ในสาขาเคมีเชิงคำนวณและการสร้างแบบจำลองโมเลกุลฟังก์ชันการให้คะแนนเป็นฟังก์ชันทางคณิตศาสตร์ที่ใช้ในการทำนายความสัมพันธ์ในการจับกัน ระหว่างโมเลกุลสองโมเลกุลโดยประมาณหลังจากที่พวกมันถูกด็อกกิ้งโดยทั่วไปแล้ว โมเลกุลหนึ่งจะเป็นสารประกอบอินทรีย์ขนาดเล็กเช่นยา และอีก ^{โมเลกุล} หนึ่งจะเป็น เป้าหมายทางชีวภาพของยาเช่นตัวรับโปรตีน [ ^{1 ] ฟังก์ชันการให้คะแนนยังได้รับการพัฒนา ขึ้น} เพื่อทำนายความแข็งแรงของ ปฏิกิริยาระหว่าง โมเลกุลระหว่างโปรตีนสองชนิด^{[ 2 ]}หรือระหว่างโปรตีนและDNA [ ^{3 ]}

ฟังก์ชันการให้คะแนนส่วนใหญ่จะประมาณค่าปริมาณบางอย่างที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของพลังงานอิสระของกิบบส์ในหน่วยกิโลแคลอรี/โมล ดังนั้น คะแนน ที่เป็น ลบมากขึ้นจึง บ่งชี้ถึงการจับคู่ที่ดีขึ้น แต่ไม่ใช่ทุกฟังก์ชันการให้คะแนนจะมีค่าศูนย์อยู่ที่ดังนั้นเครื่องหมายของคะแนนจึงไม่จำเป็นต้องมีความหมายเสมอไป ${\displaystyle \Delta G=0}$

ฟังก์ชันการให้คะแนนถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในการค้นพบยาและ การประยุกต์ใช้ การสร้างแบบจำลองโมเลกุล อื่นๆ ซึ่งรวมถึง: ^{[ 4 ]}

• การคัดกรองเสมือนจริงของ ฐานข้อมูล โมเลกุลขนาดเล็กของลิแกนด์ที่เป็นไปได้เพื่อระบุโมเลกุลขนาดเล็กใหม่ที่จับกับโปรตีนเป้าหมายที่สนใจ และด้วยเหตุนี้จึงเป็นจุดเริ่มต้นที่มีประโยชน์สำหรับการค้นพบยา^{[ 5 ]}
• การออกแบบใหม่ (ออกแบบ "จากศูนย์") ของโมเลกุลขนาดเล็กใหม่ที่จับกับเป้าหมายโปรตีน^{[ 6 ]}
• การปรับปรุงประสิทธิภาพของสารตั้งต้นในการคัดกรองเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพความสัมพันธ์และความจำเพาะ ^{[ 7 ]}

ทางเลือกอื่นที่น่าเชื่อถือกว่าแต่ต้องใช้การคำนวณมากกว่าฟังก์ชันการให้คะแนนคือการคำนวณการรบกวนพลังงานอิสระ^{[ 8 ]}

โดยปกติแล้ว ฟังก์ชันการให้คะแนนจะถูกกำหนดพารามิเตอร์ (หรือฝึกฝน) โดยใช้ชุดข้อมูลที่ประกอบด้วยค่าความสัมพันธ์ในการจับตัวกันที่ได้จากการทดลองระหว่างโมเลกุลชนิดต่างๆ ที่คล้ายกับโมเลกุลที่ต้องการทำนาย

สำหรับวิธีการที่ใช้ในปัจจุบันซึ่งมีเป้าหมายเพื่อทำนายความสัมพันธ์ระหว่างลิแกนด์กับโปรตีน จำเป็นต้องทราบหรือคาดการณ์สิ่งต่อไปนี้ก่อน:

• โครงสร้างระดับตติยภูมิของโปรตีนคือการจัดเรียงตัวของอะตอมในโปรตีนในพื้นที่สามมิติ โครงสร้างของโปรตีนสามารถกำหนดได้ด้วยเทคนิคการทดลอง เช่นการตกผลึกด้วยรังสีเอกซ์ หรือวิธีการ NMRในสารละลายหรือทำนายได้ด้วยแบบจำลองความคล้ายคลึงกัน
• โครงสร้างเชิงฟังก์ชันของลิแกนด์ – รูปทรงสามมิติของลิแกนด์เมื่อจับกับโปรตีน
• รูปแบบการจับ – การวางตัวของคู่พันธะทั้งสองคู่สัมพันธ์กันในสารประกอบเชิงซ้อน

