ตัวรับฮอร์โมนไทรอยด์ควบคุมการแสดงออกของยีนโดยการจับกับองค์ประกอบการตอบสนองต่อฮอร์โมน (HREs) ใน DNA ในรูปแบบโมโนเมอร์เฮ เท อโรไดเมอร์กับตัวรับนิวเคลียร์อื่นๆ หรือโฮโมไดเมอร์ [ ^{4 ] การ}เกิดไดเมอร์กับตัวรับนิวเคลียร์ที่แตกต่างกันนำไปสู่การควบคุมยีนที่แตกต่างกัน THR มักจะโต้ตอบกับตัวรับเรตินอยด์ X (RXR) ซึ่งเป็นตัวรับกรดเรติโนอิกในนิวเคลียร์^{[ 9 ]}เฮเทอโรไดเมอร์ TR/RXR เป็นรูปแบบ TR ที่มีการทำงานในการถอดรหัสมากที่สุด^{[ 10 ]}

ผลกระทบที่ไม่เกี่ยวข้องกับจีโนมนั้นเร็วกว่าผลกระทบที่เกี่ยวข้องกับจีโนม เนื่องจากไม่จำเป็นต้องมีการถอดรหัสและการแปล ซึ่งเป็นกระบวนการที่แม่นยำและใช้เวลานานมาก^{[ 11 ]}ในตอนแรก นักวิทยาศาสตร์ส่วนใหญ่สันนิษฐานว่าผลกระทบที่ไม่เกี่ยวข้องกับจีโนมนั้นเกิดจากการทำงานของตัวรับที่ไม่เกี่ยวข้องกับนิวเคลียส แต่ปัจจุบันมีหลักฐานเพิ่มมากขึ้นเกี่ยวกับผลกระทบที่ไม่เกี่ยวข้องกับจีโนมที่เกิดขึ้นในไซโตพลาสซึมโดยตัวรับนิวเคลียสแบบดั้งเดิม^{[ 12 ]} ตัวอย่างเช่น TR-α1 ( ไอโซฟอร์ม เฉพาะ ของ TR) ได้รับการเชื่อมโยงกับความมีชีวิตของเซลล์^{[ 3 ]}ซึ่งสันนิษฐานว่าเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นของ cGMP (ผ่านกลไกที่ไม่ทราบ) และการกระตุ้น โปรตีนไคเน สG ที่สอดคล้องกัน

ผลกระทบที่ไม่เกี่ยวข้องกับจีโนมอื่นๆ ที่ได้รับการสังเกต ได้แก่ การควบคุมการเผาผลาญ ของไมโตคอนเดรีย การกระตุ้น การดูด ซึมกลูโคส การเปลี่ยนแปลงการจัดระเบียบโครงสร้างเซลล์ การควบคุมความเข้มข้นของปั๊มไอออนที่เยื่อหุ้มเซลล์ และการควบคุมการสร้างกระดูก^{[ 11 ]}น่าเสียดายที่ไม่มีกลไกโมเลกุลเฉพาะใดๆ ที่ได้รับการระบุสำหรับเส้นทางการส่งสัญญาณที่ไม่เกี่ยวข้องกับจีโนมเหล่านี้ ดังนั้นการทดสอบความสำคัญสัมพัทธ์ของการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับจีโนมและไม่เกี่ยวข้องกับจีโนมโดยตัวรับนิวเคลียร์โดยใช้การกลายพันธุ์เฉพาะที่กำจัดการกระทำอย่างใดอย่างหนึ่งออกไปจึงไม่ได้ดำเนินการ ในทางตรงกันข้าม เมื่อไม่นานมานี้ ได้มีการระบุกลไกโมเลกุลเฉพาะสำหรับการส่งสัญญาณTR-β ผ่านทางไคเนส PI3 ^{[ 13 ]}ซึ่งทำให้นักวิทยาศาสตร์ได้รับหลักฐานทางพันธุกรรมโดยตรงสำหรับการมีส่วนร่วมของ การส่งสัญญาณ TR-βผ่านทางไคเนส PI3 ในการพัฒนาสมอง^{[ 13 ]}และการเผาผลาญ^{[ 14 ]}ซึ่งเป็นผลทางสรีรวิทยาหลักสองประการของการทำงานของฮอร์โมนไทรอยด์

