โรงพยาบาลเซนต์เอลิซาเบธก่อตั้งขึ้นในชื่อโรงพยาบาลของรัฐบาลสำหรับผู้ป่วยทางจิตในเดือนสิงหาคม ค.ศ. 1852 เมื่อรัฐสภาสหรัฐอเมริกาจัดสรรงบประมาณ 100,000 ดอลลาร์สหรัฐสำหรับการก่อสร้างโรงพยาบาลใน กรุง วอชิงตัน ดี.ซี.เพื่อให้การดูแลรักษาแก่ผู้ยากไร้ในเขตปกครองพิเศษวอชิงตัน ดี.ซี. และสมาชิกของ กองทัพบก และกองทัพเรือสหรัฐที่มีอาการป่วยทางสมอง

ในช่วงทศวรรษ 1830 ผู้อยู่อาศัยในท้องถิ่น รวมถึง ดร. โทมัส มิลเลอร์ แพทย์และประธานคณะกรรมการสาธารณสุขแห่งวอชิงตัน ดี.ซี. ได้เริ่มยื่นคำร้องต่อรัฐสภาเพื่อขอจัดตั้งสถานพยาบาลสำหรับผู้ป่วยโรคทางสมองในเมืองวอชิงตันโดโรธี ดิ๊กซ์ (1802–1887) ทำหน้าที่เป็นผู้บุกเบิกในการสนับสนุนผู้ป่วยทางจิต และเธอช่วยโน้มน้าวให้สมาชิกสภานิติบัญญัติเห็นถึงความจำเป็นของโรงพยาบาล ในปี 1852 เธอได้ร่างกฎหมายที่จัดตั้งโรงพยาบาลขึ้น^{[ 8 ]}

ดิ๊กซ์ ซึ่งมีความสัมพันธ์ที่ดีกับประธานาธิบดีมิลลาร์ด ฟิลล์มอร์ แห่งสหรัฐอเมริกา ได้รับการขอให้ช่วยเหลือรัฐมนตรีว่าการกระทรวงมหาดไทยในการจัดตั้งโรงพยาบาล คำแนะนำของเธอส่งผลให้มีการแต่งตั้งดร. ชาร์ลส์ เอช. นิโคลส์ เป็นผู้ดูแลโรงพยาบาลคนแรก หลังจากได้รับการแต่งตั้งในฤดูใบไม้ร่วงปี 1852 นิโคลส์และดิ๊กซ์ได้เริ่มวางแผนสำหรับการออกแบบและการดำเนินงานของโรงพยาบาล พวกเขาเริ่มค้นหาสถานที่ที่เหมาะสม โดยอิงตามแนวทางที่สร้างโดยโทมัส สตอรี่ เคิร์กไบรด์ [ ^{9 ] คู่มือ}ปี 1854 ของเขาแนะนำรายละเอียดต่างๆ เช่น ที่ตั้ง การระบายอากาศ จำนวนผู้ป่วย และความจำเป็นสำหรับสถานที่ในชนบทที่อยู่ใกล้กับเมือง เขายังแนะนำว่าสถานที่นั้นควรมีดินที่ดีสำหรับการทำฟาร์มและสวนสำหรับผู้ป่วย สิ่งอำนวยความสะดวกขนาดใหญ่สามารถพึ่งพาตนเองได้ และงานบางอย่างถือว่าดีสำหรับผู้ป่วยที่จะมีส่วนร่วม^{[ 8 ]}

ดร.นิโคลส์ดูแลการออกแบบและก่อสร้างโรงพยาบาลเซนต์เอลิซาเบธ ซึ่งเริ่มขึ้นในปี 1853 โรงพยาบาลถูกสร้างขึ้นในสามขั้นตอน ปีกตะวันตกถูกสร้างขึ้นก่อน ตามด้วยปีกตะวันออก และสุดท้ายคือส่วนกลางของอาคาร ซึ่งเป็นที่ตั้งของฝ่ายบริหารและที่พักอาศัยของผู้ดูแล ทั้งสามส่วนของโรงพยาบาลดำเนินการภายใต้หลังคาเดียวกัน ตามการออกแบบของเคิร์กไบรด์ อาคารอีกสองหลัง ได้แก่ เวสต์ลอดจ์ (1856–98) สำหรับผู้ชายและอีสต์ลอดจ์สำหรับผู้หญิง ถูกสร้างขึ้นเพื่อรองรับและดูแลผู้ป่วยชาวแอฟริกันอเมริกัน เนื่องจากเมืองนี้มีการแบ่งแยกทางเชื้อชาติอย่างมีประสิทธิภาพ^{[ 8 ]}

