควรตั้งเป้าหมายไว้ที่ 98 ถึง 100 เปอร์เซ็นต์

ในปี พ.ศ. 2549 Van Aken และคณะ^{[ 5 ]} ได้พัฒนากรอบการทำงานเชิงปริมาณเพื่อประเมินความปลอดภัยและผลกระทบต่อระบบนิเวศของกระบวนการทางเคมี รวมถึงการถ่วงน้ำหนักเล็กน้อยของการพิจารณาในทางปฏิบัติและทางเศรษฐกิจ นักวิจัยคนอื่นๆ ได้ปรับเปลี่ยน EcoScale นี้โดยการเพิ่ม ลด และปรับน้ำหนักของตัวชี้วัดต่างๆ EcoScale คำนึงถึงปัจจัยต่างๆ มากมาย รวมถึงความเป็นพิษ ความไวไฟ และความเสถียรต่อการระเบิดของสารเคมีที่ใช้ สภาวะปฏิกิริยาที่ไม่เป็นมาตรฐานหรืออาจเป็นอันตราย (เช่น ความดันสูงหรือบรรยากาศเฉื่อย) และอุณหภูมิของปฏิกิริยา เกณฑ์ EcoScale บางข้อซ้ำซ้อนกับเกณฑ์ที่เคยพิจารณาไว้ก่อนหน้านี้ (เช่น ปัจจัย E)

การสร้างวงแหวนขนาดใหญ่เป็นความท้าทายที่เกิดขึ้นซ้ำๆ สำหรับนักเคมีกระบวนการ และบริษัทยาขนาดใหญ่จำเป็นต้องพัฒนากลยุทธ์ที่สร้างสรรค์เพื่อเอาชนะข้อจำกัดโดยธรรมชาติเหล่านี้ กรณีศึกษาที่น่าสนใจในด้านนี้เกี่ยวข้องกับการพัฒนาสารยับยั้งโปรตีเอส NS3 ใหม่เพื่อรักษา ผู้ป่วยโรค ไวรัสตับอักเสบซีโดยนักวิทยาศาสตร์ที่Boehringer Ingelheim [ ^{6 ] ทีม} เคมีกระบวนการที่ BI ได้รับมอบหมายให้พัฒนาเส้นทางที่ถูกกว่าและมีประสิทธิภาพมากขึ้นสำหรับสารยับยั้ง NS3 ที่ออกฤทธิ์ BI 201302 ซึ่งเป็นอะนาล็อกที่ใกล้เคียงกับ BILN 2061 ข้อบกพร่องที่สำคัญสองประการถูกระบุทันทีในเส้นทางการขยายขนาดเริ่มต้นของ BILN 2061 ซึ่งแสดงในแผนภาพด้านล่าง^{[ 7 ]} ขั้นตอนการสร้างวงแหวนขนาดใหญ่ก่อให้เกิดความท้าทายสี่ประการโดยธรรมชาติของปฏิกิริยา ครอสเมตาธีซิส

