ปฏิกิริยา Shiina macrolactonization (หรือShiina lactonization ) เป็นปฏิกิริยา เคมีอินทรีย์ ที่สังเคราะห์สารประกอบวงแหวนโดยใช้แอนไฮไดรด์ของกรดคาร์บอกซิ ลิกอะโรมาติก เป็น ตัวเร่ง ปฏิกิริยาการควบแน่นแบบดีไฮเดรชั่น ในปี 1994 ศาสตราจารย์Isamu Shiina ( มหาวิทยาลัยวิทยาศาสตร์โตเกียวประเทศญี่ปุ่น) ได้รายงานวิธีการสร้างวงแหวนแบบกรดโดยใช้ตัวเร่ง ปฏิกิริยาแบบ กรดลูอิส^{[ 1 ] [ 2 ]}และในปี 2002 วิธีการสร้างวงแหวนแบบเบสโดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยา แบบนิวคลีโอฟิลิ ก^{[ 3 ] [ 4 ]}

การค่อยๆ เติมกรดไฮดรอกซีคาร์บอกซิลิก (กรดเซโค) ลงในระบบที่มีแอนไฮไดรด์ของกรด คาร์บอกซิลิกอะโรมาติก และตัวเร่งปฏิกิริยา จะทำให้เกิดแลคโตน ( เอสเทอร์ แบบวงแหวน ) ที่สอดคล้องกัน ผ่านกระบวนการที่แสดงในรูปต่อไปนี้ ในการทำปฏิกิริยา Shiina macrolactonization ในสภาวะกรด จะใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาแบบกรดลูอิส ในขณะที่การทำปฏิกิริยาShiina macrolactonizationในสภาวะเบส จะใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาแบบนิวคลีโอฟิลิก

ในปฏิกิริยาที่เป็นกรด 4-ไตรฟลูออโรเมทิลเบนโซอิกแอนไฮไดรด์ (TFBA) ส่วนใหญ่ใช้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาการควบแน่นแบบกำจัดน้ำ ขั้นแรก ตัวเร่งปฏิกิริยาแบบกรดลูอิสจะกระตุ้น TFBA จากนั้น หมู่ คาร์บอกซิลในกรดเซโคจะทำปฏิกิริยากับ TFBA ที่ถูกกระตุ้นแล้ว เพื่อสร้างแอนไฮไดรด์ผสม (MA) จากนั้น หมู่ คาร์บอนิลที่ได้จากกรดเซโคใน MA จะถูกกระตุ้นอย่างเลือกสรร และถูกโจมตีโดย หมู่ ไฮดรอกซิลในกรดเซโคผ่านการแทนที่แบบนิวคลีโอฟิลิกภายในโมเลกุล ในขณะเดียวกัน เกลือของกรดคาร์บอกซิลิกอะโรมาติกที่เหลืออยู่ ซึ่งได้จาก MA จะทำหน้าที่เป็น ตัว กำจัดโปรตอนทำให้ปฏิกิริยาการสร้างวงแหวนดำเนินต่อไปและสร้างแลคโตน ที่ต้องการ เพื่อรักษาสมดุลของปฏิกิริยา TFBA แต่ละโมเลกุลจะรับอะตอมของโมเลกุลน้ำหนึ่งโมเลกุลจากสารตั้งต้น คือ กรดไฮดรอกซีคาร์บอกซิลิก จากนั้นจะเปลี่ยนตัวเองเป็นกรด 4-ไตรฟลูออโรเมทิลเบนโซอิกสองโมเลกุลเมื่อสิ้นสุดปฏิกิริยา เนื่องจากตัวเร่งปฏิกิริยาแบบกรดลูอิสถูกสร้างขึ้นใหม่ในตอนท้ายของปฏิกิริยา จึงต้องการตัวเร่งปฏิกิริยาเพียงสัดส่วนเล็กน้อยเมื่อเทียบกับสารตั้งต้นเพื่อขับเคลื่อนปฏิกิริยาไปข้างหน้า

