การดื้อยาคือการลดลงของประสิทธิภาพของยา เช่น ยาต้านจุลชีพหรือยาต้านมะเร็งในการรักษาโรคหรือภาวะ^{[ 1 ]}คำนี้ใช้ในบริบทของการดื้อยาที่เชื้อโรคหรือมะเร็ง "ได้รับ" ซึ่งก็คือการดื้อยาได้พัฒนาขึ้นการดื้อยาต้านจุลชีพ (AMR) และการดื้อยาต้านมะเร็งเป็นความท้าทายต่อการดูแลทางคลินิกและผลักดันการวิจัย เมื่อสิ่งมีชีวิตดื้อต่อยามากกว่าหนึ่งชนิด จะเรียกว่าสิ่งมีชีวิตนั้นดื้อยาหลายชนิด

การพัฒนาความต้านทานต่อยาปฏิชีวนะโดยเฉพาะนั้นเกิดจากยาที่มุ่งเป้าไปที่โมเลกุลของแบคทีเรียที่เฉพาะเจาะจงเท่านั้น (เกือบทุกครั้งคือโปรตีน) เนื่องจากยามี ความเฉพาะเจาะจง มากการกลายพันธุ์ใดๆ ในโมเลกุลเหล่านี้จะรบกวนหรือลบล้างผลการทำลายล้างของยา ส่งผลให้เกิดความต้านทานต่อยาปฏิชีวนะ^{[ 2 ]}นอกจากนี้ ยังมีความกังวลเพิ่มมากขึ้นเกี่ยวกับการใช้ยาปฏิชีวนะในทางที่ผิดในการเลี้ยงปศุสัตว์ ซึ่งในสหภาพยุโรปเพียงแห่งเดียวมีปริมาณมากกว่าที่จ่ายให้กับมนุษย์ถึงสามเท่า ส่งผลให้เกิดแบคทีเรียที่ดื้อยาอย่างรุนแรง^{[ 3 ] [ 4 ]}

แบคทีเรียไม่เพียงแต่สามารถเปลี่ยนแปลงเอนไซม์ที่เป็นเป้าหมายของยาปฏิชีวนะเท่านั้น แต่ยังสามารถดัดแปลงยาปฏิชีวนะเองและทำให้ยาปฏิชีวนะเป็นกลางได้ด้วยการใช้เอนไซม์ ตัวอย่างของเชื้อก่อโรคที่เปลี่ยนแปลงเป้าหมาย ได้แก่Staphylococcus aureus , enterococci ที่ดื้อต่อแวนโคไมซิน และ Streptococcusที่ดื้อต่อมาโครไลด์ในขณะที่ตัวอย่างของจุลินทรีย์ที่ดัดแปลงยาปฏิชีวนะ ได้แก่Pseudomonas aeruginosa และ Acinetobacter baumanniiที่ดื้อต่ออะมิโนไกลโคไซด์^{[ 5 ]}

โดยสรุป การขาดความพยายามร่วมกันของรัฐบาลและอุตสาหกรรมยา ประกอบกับความสามารถโดยกำเนิดของจุลินทรีย์ในการพัฒนาความต้านทานในอัตราที่เร็วกว่าการพัฒนายาใหม่ บ่งชี้ว่ากลยุทธ์ที่มีอยู่สำหรับการพัฒนายาต้านจุลชีพที่มีประสิทธิภาพในระยะยาวนั้นย่อมต้องล้มเหลวในที่สุด หากไม่มีกลยุทธ์ทางเลือก การดื้อยาของจุลินทรีย์ก่อโรคอาจเป็นหนึ่งในภัยคุกคามต่อสุขภาพของประชาชนที่สำคัญที่สุดที่มนุษยชาติเผชิญในศตวรรษที่ 21 ^{[ 6 ]}แหล่งทางเลือกที่ดีที่สุดบางส่วนในการลดโอกาสการดื้อยาปฏิชีวนะ ได้แก่ โปรไบโอติก พรีไบโอติก ใยอาหาร เอนไซม์ กรดอินทรีย์ และไฟโตเจนิก^{[ 7 ] [ 8 ]}