1. โดยทั่วไปแล้วจำเป็นต้อง เจือจางในระดับสูงเพื่อป้องกันการเกิดไดเมอไรเซชันและโอลิโกเมอไรเซชันที่ไม่พึงประสงค์ของสารตั้งต้นไดอีน อย่างไรก็ตาม ในโรงงานนำร่อง ปัจจัยการเจือจางที่สูงจะส่งผลให้ปริมาณผลผลิตลดลง ต้นทุนตัวทำละลายสูงขึ้น และต้นทุนของเสียสูงขึ้น
2. พบว่าจำเป็นต้องใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาในปริมาณสูง เพื่อให้ปฏิกิริยา RCMเกิดขึ้นอย่างสมบูรณ์ เนื่องจากค่าลิขสิทธิ์ของตัวเร่งปฏิกิริยารูทีเนียมที่ใช้ ( ตัวเร่งปฏิกิริยา Hoveyda รุ่นที่ 1 ) มีราคาสูง การใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาในปริมาณมากจึงเป็นเรื่องที่ทำได้ยากในเชิงเศรษฐกิจ มีการศึกษาเกี่ยวกับการนำตัวเร่งปฏิกิริยากลับมาใช้ใหม่ แต่ก็พบว่าไม่สามารถทำได้ในทางปฏิบัติ
3. เนื่องจาก ปฏิกิริยาเกิดขึ้นช้าเมื่อใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาที่เลือกใช้ จึงต้องใช้เวลานานในการทำปฏิกิริยาให้เสร็จสมบูรณ์ มีการตั้งสมมติฐานว่าข้อจำกัดนี้สามารถเอาชนะได้โดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาที่มีประสิทธิภาพสูงกว่า อย่างไรก็ตาม แม้ว่าตัวเร่งปฏิกิริยา Hoveyda และ Grubbs รุ่นที่สองจะมีประสิทธิภาพทางจลนศาสตร์สูงกว่าตัวเร่งปฏิกิริยารุ่นแรก แต่ปฏิกิริยาที่ใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาเหล่านี้กลับก่อให้เกิดผลิตภัณฑ์ไดเมอร์และโอลิโกเมอร์ในปริมาณมาก
4. ความเสี่ยงของการเกิดอีพิเมอไรเซชันภายใต้สภาวะปฏิกิริยาครอสเมตาธีซิส กลุ่มเคมีกระบวนการที่ Boehringer Ingelheim ได้ทำการศึกษาเชิงกลไกอย่างละเอียดถี่ถ้วน ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการเกิดอีพิเมอไรเซชันน่าจะเกิดขึ้นผ่านตัวกลางรูทีนาไซโคลเพนทีน^{[ 8 ]} ยิ่งไปกว่านั้น ตัวเร่งปฏิกิริยา Hoveyda ที่ใช้ในแผนการนี้ช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดอีพิเมอไรเซชันเมื่อเทียบกับตัวเร่งปฏิกิริยา Grubbs ที่คล้ายคลึงกัน

นอกจากนี้ ลำดับ S _N 2สองชั้นสุดท้ายเพื่อติดตั้ง เฮเทอโรไซ เคิล ควินอลีน ยังถูกระบุว่าเป็นความไม่ eficiente รองในเส้นทางการสังเคราะห์

การวิเคราะห์ปฏิกิริยาครอสเมตาธีซิสเผยให้เห็นว่าโครงสร้างของสารตั้งต้นแบบอะไซคลิกมีผลกระทบอย่างมากต่อการก่อตัวของไดเมอร์และโอลิโกเมอร์ในส่วนผสมของปฏิกิริยา ด้วยการติดตั้งหมู่ป้องกัน Bocที่ไนโตรเจนอะไมด์ C-4 นักเคมีของ Boehringer Ingelheim สามารถเปลี่ยนตำแหน่งการเริ่มต้นจากหมู่ไวนิลไซโคลโพรเพนไปยังหมู่กรดโนเนโนอิก ซึ่งช่วยปรับปรุงอัตราของปฏิกิริยาภายในโมเลกุลและลดความเสี่ยงของการเกิดอีพิเมอไรเซชัน นอกจากนี้ ตัวเร่งปฏิกิริยาที่ใช้ยังเปลี่ยนจากตัวเร่งปฏิกิริยา Hoveyda รุ่นแรกที่มีราคาแพงไปเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา Grela ที่มีปฏิกิริยามากกว่าและราคาถูกกว่า^{[ 9 ]} การปรับเปลี่ยนเหล่านี้ทำให้นักเคมีสามารถดำเนินปฏิกิริยาที่ความเจือจางของปฏิกิริยามาตรฐานที่ 0.1-0.2 M ได้ เนื่องจากอัตราของปฏิกิริยาไดเมอไรเซชันและโอลิโกเมอไรเซชันที่แข่งขันกันลดลงอย่างมาก

