นิโคลสันเข้าร่วม NHS ในฐานะผู้ฝึกงานระดับบัณฑิตศึกษา เขาทำงานด้านสุขภาพจิต เป็นเวลา 10 ปี โดยส่วนใหญ่อยู่ในยอร์กเชียร์ซึ่งเขามีส่วนร่วมในการดำเนินการตามนโยบายการปิดสถานสงเคราะห์ เก่า และพัฒนาบริการดูแลในชุมชน^{[ 3 ]}

ในปี 1988 นิโคลสันได้ย้ายไปทำงานในภาคโรงพยาบาลเฉียบพลัน โดยได้รับการแต่งตั้งเป็นประธานเจ้าหน้าที่บริหารของ Doncaster and Montague NHS Hospitals Trust ซึ่งเป็นหน่วยงาน NHS รุ่นแรก ที่จัดตั้งขึ้นภายใต้การนำของนายกรัฐมนตรีมาร์กาเร็ต แทตเชอร์เขาได้ริเริ่มระบบการบริหารงานคลินิก (Clinical Directorates) ในปี 1988 และหน่วยงานดังกล่าวเป็นโครงการนำร่องระดับชาติสำหรับการบริหารจัดการคุณภาพโดยรวม (Total Quality Management )

ภายใต้การนำของเขา ทรัสต์ได้ให้สัญญากับพนักงานทุกคนว่า "จะมีงานทำตลอดชีวิต อาจจะไม่ใช่งานที่คุณทำอยู่ตอนนี้ แต่คุณจะมีงานทำตลอดชีวิตกับทรัสต์นี้" คำสัญญานี้ถูกพิมพ์ไว้ในเอกสารต่างๆ ของทรัสต์ รวมถึง "ทิศทางเชิงกลยุทธ์" ในปี 1997 เขาได้ย้ายไปที่สำนักงานภูมิภาค Trent NHS ในตำแหน่งผู้อำนวยการภูมิภาคด้านประสิทธิภาพ ก่อนที่จะได้รับการแต่งตั้งเป็นผู้อำนวยการภูมิภาคในเดือนพฤศจิกายนปี 2000 ^{[ 3 ]}

จากนั้น Nicholson ได้รับการแต่งตั้งเป็นผู้อำนวยการประจำภูมิภาคสำหรับภูมิภาค Eastern และ West Midlands เดิม ระหว่างเดือนธันวาคม พ.ศ. 2544 ถึงมีนาคม พ.ศ. 2545 โดยควบรวมความรับผิดชอบเหล่านี้กับบทบาทของเขาที่ Trent ในขณะที่ทำหน้าที่เป็นผู้อำนวยการด้านสุขภาพและสังคมสงเคราะห์ (ผู้ได้รับการแต่งตั้ง) สำหรับ Midlands และ East of England ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2545 เขาเข้ารับตำแหน่งผู้อำนวยการด้านสุขภาพและสังคมสงเคราะห์สำหรับ Midlands และ East of England อย่างเป็นทางการ^{[ 3 ]}

ในปี พ.ศ. 2546 เขาได้รับการแต่งตั้งเป็นประธานเจ้าหน้าที่บริหารของ Birmingham and The Black Country Strategic Health Authority (BBC SHA) ในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2548 เขาได้รับคำขอให้รับบทบาทเพิ่มเติมในตำแหน่งประธานเจ้าหน้าที่บริหารของ West Midlands South SHA ที่อยู่ใกล้เคียง และ Shropshire and Staffordshire SHA ^{[ 3 ]}ในช่วงที่เกิดเรื่องอื้อฉาวของ โรง พยาบาลStafford

ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2549 เขาได้รับการแต่งตั้งเป็นประธานเจ้าหน้าที่บริหารของหน่วยงานสุขภาพเชิงกลยุทธ์แห่งลอนดอน ที่เพิ่งก่อตั้งขึ้นใหม่ อย่างไรก็ตาม เขามีโอกาสน้อยที่จะสร้างผลงาน เนื่องจากมีการประกาศเมื่อวันที่ 27 กรกฎาคม พ.ศ. 2549 ว่าเขาจะเข้ารับตำแหน่งประธานเจ้าหน้าที่บริหารของ NHS ในเดือนกันยายน พ.ศ. 2549 ซึ่งรับผิดชอบงบประมาณ 90 พันล้านปอนด์และพนักงาน 1.3 ล้านคน^{[ 5 ]}นับเป็นการเปลี่ยนงานครั้งที่ 5 ของเขาภายในหนึ่งปี^{[ 3 ] [ 4 ]}

เซอร์เดวิดดำรงตำแหน่งประธานเจ้าหน้าที่บริหารของWest Midlands Strategic Health Authorityซึ่งเป็นหน่วยงานด้านสุขภาพเชิงกลยุทธ์ที่ดูแลMid Staffordshire NHS Foundation Trustในช่วงเวลาที่พบว่าอัตราการเสียชีวิตสูง ผู้จัดการมุ่งเน้นไปที่การเงินและการบรรลุเป้าหมายมากเกินไป ซึ่งหน่วยงานกำกับดูแลในขณะนั้นคือ Healthcare Commission พบว่า^{[ 6 ]}

เซอร์เดวิดได้ออกคำขอโทษอย่างเต็มรูปแบบ โดยกล่าวว่า "ผมขอโทษพวกเขาในนามของ NHS โดยรวม และขอโทษสำหรับข้อเท็จจริงที่ว่าผู้ป่วย ญาติ และผู้ดูแลเหล่านั้นพบว่าตัวเองอยู่ในสถานการณ์ที่พวกเขาไม่เพียงแต่ประสบกับเรื่องเลวร้ายเท่านั้น แต่องค์กรที่พวกเขามองหาการสนับสนุนยังทำให้พวกเขาผิดหวังในรูปแบบที่ร้ายแรงที่สุด" ^{[ 7 ]}