ข้อมูลข้างต้นทำให้ได้โครงสร้างสามมิติของสารประกอบเชิงซ้อน จากโครงสร้างนี้ ฟังก์ชันการให้คะแนนสามารถประเมินความแข็งแรงของการเชื่อมโยงระหว่างโมเลกุลทั้งสองในสารประกอบเชิงซ้อนโดยใช้วิธีใดวิธีหนึ่งที่อธิบายไว้ด้านล่าง สุดท้าย ฟังก์ชันการให้คะแนนเองอาจใช้เพื่อช่วยทำนายทั้งรูปแบบการจับและโครงสร้างที่ออกฤทธิ์ของโมเลกุลขนาดเล็กในสารประกอบเชิงซ้อน หรืออาจใช้ฟังก์ชันที่ง่ายกว่าและคำนวณได้เร็วกว่าในการจำลองการจับกันก็ได้

ฟังก์ชันการให้คะแนนทั่วไปมีสี่ประเภท: ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

• สนามแรง – ความสัมพันธ์จะถูกประมาณโดยการรวมความแข็งแรงของแรงแวนเดอร์วาลส์ ระหว่างโมเลกุล และ ปฏิสัมพันธ์ ทางไฟฟ้าสถิตระหว่างอะตอมทั้งหมดของโมเลกุลทั้งสองในคอมเพล็กซ์โดยใช้สนามแรง พลังงานภายในโมเลกุล (เรียกอีกอย่างว่าพลังงานความเครียด ) ของคู่พันธะทั้งสองมักจะถูกรวมไว้ด้วย สุดท้าย เนื่องจากโดยปกติแล้วการจับกันจะเกิดขึ้นในที่ที่มีน้ำ พลังงาน การแยกตัวของลิแกนด์และโปรตีนจึงถูกนำมาพิจารณาในบางครั้งโดยใช้^วิธีการละลายโดยปริยายเช่นGBSAหรือPBSA ^{[ 12} ]
• เชิงประจักษ์ – อิงตามการนับจำนวนปฏิสัมพันธ์ประเภทต่างๆ ระหว่างคู่พันธะทั้งสอง^{[ 6 ]}การนับอาจอิงตามจำนวนอะตอมของลิแกนด์และตัวรับที่สัมผัสกัน หรือโดยการคำนวณการเปลี่ยนแปลงของพื้นที่ผิวที่เข้าถึงตัวทำละลาย ได้ (ΔSASA) ในคอมเพล็กซ์เมื่อเทียบกับลิแกนด์และโปรตีนที่ไม่ได้เกิดคอมเพล็กซ์ สัมประสิทธิ์ของฟังก์ชันการให้คะแนนมักจะถูกปรับให้เหมาะสมโดยใช้ วิธี การถดถอยเชิงเส้นหลายตัวแปร เงื่อนไขปฏิสัมพันธ์ของฟังก์ชันนี้อาจรวมถึงตัวอย่างเช่น:
  • คุณสมบัติไม่ชอบน้ำ — การสัมผัสที่ไม่ชอบน้ำ (เป็นผลดี)
  • การสัมผัสระหว่างสาร ที่ไม่ชอบน้ำกับ สาร ที่ชอบ น้ำ (ไม่พึงประสงค์) (อธิบายถึงพันธะไฮโดรเจนที่ไม่สมบูรณ์ ซึ่งเป็นส่วนสำคัญของเอนทัลปีในการจับ^{[ 13 ]}การสูญเสียพันธะไฮโดรเจนหนึ่งพันธะสามารถส่งผลต่อความสัมพันธ์ในการจับได้ 1-2 อันดับ^{[ 14 ]} )
  • จำนวนพันธะไฮโดรเจน (มีส่วนช่วยส่งเสริมความสัมพันธ์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากถูกปกป้องจากตัวทำละลาย หากสัมผัสกับตัวทำละลายจะไม่มีส่วนช่วย)
  • จำนวนพันธะที่หมุนได้ซึ่งถูกตรึงไว้ในการก่อตัวของสารเชิงซ้อน ( การมีส่วนร่วม ของเอนโทรปีเชิงโครงสร้าง ที่ไม่เอื้ออำนวย )
• อิงตามความรู้ – อิงตามการสังเกตทางสถิติของการสัมผัสใกล้ชิดระหว่างโมเลกุลในฐานข้อมูล 3 มิติขนาดใหญ่ (เช่นฐานข้อมูลโครงสร้างเคมบริดจ์หรือธนาคารข้อมูลโปรตีน ) ซึ่งใช้ในการหา"ศักยภาพของแรงเฉลี่ย " ทางสถิติวิธีนี้ตั้งอยู่บนสมมติฐานที่ว่าปฏิสัมพันธ์ใกล้ชิดระหว่างโมเลกุลระหว่างอะตอมหรือกลุ่มฟังก์ชันบางประเภทที่เกิดขึ้นบ่อยกว่าที่คาดหวังจากการกระจายแบบสุ่มมีแนวโน้มที่จะเป็นไปในเชิงพลังงานที่เอื้ออำนวย และด้วยเหตุนี้จึงมีส่วนช่วยในการเกิดความสัมพันธ์ในการจับ ^{[ 15 ]}
• การเรียนรู้ของเครื่อง – แตกต่างจากฟังก์ชันการให้คะแนนแบบคลาสสิกเหล่านี้ ฟังก์ชันการให้คะแนนการเรียนรู้ของเครื่องมีลักษณะเฉพาะคือไม่สมมติรูปแบบฟังก์ชันที่กำหนดไว้ล่วงหน้าสำหรับความสัมพันธ์ระหว่างความสัมพันธ์ในการจับและคุณลักษณะโครงสร้างที่อธิบายถึงคอมเพล็กซ์โปรตีน-ลิแกนด์^{[ 16 ]}ด้วยวิธีนี้ รูปแบบฟังก์ชันจะถูกอนุมานโดยตรงจากข้อมูล ฟังก์ชันการให้คะแนนการเรียนรู้ของเครื่องได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพเหนือกว่าฟังก์ชันการให้คะแนนแบบคลาสสิกในการทำนายความสัมพันธ์ในการจับของคอมเพล็กซ์โปรตีน-ลิแกนด์ที่หลากหลาย^{[ 17 ] [ 18 ]}กรณีนี้ยังเกิดขึ้นกับคอมเพล็กซ์ที่เฉพาะเจาะจงต่อเป้าหมายด้วย^{[ 19 ] [ 20 ]}แม้ว่าข้อได้เปรียบจะขึ้นอยู่กับเป้าหมายและส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับปริมาณข้อมูลที่เกี่ยวข้องที่มีอยู่^{[ 11 ] [ 21 ]}เมื่อมีการดูแลอย่างเหมาะสม ฟังก์ชันการให้คะแนนการเรียนรู้ของเครื่องมักจะมีประสิทธิภาพเหนือกว่าฟังก์ชันการให้คะแนนแบบคลาสสิกอย่างมากในปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการคัดกรองเสมือนจริงตามโครงสร้าง^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}ยิ่งไปกว่านั้น หากมีข้อมูลเฉพาะสำหรับเป้าหมาย ช่องว่างประสิทธิภาพนี้จะกว้างขึ้น^{[ 30 ]}บทวิจารณ์เหล่านี้ให้ภาพรวมที่กว้างขึ้นเกี่ยวกับฟังก์ชันการให้คะแนนการเรียนรู้ของเครื่องสำหรับการออกแบบยาตามโครงสร้าง^{[ 11 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}การเลือกตัวล่อสำหรับเป้าหมายที่กำหนดเป็นหนึ่งในปัจจัยที่สำคัญที่สุดสำหรับการฝึกอบรมและการทดสอบฟังก์ชันการให้คะแนนใดๆ^{[ 34 ]}