นอกจากนี้ ทีมเคมีกระบวนการยังมองเห็น กลยุทธ์ S _N Arเพื่อติดตั้งเฮเทอโรไซเคิลควินอลีน แทนที่จะใช้กลยุทธ์ S _N 2 ที่พวกเขาใช้ในการสังเคราะห์ BILN 2061 การปรับเปลี่ยนนี้ช่วยป้องกันความจำเป็นในการผกผันสองครั้งที่ไม่มีประสิทธิภาพโดยดำเนินการผ่านการรักษาสเตอริโอเคมีที่ตำแหน่ง C-4 ของหมู่ไฮดรอกซีโพรลีน^{[ 10 ]}

เป็นเรื่องน่าสนใจที่จะพิจารณากรณีศึกษาชิ้นนี้จากมุมมองของ VTO (Value-Transfer Organization) สำหรับปฏิกิริยาครอสเมตาเทซิสที่ไม่ได้รับการปรับให้เหมาะสม โดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยา Grela ที่ความเข้มข้นของไดอีน 0.01 M พบว่าผลผลิตของปฏิกิริยาอยู่ที่ 82 เปอร์เซ็นต์ หลังจากเวลาทำปฏิกิริยาและการแยกสาร 48 ชั่วโมง เครื่องปฏิกรณ์ขนาด 6 ลูกบาศก์เมตรที่บรรจุเต็ม 80% ให้ผลผลิตของผลิตภัณฑ์ที่ต้องการ 35 กิโลกรัม สำหรับปฏิกิริยาที่ไม่ได้รับการปรับให้เหมาะสม:

${\displaystyle {\text{VTO}}={\frac {6{\text{ m}}^{3}\times 48{\text{ h}}}{35{\text{ kg}}}}=8.2{\text{ m}}^{3}\cdot {\text{ h / kg}}}$

ค่า VTO นี้ถือว่าสูงเกินไป และจำเป็นต้องลงทุนอย่างมากในโรงงานเฉพาะทาง แม้กระทั่งก่อนเริ่มการทดลองระยะที่ 3 กับ API นี้ เนื่องจากความต้องการประจำปีที่คาดการณ์ไว้สูงมาก แต่หลังจากพัฒนาและปรับปรุงปฏิกิริยา ทีมงานสามารถปรับปรุงผลผลิตของปฏิกิริยาให้สูงถึง 93 เปอร์เซ็นต์หลังจากเพียง 1 ชั่วโมง (บวก 12 ชั่วโมงสำหรับการเตรียมสารและการทำความสะอาดเครื่องปฏิกรณ์) ที่ความเข้มข้นของไดอีน 0.2 M ด้วยการปรับเปลี่ยนเหล่านี้ เครื่องปฏิกรณ์ขนาด 6 ลูกบาศก์เมตรที่บรรจุเต็ม 80% สามารถผลิตผลิตภัณฑ์ที่ต้องการได้ 799 กิโลกรัม สำหรับปฏิกิริยาที่ได้รับการปรับปรุงแล้วนี้:

${\displaystyle {\text{VTO}}={\frac {6{\text{ m}}^{3}\times 13{\text{ h}}}{799{\text{ kg}}}}=0.1{\text{ m}}^{3}\cdot {\text{ h / kg}}}$

ดังนั้น หลังจากปรับปรุงให้เหมาะสมแล้ว ขั้นตอนการสังเคราะห์นี้จึงมีต้นทุนที่ลดลงทั้งในแง่ของอุปกรณ์และเวลา และสามารถดำเนินการได้จริงมากขึ้นในโรงงานผลิตมาตรฐาน โดยไม่จำเป็นต้องลงทุนจำนวนมากในโรงงานเฉพาะทางแห่งใหม่

เมื่อเร็วๆ นี้ นักเคมีกระบวนการทางเภสัชกรรมรายใหญ่ได้พึ่งพาการพัฒนาปฏิกิริยาเอนไซม์อย่างมากเพื่อผลิตหน่วยโครงสร้างไครัลที่สำคัญสำหรับการสังเคราะห์ API เอนไซม์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติหลายประเภทได้รับการดัดแปลงและออกแบบเพื่อใช้ในเคมีกระบวนการทางเภสัชกรรม การใช้งานที่หลากหลายที่สุดมาจากคีโตเรดักเทสและทรานส์อะมิเนสแต่ก็มีตัวอย่างที่แยกออกมาจากไฮโดรเลสอัลโดเลสเอนไซม์ออกซิเดทีฟ เอสเตอเรสและดีฮาโลเจเนสเป็นต้น^{[ 11 ]}