ในปฏิกิริยาพื้นฐาน 2-เมทิล-6-ไนโตรเบนโซอิกแอนไฮไดรด์ ( MNBA ) ถูกใช้เป็นหลักในการควบแน่นแบบดีไฮเดรชั่น^{[ 5 ]}ขั้นแรก ตัวเร่งปฏิกิริยานิวคลีโอฟิลิกจะทำปฏิกิริยากับ MNBA เพื่อสร้างอะซิลคาร์บอกซิเลตที่ถูกกระตุ้น ปฏิกิริยาของหมู่คาร์บอกซิลในกรดเซโคกับอะซิลคาร์บอกซิเลตที่ถูกกระตุ้นจะสร้าง MA ที่สอดคล้องกัน ในลักษณะเดียวกับในปฏิกิริยาที่เป็นกรด จากนั้น ตัวเร่งปฏิกิริยานิวคลีโอฟิลิกจะทำปฏิกิริยากับหมู่คาร์บอนิลที่ได้จากกรดเซโคใน MA อย่างเลือกสรรเพื่อสร้างอะซิลคาร์บอกซิเลตที่ถูกกระตุ้นอีกครั้ง หมู่ไฮดรอกซิลในกรดเซโคจะโจมตีโมเลกุลเจ้าบ้านผ่านการแทนที่นิวคลีโอฟิลิกภายในโมเลกุล และในขณะเดียวกัน แอนไอออนคาร์บอกซิเลตที่ได้จากกรด 2-เมทิล-6-ไนโตรเบนโซอิกจะทำหน้าที่เป็นตัวกำจัดโปรตอน ส่งเสริมความก้าวหน้าของการเกิดวงแหวนและสร้างแลคโตนที่ต้องการ เพื่อให้ปฏิกิริยาสมดุล MNBA แต่ละตัวจะรับอะตอมของโมเลกุลน้ำหนึ่งโมเลกุลจากสารตั้งต้น เปลี่ยนตัวเองเป็นโมเลกุลของเกลืออะมีนของกรด 2-เมทิล-6-ไนโตรเบนโซอิกสองโมเลกุล และยุติปฏิกิริยาในที่สุด เนื่องจากตัวเร่งปฏิกิริยานิวคลีโอฟิลิกถูกสร้างขึ้นใหม่เมื่อสิ้นสุดปฏิกิริยา จึงต้องการปริมาณสารตั้งต้นเพียงเล็กน้อยเท่านั้น

กระบวนการทั้งหมดของการเกิดแมโครแลคโตไนเซชันแบบชิอินะประกอบด้วยปฏิกิริยาผันกลับได้ยกเว้นขั้นตอนการสร้างวงแหวนขั้นสุดท้าย ในขั้นตอนแรกของปฏิกิริยา แอนไฮไดรด์ผสม (MA) จะถูกผลิตขึ้นอย่างรวดเร็วภายใต้สภาวะที่ไม่รุนแรง ในขั้นตอนที่สอง การสร้างวงแหวนของ MA ที่เร็วขึ้นจะป้องกันไม่ให้ความเข้มข้นของ MA เพิ่มขึ้น เพื่อให้ได้ผลลัพธ์จากความแตกต่างของความเข้มข้นนี้อย่างสูงสุด สารตั้งต้น คือ กรดไฮดรอกซีคาร์บอกซิลิก (กรดเซโค) จะถูกป้อนเข้าสู่ระบบอย่างช้าๆ โดยใช้เครื่องควบคุมเข็มฉีดยาเมื่อเติมกรดเซโคเข้าสู่ระบบทีละน้อยโดยใช้เครื่องควบคุมเข็มฉีดยา สารตั้งต้นทั้งหมดจะถูกเปลี่ยนเป็น MA อย่างรวดเร็ว จากนั้น MA จะถูกใช้ในปฏิกิริยาการสร้างวงแหวนทันที ดังที่กล่าวมาแล้ว ความเข้มข้นของ MA จะอยู่ในระดับต่ำตลอดปฏิกิริยาการเกิดแมโครแลคโตไนเซชันแบบชิอินะ ดังนั้น อัตราการผลิตโมโนเมอร์จึงสูงมาก

