อินซูลิน
อินซูลิน undergoes การดัดแปลงหลังการสังเคราะห์อย่างกว้างขวางตลอดกระบวนการผลิต การผลิตและการหลั่งส่วนใหญ่เป็นอิสระต่อกัน อินซูลินที่เตรียมไว้จะถูกเก็บสะสมไว้เพื่อรอการหลั่ง ทั้ง C-peptide และอินซูลินที่สมบูรณ์แล้วมีฤทธิ์ทางชีวภาพ ส่วนประกอบของเซลล์และโปรตีนในภาพนี้ไม่ได้แสดงขนาดจริง
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	อินเอส
ยีน NCBI	3630
เอชจีเอ็นซี	6081
โอเอ็มไอเอ็ม	176730
ลำดับอ้างอิง	NM_000207
ยูนิโปรท	พี01308
ข้อมูลอื่นๆ
ตำแหน่ง	บทที่ 11 หน้า 15.5
ค้นหา โครงสร้าง แบบจำลองสวิส โดเมน อินเตอร์โปร

โปรอินซูลินเป็นสารตั้งต้นของฮอร์โมนอินซูลินที่สร้างขึ้นในเซลล์เบต้าของเกาะตับอ่อนซึ่งเป็นบริเวณเฉพาะของตับอ่อนในมนุษย์ โปรอินซูลินถูกเข้ารหัสโดยยีนINS [ ^{1 ] [ 2 ] เกาะ}ตับอ่อนหลั่งโปรอินซูลินที่สมบูรณ์เพียง 1% ถึง 3% เท่านั้น^{[ 3 ]}อย่างไรก็ตาม เนื่องจากโปรอินซูลินมีครึ่งชีวิตที่ยาวนานกว่าอินซูลิน จึงสามารถคิดเป็นสัดส่วนได้ตั้งแต่ 5–30% ของโครงสร้างคล้ายอินซูลินที่ไหลเวียนอยู่ในเลือด^{[ 3 ]}ความเข้มข้นของโปรอินซูลินจะสูงขึ้นหลังอาหารและลดลงเมื่อบุคคลอดอาหาร^{[ 3 ]}นอกจากนี้ แม้ว่าโปรอินซูลินและอินซูลินจะมีโครงสร้างที่แตกต่างกัน แต่โปรอินซูลินก็แสดงความสัมพันธ์กับตัวรับอินซูลิน ได้บ้าง เนื่องจากความคล้ายคลึงกันในโครงสร้าง โปรอินซูลินจึงสามารถสร้างกิจกรรมการเผาผลาญได้ระหว่าง 5% ถึง 10% ของกิจกรรมที่เกิดจากอินซูลินในลักษณะเดียวกัน^{[ 3 ]}

โปรอินซูลินเป็นโครงสร้างโปรตีนสายเดี่ยวสุดท้ายที่หลั่งออกมาจากเซลล์ก่อนที่จะถูกแยกออกเป็นอินซูลินที่สมบูรณ์^{[ 4 ]}โปรอินซูลินถูกค้นพบโดยศาสตราจารย์Donald F. Steinerแห่งมหาวิทยาลัยชิคาโกในปี 1967 ^{[ 5 ]}

โปรอินซูลินประกอบด้วยสารตกค้าง 86 หน่วย ในมนุษย์ (81 หน่วยในวัว) ^{[ 6 ]}และเกิดจากสายโซ่ที่แตกต่างกันสามสาย^{[ 7 ]}สายโซ่ A สายโซ่ B และบริเวณที่เชื่อมต่อทั้งสองเรียกว่า เป ปไทด์ C ^{[ 7 ]}โครงสร้างที่ถูกต้องของโปรอินซูลินมีความสำคัญต่อการพับตัวที่ถูกต้องของอินซูลินที่สมบูรณ์ เนื่องจากตำแหน่งของเปปไทด์ C ทำให้โมเลกุลสร้างพันธะไดซัลไฟด์ ที่อยู่ในตำแหน่งที่ถูกต้อง ในและระหว่างสายโซ่ A และ B ^{[ 7 ] [ 8 ]}มีพันธะไดซัลไฟด์สามพันธะที่จำเป็นสำหรับอินซูลินที่สมบูรณ์เพื่อให้มีโครงสร้างที่ถูกต้อง พันธะไดซัลไฟด์สองพันธะนี้อยู่ระหว่างสายโซ่ A และ B และอีกหนึ่งพันธะเป็นพันธะภายในสายโซ่ A ^{[ 7 ]} พันธะไดซัลไฟด์เกิดขึ้นระหว่างสารตกค้างที่เจ็ดของสายโซ่ A และ B สารตกค้างที่ 20 ของสายโซ่ A และสารตกค้างที่ 19 ของสายโซ่ B และสารตกค้างที่ 6 และ 11 ของสายโซ่ A ^{[ 9 ]}