ไม่นานหลังจากที่โรงพยาบาลเปิดรับผู้ป่วยในเดือนมกราคม ค.ศ. 1855 ก็เป็นที่รู้จักอย่างเป็นทางการในชื่อ โรงพยาบาลรัฐบาลสำหรับผู้ป่วยทางจิต ในช่วงสงครามกลางเมืองอาคารเวสต์ลอดจ์ ซึ่งเดิมสร้างขึ้นสำหรับผู้ป่วยชายชาวแอฟริกันอเมริกัน ถูกใช้เป็นโรงพยาบาลทั่วไปโดยกองทัพเรือสหรัฐฯ ปีกตะวันออกที่ยังสร้างไม่เสร็จของอาคารหลักถูกใช้โดยกองทัพบกสหรัฐฯ เป็นโรงพยาบาลทั่วไปสำหรับทหารที่เจ็บป่วยและบาดเจ็บ โรงพยาบาลของกองทัพบกใช้ชื่ออย่างเป็นทางการว่า โรงพยาบาลการแพทย์กองทัพบกเซนต์เอลิซาเบธ เพื่อแยกแยะออกจากโรงพยาบาลจิตเวชในปีกตะวันตกของอาคารเดียวกัน ชื่อเซนต์เอลิซาเบธมาจาก ชื่อ ในยุคอาณานิคมของที่ดินที่สร้างโรงพยาบาลแห่งนี้

หลังสงครามกลางเมืองและการปิดโรงพยาบาลของกองทัพ ชื่อเซนต์เอลิซาเบธถูกนำมาใช้อย่างไม่เป็นทางการและไม่ต่อเนื่องจนถึงปี 1916 รัฐสภาได้ผ่านกฎหมายเปลี่ยนชื่อจากโรงพยาบาลรัฐบาลสำหรับผู้ป่วยทางจิตเป็นโรงพยาบาลเซนต์เอลิซาเบธ โดยละเว้นเครื่องหมายแสดงความเป็นเจ้าของ^{[ 5 ]}นอกจากนี้ยังโอนการบริหารโรงพยาบาลไปยังกระทรวงมหาดไทยของสหรัฐอเมริกา

ในช่วงปลายศตวรรษที่ 19 โรงพยาบาลแห่งนี้ได้ให้ที่พักพิงชั่วคราวแก่สัตว์ที่ถูกนำกลับมาจากการสำรวจเพื่อสถาบันสมิธโซเนียนเนื่องจากไม่มีสถานที่ของรัฐบาลกลางอื่นใดสำหรับวัตถุประสงค์ดังกล่าว เพราะสวนสัตว์แห่งชาติยังไม่ได้ถูกสร้างขึ้น^{[ 10 ]}

ภายในปี พ.ศ. 2483 โรงพยาบาลเซนต์เอลิซาเบธถูกโอนไปยังหน่วยงานความมั่นคงแห่งรัฐบาลกลางซึ่งต่อมา คือ กระทรวงสาธารณสุข การศึกษา และสวัสดิการในฐานะโรงพยาบาลบริการสาธารณสุขของสหรัฐอเมริกา [ ^{11 ] ใน}ช่วงที่มีผู้ป่วยมากที่สุด วิทยาเขตเซนต์เอลิซาเบธรองรับผู้ป่วย 8,000 รายต่อปี และมีพนักงาน 4,000 คน^{[ 12 ]}