จากการวิจัยภาระโรคทั่วโลกปี 2022 พบว่า Escherichia coli , S. aureus , Klebsiella pneumoniae , Streptococcus pneumoniae , A. baumanniiและ P. aeruginosa เป็นสาเหตุหลัก 6 ประการ (73%) ของการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับ AMR ในปี 2019 ^{[ 9 ]} AMR ไม่เพียงแต่ก่อให้เกิดการเสียชีวิตและความพิการเท่านั้น แต่ยังก่อให้เกิดค่าใช้จ่ายทางการเงินสูงอีกด้วย AMR อาจนำไปสู่ค่าใช้จ่ายด้านการดูแลสุขภาพที่สูงขึ้นถึง 1 ล้านล้านดอลลาร์สหรัฐภายในปี 2050 และการสูญเสีย GDP ประจำปี 1 ล้านล้านดอลลาร์สหรัฐถึง 3.4 ล้านล้านดอลลาร์สหรัฐภายในปี 2030 ตามการประมาณการของธนาคารโลก ^{[ 10 ]}

การดื้อยา สารพิษ หรือสารเคมี เป็นผลมาจากการวิวัฒนาการและเป็นการตอบสนองต่อแรงกดดันที่เกิดขึ้นกับสิ่งมีชีวิตใดๆ สิ่งมีชีวิตแต่ละชนิดมีความไวต่อยาที่ใช้แตกต่างกัน และบางชนิดที่มีความเหมาะสม มากกว่า อาจสามารถอยู่รอดจากการรักษาด้วยยาได้ ลักษณะการดื้อยาจึงถูกถ่ายทอดไปยังลูกหลานรุ่นต่อๆ ไป ส่งผลให้ประชากรมีการดื้อยามากขึ้น เว้นแต่ว่ายาที่ใช้จะทำให้การสืบพันธุ์แบบอาศัยเพศ การแบ่งเซลล์หรือการถ่ายทอดยีนในแนวนอนเป็นไปไม่ได้ในประชากรเป้าหมายทั้งหมด การดื้อยาจะเกิดขึ้นอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ สิ่งนี้สามารถพบได้ใน เนื้องอก มะเร็งที่เซลล์บางส่วนอาจพัฒนาความต้านทานต่อยาที่ใช้ในการเคมีบำบัด [ ^{11 ] เคมี}บำบัดทำให้ไฟโบรบลาสต์ที่อยู่ใกล้เนื้องอกผลิตโปรตีนWNT16 B ในปริมาณมาก โปรตีนนี้กระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งที่ดื้อยา^{[ 12 ]} นอกจากนี้ยังพบว่า ไมโครอาร์เอ็นเอมีผลต่อการดื้อยาที่เกิดขึ้นในเซลล์มะเร็ง และสามารถนำมาใช้เพื่อวัตถุประสงค์ในการรักษาได้^{[ 13 ]}ในปี 2555 โรคมาลาเรียกลับมาเป็นภัยคุกคามอีกครั้งในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้และแอฟริกาใต้ทะเลทรายซาฮา รา และเชื้อ Plasmodium falciparumที่ดื้อยาก่อให้เกิดปัญหาใหญ่หลวงสำหรับหน่วยงานด้านสุขภาพ^{[ 14 ] [ 15 ]}โรคเรื้อนแสดงให้เห็นถึงความต้านทานต่อdapsoneที่ เพิ่มมากขึ้น

กระบวนการแบ่งปันความต้านทานอย่างรวดเร็วมีอยู่ในสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียวและเรียกว่าการถ่ายโอนยีนแนวนอน ซึ่งมีการแลกเปลี่ยนยีนโดยตรง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสภาวะไบโอฟิล์ม^{[ 16 ]}เชื้อราใช้วิธีการสืบพันธุ์แบบไม่อาศัยเพศที่คล้ายกันและเรียกว่า " พาราเซ็กชวลลิตี้ " ตัวอย่างของสายพันธุ์ที่ดื้อยาพบได้ในจุลินทรีย์^{[ 17 ]}เช่น แบคทีเรียและไวรัส ปรสิตทั้งภายในและภายนอกพืช เชื้อรา สัตว์ขาปล้อง^{[ 18 ] [ 19 ]}สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม^{[ 20 ]}นก^{[ 21 ]}สัตว์เลื้อยคลาน^{[ 22 ]}ปลา และสัตว์สะเทินน้ำสะเทินบก^{[ 22 ]}