เปปไทด์ C อยู่ระหว่างโซ่ A และ B ของโปรอินซูลิน^{[ 7 ]}การเชื่อมต่อระหว่างโซ่ A และเปปไทด์ C มีความเสถียรมากกว่าการเชื่อมต่อระหว่างเปปไทด์ C และโซ่ B มาก โดยมีลักษณะเกลียวอัลฟาปรากฏอยู่ใกล้การเชื่อมต่อระหว่างเปปไทด์ C กับโซ่ A ^{[ 10 ]}การเชื่อมต่อระหว่างเปปไทด์ C กับโซ่ A เกิดขึ้นระหว่างสารตกค้างที่ 64 และ 65 ของโปรอินซูลิน ซึ่งเป็น โมเลกุล ไลซีนและอาร์จินีนตามลำดับ^{[ 10 ]}การเชื่อมต่อระหว่างเปปไทด์ C กับโซ่ B เกิดขึ้นระหว่างสารตกค้างอาร์จินีนสองตัวที่ตำแหน่ง 31 และ 32 ของโปรอินซูลิน^{[ 10 ]}

โครงสร้างของโปรอินซูลินได้รับการอนุรักษ์ไว้เป็นอย่างดีในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมหลายชนิด โดยการเปลี่ยนแปลงของสารตกค้างที่พบจากชนิดหนึ่งไปอีกชนิดหนึ่งส่วนใหญ่จะอยู่ในเปปไทด์ C ^{[ 8 ] [ 11 ]}กล่าวคือ สารตกค้างของเปปไทด์ C ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ในหลายสายพันธุ์จะทำปฏิกิริยากับสารตกค้างที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ในทำนองเดียวกันบนสายโซ่ A และ B ^{[ 8 ]}ดังนั้น จึงมีการตั้งสมมติฐานว่าสารตกค้างที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้เหล่านี้มีความสำคัญต่อการทำงานของอินซูลินที่สมบูรณ์^{[ 8 ]}

แบบจำลอง 3 มิติของโปรอินซูลิน - สาย A เป็นสีน้ำเงิน สาย B เป็นสีแดง และเปปไทด์ C เป็นสีส้ม ส่วนที่เกิดจากการแตกตัวด้วยเบสคู่ระหว่างเปปไทด์ C และสาย A เป็นสีเขียว KR (ไลซีนและอาร์จินีน) และส่วนที่เกิดจากการแตกตัวด้วยเบสคู่ระหว่างเปปไทด์ C และสาย B เป็นสีฟ้า RR (อาร์จินีน)

โปรอินซูลินถูกสังเคราะห์ขึ้นบนไรโบโซมที่อยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งพบได้ในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมแบบหยาบ โดยโปรอินซูลิน จะถูกพับและพันธะไดซัลไฟด์จะถูกออกซิไดซ์ จากนั้นจะถูกลำเลียงไปยังเครื่องกอลจิซึ่งจะถูกบรรจุลงในถุงเก็บสารหลั่ง และถูกประมวลผลโดยเอนไซม์โปรตีเอสหลายชนิดเพื่อสร้างอินซูลิน ที่สมบูรณ์ อินซูลินที่สมบูรณ์จะมีกรดอะมิโนน้อยลง 35 ตัว โดย 4 ตัวถูกกำจัดออกไป และ 31 ตัวที่เหลือจะประกอบเป็นซี-เปปไทด์ ซี-เปปไทด์ถูกแยกออกมาจากตรงกลางของลำดับโปรอินซูลิน ส่วนปลายอีกสองด้าน (สายบีและสายเอ) ยังคงเชื่อมต่อกันด้วยพันธะไดซัลไฟด์

การดัดแปลงหลังการแปลของโปรอินซูลินไปเป็นอินซูลินที่สมบูรณ์เกิดขึ้นเฉพาะในเซลล์เบต้าของเกาะตับอ่อนเท่านั้น^{[ 12 ]}เมื่อโปรอินซูลินถูกขนส่งผ่านเครื่องมือ Golgi เปปไทด์ C จะถูกตัดออก^{[ 9 ]}การตัดออกนี้เกิดขึ้นโดยอาศัยเอนโดโปรตีเอสสองชนิด^{[ 13 ]}เอนโดโปร ตีเอส ชนิดที่ 1 คือPC1และ PC3 จะทำลายการเชื่อมต่อระหว่างเปปไทด์ C กับโซ่ B ^{[ 13 ]} PC2 ซึ่งเป็นเอนโดโปรตีเอสชนิดที่ 2 จะตัดพันธะระหว่างเปปไทด์ C กับโซ่ A ^{[ 13 ]}โมเลกุลที่ได้ ซึ่งตอนนี้เป็นอินซูลินที่สมบูรณ์แล้ว จะถูกเก็บไว้ในรูปเฮกซาเมอร์ในถุงเก็บสารหลั่งและคงตัวด้วยไอออนจนกว่าจะถูกหลั่งออกมา^{[ 9 ]}${\displaystyle Zn^{2+}}$