ตั้งแต่ช่วงทศวรรษ 1950 สถาบันขนาดใหญ่ เช่น St. Elizabeths ถูกวิพากษ์วิจารณ์ว่าขัดขวางการรักษาผู้ป่วยและมีการละเมิดผู้ป่วยบางรายอย่างโจ่งแจ้งพระราชบัญญัติสุขภาพจิตชุมชน ปี 1963 นำไปสู่การยกเลิกสถาบัน พระราชบัญญัติดังกล่าวจัดให้มีสถานพยาบาลผู้ป่วยนอกในท้องถิ่นและการบำบัดด้วยยาเป็นวิธีการที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นในการช่วยให้ผู้ป่วยสามารถใช้ชีวิตได้เกือบปกติ ศูนย์สุขภาพจิตชุมชนแห่งแรกก่อตั้งขึ้นที่ St. Elizabeths ในปี 1969 ^{[ 8 ]}

จำนวนผู้ป่วยของโรงพยาบาลเซนต์เอลิซาเบธลดลงอย่างต่อเนื่องเนื่องจากมีการค้นหาทางเลือกในการรักษา^{[ 13 ]}ในปี พ.ศ. 2510 โรงพยาบาลถูกโอนไปยัง สถาบัน สุขภาพจิตแห่งชาติ^{[ 11 ]}

ในปี 1996 มีผู้ป่วยเหลืออยู่ที่โรงพยาบาลในวิทยาเขตตะวันออกเพียง 850 รายเท่านั้น เขตโคลัมเบียประสบปัญหาจากสภาพที่ย่ำแย่อันเนื่องมาจากการละเลยและการจัดสรรงบประมาณที่ไม่เพียงพอมาหลายปี การขาดแคลนอุปกรณ์และยาเกิดขึ้นบ่อยครั้ง และระบบทำความร้อนก็เสียเป็นเวลาหลายสัปดาห์ แม้ว่าโรงพยาบาลจะยังคงดำเนินการอยู่ แต่ก็ดำเนินการในขนาดที่เล็กกว่าที่เคยเป็นมามาก ณ วันที่ 31 มกราคม 2009 จำนวนผู้ป่วยในปัจจุบันอยู่ที่ 404 ราย^{[ 16 ]}

ในช่วงต้นศตวรรษที่ 21 ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยของโรงพยาบาลเซนต์เอลิซาเบธถูก ส่ง ตัวเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วยเหตุผลทางแพ่ง อีกครึ่งหนึ่งเป็นผู้ป่วยทางนิติเวช ( อาชญากร ) ^{[ 17 ]}ผู้ป่วยทางนิติเวชคือผู้ที่ถูกตัดสินว่าวิกลจริตทางอาญา ( ไม่ผิดเพราะวิกลจริต ) หรือถือว่าไม่มีความสามารถในการขึ้นศาลผู้ป่วยทางแพ่งคือผู้ที่เข้ารับการรักษาเนื่องจากมีความจำเป็นเร่งด่วนในการดูแลทางจิตเวช ผู้ ป่วยทางแพ่งสามารถเข้ารับการรักษา โดยสมัครใจหรือไม่สมัครใจก็ได้

ในช่วงต้นทศวรรษ 2000 กระทรวงยุติธรรมของสหรัฐอเมริกาได้ทำการสอบสวนโรงพยาบาลเนื่องจากมีข้อกล่าวหาว่ามีการละเมิดสิทธิของผู้ป่วย ในปี 2007 กระทรวงยุติธรรมและเขตปกครองโคลัมเบียได้บรรลุข้อตกลงยุติข้อกล่าวหาดังกล่าว^{[ 18 ]}กระทรวงยุติธรรมได้เริ่มดำเนินการกำกับดูแลการเปลี่ยนแปลงที่จำเป็น ในวันที่ 28 สิงหาคม 2014 กระทรวงยุติธรรมพบว่าโรงพยาบาลเซนต์เอลิซาเบธได้ "ปรับปรุงการดูแลและการรักษาผู้ป่วยที่ถูกกักขังในโรงพยาบาลเซนต์เอลิซาเบธอย่างมีนัยสำคัญ" และขอให้ศาลรัฐบาลกลางยกเลิกคำสั่งห้าม^{[ 19 ]}ในเดือนมกราคม 2015 ผู้ตรวจสอบบัญชีของดีซีได้ยกเลิกข้อตกลงยุติและยุติการกำกับดูแลโรงพยาบาลเซนต์เอลิซาเบธอย่างเป็นทางการ^{[ 20 ]}