แอนไฮไดรด์ของกรดคาร์บอกซิลิกอะโรมาติกถูกใช้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาการควบแน่นแบบดีไฮเดรชั่น ไม่เพียง แต่สำหรับปฏิกิริยา ภายในโมเลกุลของกรดไฮดรอกซีคาร์บอกซิลิกเท่านั้น แต่ยังรวมถึง ปฏิกิริยา ระหว่างโมเลกุลของกรดคาร์บอกซิลิกกับแอลกอฮอล์ด้วย ( ^การเอสเทอริฟิเคชั่นแบบชิอินะ ) ปฏิกิริยาทั้งภายในโมเลกุลและระหว่างโมเลกุลนี้ใช้สำหรับการสังเคราะห์ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติและสารประกอบที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ต่างๆ [ ^{6 ] [ 7 ]}เนื่องจากปฏิกิริยาของกรดคาร์บอกซิลิกกับเอมีนจะทำให้เกิดอะไมด์หรือเปปไทด์^{[ 8 ]}

In acidic reactions, Lewis acid catalysts, such as metal triflates, exhibit high activities, while in basic reactions, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 4-dimethylaminopyridine N-oxide (DMAPO), and 4-pyrrolidinopyridine (PPY) are employed.

• Shiina esterification
• Fischer-Speier esterification
• Steglich esterification
• Yamaguchi esterification
• Mitsunobu reaction

• Shiina, I.; Hashizume, M.; Yamai, Y.; Oshiumi, H.; Shimazaki, T.; Takasuna, Y.; Ibuka, R. (2005). "การสังเคราะห์แบบสมบูรณ์ของ Octalactin A ที่เลือกเอนันติโอเมอร์โดยใช้ปฏิกิริยา Aldol แบบไม่สมมาตรและการเกิดแลคโตไนเซชันอย่างรวดเร็วเพื่อสร้างวงแหวนขนาดกลาง" Chem. Eur. J. 11 (22): 6601– 6608. doi : 10.1002/chem.200500417 . PMID 16118824 . 
• Schweitzer, D.; Kane, JJ; Strand, D.; McHenry, P.; Tenniswood, M.; Helquist, P. (2007). "การสังเคราะห์ Iejimalide B อย่างสมบูรณ์ การประยุกต์ใช้ Shiina Macrolactonization" Org. Lett. 9 (22): 4619– 4622. doi : 10.1021/ol702129w . PMID 17915890 . 
• MW Chojnacka, RA Batey (2018). "การสังเคราะห์ (+)-Prunustatin A ทั้งหมด: ประโยชน์ของการพรีนิเลชันโดยใช้ออร์กาโนไตรฟลูออโรโบเรตและการเอสเทอริฟิเคชันและมาโครแลคโตไนเซชันของ Shiina MNBA เพื่อหลีกเลี่ยงผลกระทบ Thorpe–Ingold ที่แข่งขันกันในการเร่งทรานส์เอสเทอริฟิเคชัน" Org. Lett. 20 (18): 5671– 5675. doi : 10.1021/acs.orglett.8b02396 . PMID 30160125 . S2CID 52122388 .  
• Xu, S.; Held, I.; Kempf, B.; Mayr, H.; Steglich, W.; Zipse, H. (2005). "การอะเซทิเลชันของแอลกอฮอล์ที่เร่งปฏิกิริยาโดย DMAP—การศึกษาเชิงกลไก (DMAP = 4-(ไดเมทิลอะมิโน)ไพริดีน)". Chem. Eur. J. 11 (16): 4751– 4757. doi : 10.1002/chem.200500398 . PMID 15924289 .