ในสภาพแวดล้อมภายในบ้าน เชื้อจุลินทรีย์ที่ดื้อยาอาจเกิดขึ้นจากกิจกรรมที่ดูเหมือนปลอดภัย เช่น การใช้น้ำยาฟอกขาว [ ^{23 ] การ}แปรงฟันและบ้วนปาก^{[ 24 ]}การใช้ยาปฏิชีวนะ น้ำยาฆ่าเชื้อ และผงซักฟอกแชมพูและสบู่ โดยเฉพาะสบู่ต้านเชื้อแบคทีเรีย^{[ 25 ] [ 26 ]}การล้างมือ^{[ 27 ]}สเปรย์ฉีดพื้นผิว การใช้ผลิตภัณฑ์ระงับกลิ่นกายครีมกันแดดและผลิตภัณฑ์เครื่องสำอางหรือผลิตภัณฑ์ดูแลสุขภาพใดๆยาฆ่าแมลงและน้ำยาแช่^{[ 28 ]}สารเคมีที่อยู่ในผลิตภัณฑ์เหล่านี้ นอกจากจะเป็นอันตรายต่อจุลินทรีย์ที่เป็นประโยชน์แล้ว ยังอาจมุ่งเป้าไปที่จุลินทรีย์ที่มีศักยภาพในการพัฒนาความต้านทานโดยตั้งใจหรือไม่ตั้งใจก็ได้^{[ 29 ]}

กลไกหลักสี่ประการที่จุลินทรีย์แสดงความต้านทานต่อยาต้านจุลินทรีย์ ได้แก่: ^{[ 30 ] [ 31 ]}

1. การทำให้ยาหมดฤทธิ์หรือดัดแปลงยา: เช่น การทำให้เพนิซิลลินจี หมดฤทธิ์ด้วยเอนไซม์ ในแบคทีเรียดื้อเพนิซิลลินบางชนิด โดยการสร้างเอนไซม์เบต้า-แลคตาเมส
2. การเปลี่ยนแปลงตำแหน่งเป้าหมาย: เช่น การเปลี่ยนแปลงของPBPซึ่งเป็นตำแหน่งเป้าหมายในการจับของเพนิซิลลิน ในMRSAและแบคทีเรียดื้อเพนิซิลลินชนิดอื่นๆ
3. การเปลี่ยนแปลงของวิถีเมตาบอลิซึม: ตัวอย่างเช่น แบคทีเรียที่ดื้อต่อ ซัลโฟนาไมด์ บางชนิด ไม่จำเป็นต้อง ใช้ กรดพารา-อะมิโนเบนโซอิก (PABA) ซึ่งเป็นสารตั้งต้นที่สำคัญสำหรับการสังเคราะห์กรดโฟลิกและกรดนิวคลีอิกในแบคทีเรียที่ถูกยับยั้งโดยซัลโฟนาไมด์ แต่พวกมันจะหันไปใช้กรดโฟลิกที่สร้างไว้แล้วแทน เช่นเดียวกับเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม
4. ลดการสะสมของยา: โดยการลดการซึมผ่าน ของยา และ/หรือเพิ่มการขับ ออก (การสูบฉีด) ของยาผ่านผิวเซลล์

^{[ 32 ] [ 33 ]}

การวิวัฒนาการของความต้านทานโดยใช้ CRISPR

CRISPR (Clustered regularly interspaced short palindromic repeats) และโปรตีน Cas ที่เกี่ยวข้องประกอบกันเป็นระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวในแบคทีเรียและอาร์เคีย ซึ่งให้ความต้านทานต่อองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่รุกราน เช่น แบคทีริโอเฟจและพลาสมิด ภูมิคุ้มกันที่เกิดจาก CRISPR สามารถส่งผลต่อวิวัฒนาการความต้านทานต่อยาต้านจุลชีพทางอ้อมได้โดยการจำกัดการได้รับยีนต้านทานที่อยู่บนองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่เคลื่อนที่ได้ อย่างไรก็ตาม ภายใต้แรงกดดันจากการคัดเลือก ระบบ CRISPR ก็สามารถวิวัฒนาการได้อย่างรวดเร็วเช่นกัน ซึ่งอำนวยความสะดวกในการตอบสนองแบบปรับตัวต่อความเครียดจากสิ่งแวดล้อม รวมถึงการสัมผัสกับยาปฏิชีวนะ การศึกษาเชิงทดลองและจีโนมิกส์บ่งชี้ว่าพลวัตของ CRISPR มีส่วนในการกำหนดโครงสร้างประชากรจุลินทรีย์และปรับเปลี่ยนวิวัฒนาการความต้านทานโดยการสร้างสมดุลระหว่างการป้องกันจีโนมกับการได้รับยีนในแนวนอน^{[ 34 ]} [1]