โรงพยาบาลสำหรับผู้ป่วยทั่วไปและผู้ป่วยทางนิติเวชแห่งใหม่ถูกสร้างขึ้นบนวิทยาเขตตะวันออกโดยกรมสุขภาพจิตแห่งเขตโคลัมเบีย และเปิดให้บริการในฤดูใบไม้ผลิปี 2010 โดยรองรับผู้ป่วยประมาณ 297 คน ก่อนที่โรงพยาบาลแห่งใหม่จะเปิดทำการ ผู้ป่วยทั่วไปได้รับการดูแลในอาคารต่างๆ บนวิทยาเขตตะวันออก ส่วนผู้ป่วยทางนิติเวชพักอยู่ในอาคารจอห์น ฮาวาร์ด พาวิลเลียน ในโรงพยาบาลแห่งใหม่นี้ ผู้ป่วยทั่วไปและผู้ป่วยทางนิติเวชจะพักอยู่ในห้องพักแยกกันในอาคารเดียวกัน โรงพยาบาลแห่งใหม่นี้ยังมีห้องสมุด หอประชุม ห้องปฏิบัติการคอมพิวเตอร์หลายห้อง และพิพิธภัณฑ์ขนาดเล็กในบริเวณล็อบบี้อีกด้วย

ในช่วงต้นศตวรรษที่ 21 เขตปกครองโคลัมเบียได้วางแผนที่จะพัฒนาวิทยาเขตตะวันออกของเซนต์เอลิซาเบธใหม่ให้เป็นพื้นที่ใช้งานแบบผสมผสานและที่พักอาศัยให้เช่า ขั้นตอนแรกคือการก่อสร้างสนามกีฬาสำหรับกีฬาลีกรอง อาคารอื่นๆ ในวิทยาเขตตะวันออกจะได้รับการปรับปรุงใหม่เพื่อใช้เป็นที่อยู่อาศัยและพื้นที่ค้าปลีกที่เกี่ยวข้อง โดยเริ่มตั้งแต่ปี 2018 ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}สนามกีฬาเพื่อความบันเทิงและกีฬา (เปลี่ยนชื่อเป็น CareFirst Arena ในปี 2025 ^{[ 24 ]} ) เปิดทำการในวิทยาเขตเมื่อวันที่ 22 กันยายน 2018 เป็นที่ตั้งของทีมWashington Mysticsของ WNBA และCapital City Go-Goและยังเป็นสถานที่ฝึกซ้อมของทีมWashington Wizardsของ NBA อีกด้วย ^{[ 25 ] [ 26 ]}

ในปี 2545 องค์กรอนุรักษ์มรดกทางประวัติศาสตร์แห่งชาติได้จัดอันดับให้โรงพยาบาลแห่งนี้เป็นหนึ่งใน "11 สถานที่ที่เสี่ยงต่อการถูกทำลายมากที่สุด" ของประเทศ^{[ 13 ]}หลังจากการแยกวิทยาเขตในปี 2530 รัฐบาล DC และที่ปรึกษาได้เสนอโครงการพัฒนาเชิงพาณิชย์หลายโครงการสำหรับวิทยาเขตฝั่งตะวันตก รวมถึงการย้ายมหาวิทยาลัยแห่งเขตปกครองโคลัมเบียไปยังวิทยาเขต หรือการพัฒนาพื้นที่สำนักงานและค้าปลีก ค่าใช้จ่ายมหาศาลในการปรับปรุงสิ่งอำนวยความสะดวกที่มีอยู่ให้เป็นไปตามมาตรฐาน (ประมาณ 50-100  ล้านดอลลาร์) ทำให้ผู้พัฒนาไม่กล้าเข้ามา^{[ 12 ]}