ภาวะดื้อต่อ TR-βเป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่น^{[ 4 ]} ซึ่งหมายความว่า ต้องได้รับยีนกลายพันธุ์เพียงหนึ่งสำเนาบนโครโมโซม 3 เท่านั้นจึงจะทำให้บุคคลนั้นมีภาวะนี้ได้ การกลายพันธุ์ของยีน THRBส่งผลโดยตรงต่อการควบคุมแกนไฮโปทาลามัส-ต่อมใต้สมอง-ต่อมไทรอยด์ (HPT)ในบุคคลที่มีสุขภาพดี TR-β2 ที่แสดงออกในต่อมใต้สมองมีบทบาทสำคัญในการควบคุมระดับฮอร์โมนกระตุ้นต่อมไทรอยด์ (TSH) ผ่าน การป้อนกลับเชิงลบ TSH กระตุ้นต่อมไทรอยด์ให้หลั่งฮอร์โมนไทรอยด์ เมื่อหลั่งแล้ว ฮอร์โมนไทรอยด์จะออกฤทธิ์ต่อตัวรับเหล่านี้และยับยั้งการถอดรหัสของTshbการยับยั้งการป้อนกลับนี้จะหยุดการผลิต TSH เพิ่มเติม ซึ่งยับยั้งการหลั่งฮอร์โมนไทรอยด์ในขั้นตอนถัดไป เมื่อยีน THRB กลายพันธุ์ ตัวรับบนต่อมใต้สมองจะไม่สามารถจับกับฮอร์โมนไทรอยด์ได้อีกต่อไป ด้วยเหตุนี้ การผลิตและการหลั่ง TSH จึงไม่ได้รับการควบคุมในระดับเดียวกัน และต่อมไทรอยด์ยังคงถูกกระตุ้นต่อไป การกำจัด กลไก ป้อนกลับเชิงลบส่งผลให้ระดับฮอร์โมนไทรอยด์สูงขึ้นในผู้ป่วยที่มีภาวะนี้

ยีนTHRAตั้งอยู่บนโครโมโซม 17 [ ^{4 ] ข้อมูล}เกี่ยวกับการกลายพันธุ์ของยีนนี้ยังไม่เป็นที่ทราบมากนัก เนื่องจากพบได้น้อยกว่าการกลายพันธุ์ของยีน THRB มากแตกต่างจากการกลายพันธุ์ของยีน THRB การกลายพันธุ์ของยีน THRAไม่ได้รบกวนแกน HPT ซึ่งอาจทำให้ การวินิจฉัยภาวะดื้อต่อ TR-αทำได้ยากขึ้น เนื่องจากผู้ป่วยมักไม่มีระดับฮอร์โมนไทรอยด์สูงขึ้น เนื่องจากการแสดงออกของ TR-α1 ในหัวใจสูง ระบบหัวใจและหลอดเลือดจึงได้รับผลกระทบอย่างมากจากภาวะนี้ นอกจากนี้ ฮอร์โมนไทรอยด์ยังมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของกระดูก ดังนั้น ผู้ป่วยที่มีภาวะนี้จึงมักมีส่วนสูงน้อย

การรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำเนื่องจากไม่มี TR ที่ทำงานได้นั้นเป็นเรื่องยาก^{[ 16 ]}การรักษาที่กำหนดให้กับผู้ป่วยที่มีภาวะดื้อต่อฮอร์โมนไทรอยด์ส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับอาการที่พวกเขาแสดงและประเภทของการดื้อยาที่พวกเขามี

สำหรับผู้ที่มีอาการคล้ายภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำ การให้ยาฮอร์โมนไทรอยด์ในปริมาณปกติอาจไม่สามารถบรรเทาอาการที่เกิดขึ้นได้ เพื่อให้สารที่จับกับตัวรับฮอร์โมน (ligand) ออกฤทธิ์ได้นั้น จะต้องสามารถจับกับตัวรับฮอร์โมนได้ ผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีนTHRBหรือTHRAจะมีตัวรับฮอร์โมนที่สามารถจับกับสารที่จับกับตัวรับฮอร์โมนได้น้อยลง และส่งผลให้การตอบสนองของเนื้อเยื่อต่อฮอร์โมนไทรอยด์ลดลง ด้วยเหตุนี้ แพทย์จึงอาจสั่งจ่ายฮอร์โมนในปริมาณที่สูงขึ้น เพื่อเพิ่มโอกาสที่สารที่จับกับตัวรับฮอร์โมนจะไปถึงตัวรับฮอร์โมนที่ทำงานได้

การสั่งจ่ายฮอร์โมนไทรอยด์ในปริมาณใดๆ ให้กับผู้ป่วยที่มีอาการคล้ายภาวะไทรอยด์ ทำงานเกิน จะไม่ช่วยให้อาการดีขึ้น สำหรับบุคคลเหล่านี้สามารถสั่งจ่ายยาเบต้าบล็อกเกอร์ เพื่อรักษาการกระตุ้นระบบ ประสาทซิมพาเทติกที่เพิ่มขึ้นที่พวกเขาประสบ^{[ 17 ]}เบต้าบล็อกเกอร์เป็นตัวยับยั้งแบบแข่งขันของอะดรีนาลิน ซึ่งเป็นสารสื่อประสาทหลัง ปมประสาท ที่ปล่อยออกมาจากเซลล์ของระบบประสาทซิมพา เทติก โดยการปิดกั้นความสามารถของตัวรับในการจับกับอะดรีนาลินพบว่าเบต้าบล็อกเกอร์ช่วยบรรเทาอาการวิตกกังวลความดันโลหิตสูงและหัวใจเต้นผิดปกติ เป็นต้น นอกจากนี้ยังสามารถสั่งจ่ายยาคลายความวิตกกังวลให้กับบุคคลที่มีภาวะนี้เพื่อรักษาอาการวิตกกังวลได้