ต้นทุนทางชีวภาพคือการวัดการเผาผลาญพลังงาน ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งจำเป็นต่อการทำงาน^{[ 35 ]}

การดื้อยามีค่าใช้จ่ายทางเมตาบอลิซึมสูงในเชื้อก่อโรค^{[ 35 ]}ซึ่งแนวคิดนี้มีความเกี่ยวข้อง (แบคทีเรีย^{[ 36 ]}ปรสิตภายใน และเซลล์มะเร็ง) ในไวรัส "ต้นทุน" ที่เทียบเท่ากันคือความซับซ้อนของจีโนม ต้นทุนทางเมตาบอลิซึมที่สูงหมายความว่า ในกรณีที่ไม่มียาปฏิชีวนะ เชื้อก่อโรคที่ดื้อยาจะมีสมรรถภาพทางวิวัฒนาการลดลงเมื่อเทียบกับเชื้อก่อโรคที่ไวต่อยา^{[ 37 ]}นี่เป็นหนึ่งในเหตุผลที่การปรับตัวเพื่อต้านทานยาพบได้น้อยในสภาพแวดล้อมที่ไม่มียาปฏิชีวนะ อย่างไรก็ตาม ในกรณีที่มียาปฏิชีวนะ ข้อได้เปรียบในการอยู่รอดที่ได้รับจะชดเชยต้นทุนทางเมตาบอลิซึมที่สูงและทำให้สายพันธุ์ที่ดื้อยาสามารถแพร่กระจายได้

ในมนุษย์ ยีนABCB1เข้ารหัสMDR1 (p-glycoprotein)ซึ่งเป็นตัวขนส่งยาที่สำคัญในระดับเซลล์ หากมีการแสดงออกของ MDR1 มากเกินไป ความต้านทานยาจะเพิ่มขึ้น^{[ 38 ]}ดังนั้นจึงสามารถตรวจสอบระดับ ABCB1 ได้^{[ 38 ]}ในผู้ป่วยที่มีการแสดงออกของ ABCB1 ในระดับสูง การใช้การรักษาเสริม เช่น เมตฟอร์มิน ได้ถูกนำมาใช้ร่วมกับการรักษาด้วยยาหลักและประสบความสำเร็จในระดับหนึ่ง^{[ 38 ]}

For antibiotic resistance, which represents a widespread problem nowadays, drugs designed to block the mechanisms of bacterial antibiotic resistance are used. For example, bacterial resistance against beta-lactam antibiotics (such as penicillin and cephalosporins) can be circumvented by using antibiotics such as nafcillin that are not susceptible to destruction by certain beta-lactamases (the group of enzymes responsible for breaking down beta-lactams).^[39] Beta-lactam bacterial resistance can also be dealt with by administering beta-lactam antibiotics with drugs that block beta-lactamases such as clavulanic acid so that the antibiotics can work without getting destroyed by the bacteria first.^[40] Researchers have recognized the need for new drugs that inhibit bacterial efflux pumps, which cause resistance to multiple antibiotics such as beta-lactams, quinolones, chloramphenicol, and trimethoprim by sending molecules of those antibiotics out of the bacterial cell.^[41][42] Sometimes a combination of different classes of antibiotics may be used synergistically; that is, they work together to effectively fight bacteria that may be resistant to one of the antibiotics alone.^[43]

Destruction of the resistant bacteria can also be achieved by phage therapy, in which a specific bacteriophage (virus that kills bacteria) is used.^[44]

Collateral sensitivity refers to an evolutionary trade-off in which resistance to one drug increases sensitivity to another. This arises when adaptations that confer resistance carry pleiotropic costs—such as altered membrane permeability, metabolic burden, or structural changes in drug targets—creating reciprocal vulnerabilities that can be exploited therapeutically.^[45][46]