เนื่องจากมีผู้สนใจจากภาคเอกชนในพื้นที่น้อยรัฐบาลกลางจึงแสวงหาทางเลือกอื่นตามความต้องการของหน่วยงาน การควบคุมวิทยาเขตฝั่งตะวันตก ซึ่งเป็นที่ตั้งของอาคารที่เก่าแก่ที่สุดในวิทยาเขต คือ อาคารเซ็นเตอร์ ได้ถูกโอนจาก HHS ไปยังสำนักงานบริหารบริการทั่วไปในปี 2547 ^{[ 12 ]} GSA ได้ปรับปรุงความปลอดภัยรอบวิทยาเขต เสริมความแข็งแรงให้กับหลังคา และปิดหน้าต่างด้วยไม้อัดเพื่อพยายามรักษาความปลอดภัยของอาคารและรักษาวิทยาเขตไว้จนกว่าจะหาผู้เช่าได้

เมื่อวันที่ 20 มีนาคม พ.ศ. 2550 กระทรวงความมั่นคงแห่งชาติ (DHS) ประกาศว่าจะจัดตั้งสถานที่แห่งใหม่ในวิทยาเขตตะวันตก โดยวางแผนที่จะใช้เงินประมาณ 4.1  พันล้านดอลลาร์สำหรับการปรับปรุงและดัดแปลงอาคารเพื่อย้ายสำนักงานใหญ่และสำนักงานส่วนใหญ่ในวอชิงตันไปยังอาคารใหม่ขนาด4,500,000 ตารางฟุต (420,000 ^{ตาราง}เมตร)ในพื้นที่ดังกล่าว DHS เคยมีการดำเนินงานอยู่ในอาคารหลายสิบแห่งในพื้นที่วอชิงตัน ดี.ซี. เนื่องจากหน่วยงานหลายส่วนเคยเป็นอิสระก่อนการก่อตั้ง การรวมพนักงานจากสถานที่อย่างน้อย 60 แห่งไปยังเซนต์เอลิซาเบธคาดว่าจะส่งผลให้ประหยัดค่าเช่าได้ 64 ล้านดอลลาร์ต่อปี DHS ยังหวังที่จะปรับปรุงขวัญกำลังใจและความสามัคคีของพนักงานภายในหน่วยงานใหม่นี้โดยการมีสถานที่ตั้งส่วนกลางในการดำเนินงาน^{[ 27 ]}  

แผนการย้าย DHS ไปยังเซนต์เอลิซาเบธถูกวิพากษ์วิจารณ์อย่างหนัก^{[ 28 ]} ผู้เชี่ยวชาญ ด้านการอนุรักษ์อาคารประวัติศาสตร์โต้แย้งว่าแผนการรวมศูนย์จะส่งผลให้มีการทำลายอาคารประวัติศาสตร์หลายสิบหลังในวิทยาเขต และเรียกร้องให้พิจารณาทางเลือกอื่น^{[ 12 ] [ 13 ]}นักเคลื่อนไหวในชุมชนแสดงความกังวลว่าสถานที่รักษาความปลอดภัยระดับสูงที่วางแผนไว้จะถูกตัดขาดจากชุมชนโดยรอบ พวกเขาหวังว่าจะมีหน่วยงานที่มีพนักงานที่อาจสนับสนุนธุรกิจและร้านค้าในละแวกใกล้เคียง ตั้งรกรากในพื้นที่อยู่อาศัย และช่วยฟื้นฟูพื้นที่ที่เศรษฐกิจตกต่ำ^{[ 12 ]}การเข้าถึงหลายพื้นที่ของวิทยาเขต รวมถึงวิทยาเขตตะวันตกที่ถูกทิ้งร้างในขณะนั้น (ซึ่งเป็นที่ตั้งของอาคารศูนย์กลาง) ถูกจำกัดก่อนปี 2010 ^{[ 15 ]}

พิธีวางศิลาฤกษ์สำหรับสำนักงานใหญ่รวมของ DHS จัดขึ้นที่เซนต์เอลิซาเบธเมื่อวันที่ 9 กันยายน พ.ศ. 2552 โดยมีวุฒิสมาชิก โจ เซฟ ลีเบอร์แมน (พรรคเดโมแครต รัฐคอนเนตทิคัต) เลขาธิการ DHS เจเน็ต นาโปลิตาโนผู้แทน DC เอลีนอร์ โฮล์มส์ นอร์ตันนายกเทศมนตรี DC เอเดรียน เฟนตีและผู้รักษาการผู้บริหาร GSA พอล พรูตี เข้าร่วมงาน^{[ 29 ]}