ถึงกระนั้น นักรณรงค์ที่มีสมาชิกในครอบครัวเสียชีวิตโดยไม่จำเป็นที่โรงพยาบาลสแตฟฟอร์ดได้เรียกร้องให้เขาลาออก^{[ 8 ] [ 9 ]}ญัตติเร่งด่วนโดยส.ส. บริสตอล ชาร์ลอตต์ เลสลีในเดือนกุมภาพันธ์ 2013 ที่เรียกร้องให้นิโคลสันลาออก^{[ 10 ]}ได้รับการสนับสนุนจาก ส.ส. 20 คนจากทั้งพรรคอนุรักษ์นิยมซึ่งเป็นพรรคร่วมรัฐบาลและพรรคแรงงานฝ่ายค้าน^{[ 11 ]}

นิโคลสันเข้ารับตำแหน่งประธานเจ้าหน้าที่บริหารคนที่เจ็ดของ NHS ในเดือนกันยายน ปี 2006

ในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2554 เขาได้รับการแต่งตั้งเป็นประธานเจ้าหน้าที่บริหารของหน่วยงานด้านสุขภาพพิเศษของคณะกรรมการจัดซื้อจัดจ้าง NHS ^{[ 12 ]}ซึ่งเป็นหน่วยงานชั่วคราวที่จัดตั้งขึ้นในรูปแบบเงาเพื่อจัดตั้งคณะกรรมการจัดซื้อจัดจ้าง NHS ในที่สุด บทบาทของหน่วยงานนี้คือการเตรียมการที่จำเป็นทั้งหมดสำหรับการจัดตั้งคณะกรรมการจัดซื้อจัดจ้าง NHS (NHS CB) ให้สำเร็จในเดือนเมษายน พ.ศ. 2556 ในระหว่างนี้ ความรับผิดชอบในการวางแผนและส่งมอบ NHS ในปัจจุบันทั้งหมดยังคงอยู่กับกระทรวงสาธารณสุข หน่วยงานด้านสุขภาพเชิงกลยุทธ์ และหน่วยงานดูแลสุขภาพปฐมภูมิ คณะกรรมการจัดซื้อจัดจ้าง NHS ได้เปลี่ยนชื่อเป็น 'NHS England' เมื่อวันที่ 1 เมษายน พ.ศ. 2556

ในเดือนกันยายน พ.ศ. 2554 เดอะเดลีเทเลกราฟเปิดเผยว่านิโคลสันเบิกค่าใช้จ่ายมากกว่า 50,000 ปอนด์ต่อปี นอกเหนือจากเงินเดือนพื้นฐาน 200,000 ปอนด์ และสวัสดิการมูลค่า 37,600 ปอนด์ ในช่วงเวลาที่เขากำลังเรียกร้องให้หน่วยงานบริการสุขภาพลดค่าใช้จ่ายลง 20,000  ล้านปอนด์ภายในปี พ.ศ. 2558 ^{[ 13 ]} ค่า ใช้จ่ายที่เขาเบิกนั้นมากกว่าเบี้ยเลี้ยงที่พักของ ส.ส. ถึงสามเท่า^{[ 13 ]}

ในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2556 มีการประกาศล่วงหน้าว่านิโคลสันจะเกษียณอายุในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2557 จากตำแหน่งประธานเจ้าหน้าที่บริหารของ NHS England ^{[ 14 ]}การลาออกของเขาเป็นผลสืบเนื่องมาจากเรื่องอื้อฉาวของโรงพยาบาลสแตฟฟอร์ดเนื่องจากเขาเป็นผู้รับผิดชอบ " หน่วยงานด้านสุขภาพระดับภูมิภาคที่รับผิดชอบโรงพยาบาล" ในช่วงที่เกิดความล้มเหลวอย่างรุนแรงระหว่างปี พ.ศ. 2548 ถึง พ.ศ. 2549 ^{[ 15 ]}

เจเรมี ฮันต์รัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุขได้ยกย่องความเป็นผู้นำของเซอร์เดวิด โดยกล่าวว่า "เวลารอคอยของ NHS ลดลง อัตราการติดเชื้อลดลง และที่พักรวมชายหญิงอยู่ในระดับต่ำสุดเป็นประวัติการณ์ งานของเขามักจะซับซ้อนและยากลำบากอย่างเหลือเชื่อ แต่เขาก็มีชื่อเสียงในเรื่องความสงบเยือกเย็น และมุ่งมั่นอย่างไม่ลดละในสิ่งที่สร้างความแตกต่างในแนวหน้าของ NHS" ^{[ 15 ]}เขากล่าวกับฮันต์ว่า "ในด้านการดูแลสุขภาพ เราทำร้ายผู้ป่วย 10 เปอร์เซ็นต์" ^{[ 16 ]}

เขาได้รับการแต่งตั้งเป็นประธานชั่วคราวของWorcestershire Acute Hospitals NHS Trustในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2561 ^{[ 17 ]}ต่อมาเขาได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งประธานอย่างถาวรในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2561 เขาได้รับการประกาศแต่งตั้งเป็นประธานของSandwell and West Birmingham Hospitals NHS Trustในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2564 โดยเข้ามาแทนที่ Richard Samuda ที่เกษียณอายุตั้งแต่ต้นเดือนพฤษภาคม^{[ 18 ]} ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2565 เขายังได้รับการแต่งตั้งเป็นประธานของDudley Group NHS Foundation Trustเนื่องจากเขาสละตำแหน่งใน Worcestershire ^{[ 19 ]}