การทำแผนที่ เชิงทดลองของโปรไฟล์ความไวต่อยาข้างเคียงในแบคทีเรียแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ต้านทานมักสร้างรูปแบบการแลกเปลี่ยนที่คาดการณ์ได้ ทำให้สามารถใช้ลำดับยาหรือกลยุทธ์การหมุนเวียนที่นำพาประชากรจุลินทรีย์ผ่านภูมิภาคของภูมิทัศน์ความเหมาะสมที่การต้านทานไม่เสถียรหรือมีต้นทุนสูง^{[ 47 ] [ 48 ]}การศึกษาเชิงวิวัฒนาการเชิงทดลองเหล่านี้ยังถูกนำมาใช้เพื่อแจ้งกลยุทธ์การเพิ่มประสิทธิภาพสำหรับการใช้ยาตามลำดับโดยมีเป้าหมายเพื่อลดการเกิดการต้านทานให้น้อยที่สุด^{[ 49 ]} อย่างไรก็ตาม พบว่าความไวต่อยาข้างเคียงเกิดขึ้นน้อยในเชื้อแยกทางคลินิกจำนวนมากทั่วโลก โดยมีความสามารถในการ ทำ ซ้ำต่ำแม้ในเชื้อแยกทางคลินิกภายใต้การทดสอบเชิงทดลอง^{[ 50 ] [ 51 ]}

ในระบบมะเร็ง การสัมผัสยาตามช่วงเวลาสามารถกระตุ้นให้เกิดการปรับเปลี่ยนเครือข่ายการส่งสัญญาณ ซึ่งก่อให้เกิดจุดอ่อนที่เกิดขึ้นใหม่ การใช้สารยับยั้งเป้าหมายและสารก่อกลายพันธุ์ตามลำดับ ได้แสดงให้เห็นว่าสามารถตั้งโปรแกรมเครือข่ายการส่งสัญญาณอะพอพโทซิสใหม่และทำให้เซลล์มะเร็งไวต่อการรักษาในภายหลังได้^{[ 52 ]}งานวิจัยในภายหลังแสดงให้เห็นว่าประชากรเซลล์มะเร็งที่กำลังพัฒนาอาจแสดงจุดอ่อนที่ขึ้นอยู่กับเวลา ทำให้สามารถใช้กลยุทธ์ "ความไวต่อผลข้างเคียงตามเวลา" ที่มุ่งเป้าไปที่การเปลี่ยนทิศทางการวิวัฒนาการของโคลนได้^{[ 53 ]}

ผลการค้นพบเหล่านี้เป็นแรงผลักดันให้เกิดกลยุทธ์การรักษาที่อิงตามวิวัฒนาการ เช่น การรักษาแบบต่อเนื่องหรือแบบสลับ ซึ่งเป็นหัวใจสำคัญของแนวทางการรักษาเชิงวิวัฒนาการที่กำลังเกิดขึ้น ใหม่

• การดื้อยาปฏิชีวนะ
• ภูมิทัศน์การออกกำลังกาย
• การบำบัดด้วยแบคทีเรียในอุจจาระ
• การให้ยาจำนวนมาก
• การดื้อยาหลายชนิด
• เภสัชระบาดวิทยา
• ปัจจัยทางกายภาพที่มีผลต่อชีวิตของจุลินทรีย์
• โปรตีนต้านทานยาหลายชนิดขนาดเล็ก
• เอเลฟเธเรีย เทอร์เร

• ภาระของปัญหาการดื้อยาปฏิชีวนะและโรคภัยไข้เจ็บในประเทศต่างๆ ในยุโรป — โครงการของสหภาพยุโรปเพื่อประเมินภาระทางการเงินของปัญหาการดื้อยาปฏิชีวนะในโรงพยาบาลต่างๆ ในยุโรป
• เมอร์ค - ความทนทานและการดื้อยา
• ฐานข้อมูลเครื่องสำอาง
• เครื่องมือตรวจจับการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดการดื้อยาของไวรัส HCMV
• การต่อต้านการดื้อยา - บทความให้ความรู้เกี่ยวกับการดื้อยาหลายชนิด
• สงครามแห่งเชื้อโรค: การต่อสู้กับเชื้อแบคทีเรียดื้อยาปฏิชีวนะ
• MDRIpred  : เว็บเซิร์ฟเวอร์สำหรับทำนายสารยับยั้งเชื้อวัณโรคดื้อยา ตีพิมพ์ในวารสาร Chemistry Central Journal
• CancerDR : ฐานข้อมูลการดื้อยาต้านมะเร็งScientific Reports 3, 1445