หน่วยงานแรกที่จะเข้ามาประจำการในพื้นที่นี้คือหน่วยยามฝั่งสหรัฐฯใน ปี 2553 ^{[ 27 ]}อาคารสำนักงานใหญ่หน่วยยามฝั่งสหรัฐฯที่ย้ายมาใหม่นี้คาดว่าจะเปิดทำการในเดือนพฤษภาคม 2556 ^{[ 30 ]}และมีการจัดพิธีเปิดในเดือนกรกฎาคม 2556 ณ สถานที่ดังกล่าว^{[ 31 ]}อาคารสำนักงานใหญ่หน่วยยามฝั่งสหรัฐฯ และอาคารโรงพยาบาลเดิมหลายแห่ง (อาคารแอตกินส์ โรงอาหาร) ได้รับการปรับปรุงใหม่เพื่อรองรับสำนักงานใหม่^{[ 32 ]}

ภายในปี 2015 การก่อสร้างได้เริ่มต้นขึ้นในอาคารศูนย์กลาง เดิมทีอาคารนี้มีแผนจะปรับปรุงใหม่ แต่โครงสร้างภายใน (พื้นและเพดาน) ดูเหมือนจะซ่อมแซมไม่ได้ อาคารศูนย์กลางทั้งหมดได้รับการปรับปรุงใหม่โดยการรื้อโครงสร้างภายในเก่าออกและสร้างโครงสร้างใหม่ขึ้นมาแทนที่ ในขณะที่ยังคงรักษาส่วนหน้าอาคารที่เป็นประวัติศาสตร์ไว้^{[ 33 ]}ระหว่างเดือนมีนาคมถึงเมษายน 2019 ส่วนประกอบสำนักงานใหญ่ของกรมได้ย้ายไปยังอาคารศูนย์กลาง^{[ 34 ] [ 35 ]}

ภายในเดือนเมษายน พ.ศ. 2563 เนื่องจากการระบาดของโรคโควิด-19 ที่รุนแรงขึ้น และการเจ็บป่วยของเจ้าหน้าที่ ศูนย์ปฏิบัติการแห่งชาติของ DHS จึงย้ายไปที่Mount Weatherเพื่อลดหรือป้องกันการติดเชื้อของบุคลากรสำคัญ^{[ 36 ]} Kristi Noemรัฐมนตรีว่าการกระทรวงความมั่นคงแห่งมาตุภูมิของสหรัฐอเมริกาได้ขออนุญาตรื้อถอนอาคารบางส่วนในวิทยาเขตฝั่งตะวันตกในช่วงปลายปี พ.ศ. 2568 โดยอ้างถึงปัญหาด้านความปลอดภัยและความมั่นคงของชาติ นักอนุรักษ์คัดค้านการรื้อถอนที่เสนอเนื่องจากคำขอมาในระยะเวลาอันสั้น^{[ 37 ] [ 38 ]}ในเดือนสิงหาคม วิศวกรที่ทำงานให้กับสำนักงานบริหารบริการทั่วไปพบว่าอาคารทั้ง 13 หลัง "โดยทั่วไปอยู่ในสภาพที่มั่นคง" ^{[ 39 ]}

พนักงานกระทรวงความมั่นคงแห่งชาติแสดงความกังวลในช่วงต้นปี 2026 เกี่ยวกับการได้รับสารแอสเบสตอสระหว่างการรื้อถอนอาคารใกล้เคียง พนักงานกระทรวงความมั่นคงแห่งชาติกล่าวว่าพวกเขาไม่ได้รับหน้ากากหรือเครื่องช่วยหายใจ และได้รับแจ้งว่าต้องไปรายงานตัวที่สำนักงานแม้จะมีความกังวลเกี่ยวกับการได้รับสารแอสเบสตอส พนักงานกระทรวงความมั่นคงแห่งชาติกล่าวว่าคนงานก่อสร้างสวมชุดป้องกันสารเคมีและเครื่องช่วยหายใจ และป้ายเตือนเกี่ยวกับการได้รับสารแอสเบสตอสใกล้ทางเข้ามีขนาดเล็กมากและมองข้ามได้ง่าย^{[ 40 ]}