หนึ่งในการใช้งานที่โดดเด่นที่สุดของไบโอคะตาไลซิสในเคมีกระบวนการในปัจจุบันคือการสังเคราะห์Januvia ® ซึ่ง เป็นสารยับยั้ง DPP-4ที่พัฒนาโดย Merck สำหรับการจัดการโรคเบาหวานประเภทที่ 2เส้นทางการสังเคราะห์แบบดั้งเดิมเกี่ยวข้องกับการสร้างเอนามีนในขั้นตอนสุดท้าย ตามด้วยการไฮโดรจิเนชันแบบไม่สมมาตรที่เร่งปฏิกิริยาด้วยโรเดียมเพื่อให้ได้ API sitagliptinกระบวนการนี้มีข้อจำกัดหลายประการ รวมถึงความจำเป็นในการดำเนินการปฏิกิริยาภายใต้สภาพแวดล้อมไฮโดรเจนที่มีความดันสูง ต้นทุนสูงของตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะทรานซิชัน กระบวนการบำบัดคาร์บอนที่ยากลำบากเพื่อกำจัดตัวเร่งปฏิกิริยาในปริมาณเล็กน้อย และความเลือกเชิงสเตอริโอที่ไม่เพียงพอ ซึ่งต้องมีขั้นตอนการตกผลึกซ้ำในภายหลังก่อนการสร้างเกลือขั้นสุดท้าย^{[ 12 ] [ 13 ]}

แผนกเคมีกระบวนการของ Merck ได้ว่าจ้างCodexisซึ่งเป็นบริษัทขนาดกลางด้านไบโอคะตาไลซิส เพื่อพัฒนาปฏิกิริยารีดักทีฟอะมิเนชันแบบไบโอคะตาไลติกขนาดใหญ่สำหรับขั้นตอนสุดท้ายของการสังเคราะห์ซิตากลิปติน Codexis ได้ดัดแปลงเอนไซม์ทรานส์อะมิเนสจากแบคทีเรีย Arthrobacter ผ่านกระบวนการวิวัฒนาการแบบกำหนดทิศทาง 11 รอบ เอนไซม์ทรานส์อะมิเนสที่ได้รับการดัดแปลงนี้มีการกลายพันธุ์แบบจุด 27 จุด และแสดงกิจกรรมที่สูงกว่าเอนไซม์ดั้งเดิมถึงสี่เท่า นอกจากนี้ เอนไซม์ยังได้รับการดัดแปลงให้สามารถจัดการกับความเข้มข้นของสารตั้งต้นสูง (100 กรัม/ลิตร) และทนต่อตัวทำละลายอินทรีย์ สารเคมี และผลิตภัณฑ์พลอยได้จากปฏิกิริยาทรานส์อะมิเนชัน เส้นทางไบโอคะตาไลติกนี้ประสบความสำเร็จในการหลีกเลี่ยงข้อจำกัดของเส้นทางไฮโดรจิเนชันแบบเคมีคะตาไลซ์ ได้แก่ ข้อกำหนดในการทำปฏิกิริยาภายใต้ความดันสูง การกำจัดตัวเร่งปฏิกิริยาส่วนเกินโดยการบำบัดด้วยคาร์บอน และการตกผลึกใหม่ของผลิตภัณฑ์เนื่องจากความเลือกเชิงเอนันติโอเมอร์ไม่เพียงพอ ซึ่งถูกขจัดไปได้ด้วยการใช้ไบโอคะตาไลเซอร์ Merck และ Codexis ได้รับรางวัลPresidential Green Chemistry Challenge Awardในปี 2010 สำหรับการพัฒนาเส้นทางชีวตัวเร่งปฏิกิริยานี้ไปสู่ ​​Januvia® ^{[ 14 ]}