เมื่ออินซูลินถูกทำให้บริสุทธิ์จาก ตับอ่อน ของวัวหรือหมู ในตอนแรก โปรอินซูลินไม่ได้ถูกกำจัดออกไปทั้งหมด^{[ 14 ] [ 15 ]}เมื่อบางคนใช้อินซูลินเหล่านี้ โปรอินซูลินอาจทำให้ร่างกายเกิดปฏิกิริยา เช่น ผื่นขึ้น ดื้อต่ออินซูลิน หรือแม้กระทั่งทำให้เกิดรอยบุ๋มหรือก้อนบนผิวหนังบริเวณที่ฉีดอินซูลิน ซึ่งสามารถอธิบายได้ว่าเป็นการ บาดเจ็บที่ เกิดจากแพทย์เนื่องจากความแตกต่างเล็กน้อยระหว่างโปรอินซูลินของสัตว์ต่างชนิดกัน ตั้งแต่ช่วงปลายทศวรรษ 1970 เมื่อ มีการนำอินซูลิน จากหมู ที่มีความบริสุทธิ์สูง มาใช้ และระดับความบริสุทธิ์ของอินซูลินสูงถึง 99% ปัญหานี้จึงไม่เป็นปัญหาทางคลินิกที่สำคัญอีกต่อไป^{[ 16 ]}ในส่วนที่เกี่ยวกับอิทธิพลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของอินซูลิน ความเข้มข้นปานกลางของแอนติบอดีต่ออินซูลินบางชนิดอาจเป็นประโยชน์ต่อผู้ป่วยเบาหวานทุกคนที่ไม่มีการหลั่งอินซูลินจากร่างกาย (เช่น ผู้ที่เป็นเบาหวานประเภท 1 ) เนื่องจากแอนติบอดีที่จับกับอินซูลินจะช่วยเพิ่มอัตราการกำจัดและพื้นที่การกระจายตัวของอินซูลินได้อย่างมีประสิทธิภาพ และช่วยยืดอายุครึ่งชีวิตทางเภสัชวิทยาและทางชีววิทยาของอินซูลิน^{[ 17 ]}

ในอดีต การศึกษาโรคเมตาบอลิกที่เกี่ยวข้องกับอินซูลินหลายชนิดมุ่งเน้นไปที่อินซูลินที่เจริญเต็มที่ อย่างไรก็ตาม ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ความสำคัญของการศึกษาโครงสร้างและหน้าที่ของโปรอินซูลินหรืออัตราส่วนโปรอินซูลินต่ออินซูลิน^{[ 18 ]}ที่เกี่ยวข้องกับโรคเหล่านี้มีความชัดเจนมากขึ้น

ระดับโปรอินซูลินที่เพิ่มขึ้นในระบบไหลเวียนโลหิตเมื่อเทียบกับความเข้มข้นของอินซูลินที่สมบูรณ์ อาจบ่งชี้ถึงภาวะดื้อต่ออินซูลิน ที่กำลังจะเกิดขึ้น และการพัฒนาของ โรค เบาหวานประเภทที่ 2 ^{[ 19 ]}ปัญหาเพิ่มเติมเกี่ยวกับโปรอินซูลินที่อาจนำไปสู่โรคเบาหวาน ได้แก่ การกลายพันธุ์ในจำนวนซิสเทอีนที่มีอยู่ ซึ่งอาจส่งผลต่อการพับตัวที่ถูกต้อง^{[ 9 ]}หากการกลายพันธุ์ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อย ก็อาจทำให้ความสามารถของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมในการพับโปรตีนอย่างเหมาะสม ลดลง ^{[ 9 ]}ความเครียดนี้เมื่อเวลาผ่านไป จะนำไปสู่การลดลงของจำนวนเซลล์เบต้าที่ผลิตอินซูลินที่สมบูรณ์ และจะนำไปสู่โรคเบาหวานในที่สุด^{[ 9 ]}

โปรอินซูลินหลังคลอดมีความสำคัญต่อการควบคุมการเผาผลาญ อย่างไรก็ตาม โปรอินซูลินในทารกแรกเกิดมีความสำคัญต่อการพัฒนาตามปกติของเส้นประสาทตา การพัฒนาของหัวใจ และการอยู่รอดโดยทั่วไปของเซลล์ตัวอ่อน^{[ 20 ]}การควบคุมความเข้มข้นของโปรอินซูลินในระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อนมีความสำคัญ เนื่องจากหากมีเปปไทด์มากเกินไปหรือน้อยเกินไปอาจทำให้เกิดความผิดปกติและเสียชีวิตของทารกในครรภ์ได้^{[ 20 ]}จนถึงปัจจุบันในการศึกษาโรคเบาหวานในทารกแรกเกิด พบว่าการกลายพันธุ์ของการเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนในโดเมน B เท่านั้นที่นำไปสู่โรค^{[ 9 ]}

• อินซูลิน
• พรีโปรอินซูลิน
• เปปไทด์สัญญาณ
• เปปไทด์สัญญาณเปปติเดส
• โปรตีนคอนเวอร์เทส 1 (PC1)
• โปรตีนคอนเวอร์เทส 2 (PC2)