ฟังก์ชันการให้คะแนนแบบคลาสสิกมี 3 ประเภทแรก ได้แก่ แบบสนามแรง แบบเชิงประจักษ์ และแบบอิงความรู้ ซึ่งโดยทั่วไปจะเรียกว่าฟังก์ชันการให้คะแนนแบบคลาสสิก และมีลักษณะเฉพาะคือสมมติว่าการมีส่วนร่วมในการผูกมัดนั้นรวมกันแบบเชิงเส้น เนื่องจากข้อจำกัดนี้ ฟังก์ชันการให้คะแนนแบบคลาสสิกจึงไม่สามารถใช้ประโยชน์จากข้อมูลการฝึกอบรมจำนวนมากได้^{[ 35 ]}

เนื่องจากฟังก์ชันการให้คะแนนที่แตกต่างกันมีความสอดคล้องกันค่อนข้างมาก ฟังก์ชันการให้คะแนนแบบฉันทามติจึงอาจไม่ช่วยปรับปรุงความแม่นยำอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 36 ]}ข้ออ้างนี้ค่อนข้างขัดแย้งกับมุมมองที่แพร่หลายในสาขานี้ เนื่องจากงานวิจัยก่อนหน้านี้ได้แนะนำว่าการให้คะแนนแบบฉันทามติมีประโยชน์^{[ 37 ]}

ฟังก์ชันการให้คะแนนที่สมบูรณ์แบบจะสามารถทำนายพลังงานอิสระในการจับกันระหว่างลิแกนด์และเป้าหมายได้ แต่ในความเป็นจริงทั้งวิธีการคำนวณและทรัพยากรการคำนวณต่างก็เป็นข้อจำกัดต่อเป้าหมายนี้ ดังนั้นส่วนใหญ่จึงมักเลือกวิธีการที่ลดจำนวนลิแกนด์ที่เป็นผลบวกเท็จและผลลบเท็จให้น้อยที่สุด ในกรณีที่มีชุดข้อมูลการฝึกอบรมเชิงทดลองของค่าคงที่การจับกันและโครงสร้าง วิธีการง่ายๆ ได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อปรับปรุงฟังก์ชันการให้คะแนนที่ใช้ในการด็อกกิ้งโมเลกุล^{[ 38 ]}