เท็กโซแบคติน

ข้อมูลทางคลินิก
รหัส ATC	ไม่มี
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	โดยทั่วไป: ไม่ได้กำหนดตารางเวลาไว้ล่วงหน้า
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	ไม่ทราบ
การจับโปรตีน	ไม่ทราบ
การเผาผลาญ	ไม่ทราบ
เริ่มออกฤทธิ์	ไม่ทราบ
ครึ่งชีวิตการกำจัด	ไม่ทราบ
การขับถ่าย	ไม่ทราบ
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (2 R )- N -[(2 R ,3 S )-1-[[(2 S ,3 S )-1-[[(2 S )-1-[[(3 S ,6 S ,9 S ,12 R ,13 S )-6-[[(5 S )-2-อะมิโน-4,5-ไดไฮโดร-1 H -อิมิดาโซล-5-yl]เมทิล]-3-[(2 S )-บิวทาน-2-yl]-9,13-ไดเมทิล-2,5,8,11-เตตระออกโซ-1-ออกซา-4,7,10-ไตรอะซาไซโคลไตรเดค-12-yl]อะมิโน]-3-ไฮดรอกซี-1-ออกโซโพรแพน-2-yl]อะมิโน]-3-เมทิล-1-ออกโซเพนแทน-2-yl]อะมิโน]-3-เมทิล-1-ออกโซเพนแทน-2-yl]-2-[[(2 S ) )-3-ไฮดรอกซี-2-[[(2 S ,3 S )-3-เมทิล-2-[[(2 R )-2-(เมทิลอะมิโน)-3-ฟีนิลโพรพาโนอิล]อะมิโน]เพนทาโนอิล]อะมิโน]โพรพาโนอิล]อะมิโน]เพนทาเนไดอะไมด์
หมายเลข CAS	1613225-53-8
PubChem CID	86341926
เคมสไปเดอร์	32786764
มหาวิทยาลัย	LC730GUE72
ชอีบี	เชบี:84192 วาย
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C H N O
มวลโมลาร์	1 242 .488  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม CC[C@H](C)[C@H]1C(=O)O[C@H]([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C[C@H]2CNC(=N)N2)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](Cc3ccccc3)NC)C
อินชิ นิ้ว=1/C58H95N15O15/c1-12-28(5)42(70-49(79)37(61-11)23-34-19-17-1 6-18-20-34)53(83)67-39(26-74)51(81)65-36(21-22-41(59)76)48(78)69-4 4(30(7)14-3)55(85)71-43(29(6)13-2)54(84)68-40(27-75)52(82)73-46-33(10)88-57(87)45(31(8)15-4)72-50(80)38(24-35-25-62-58(60)64-35)66-47 (77)32(9)63-56(46)86/h16-20,28-33,35-40,42-46,61,74-75H,12-15,21-27H2,1-11H3,(H2,59,76)(H,63,86)(H,65,81)(H,66,77)(H,67,83)(H,68,84) (H,69,78)(H,70,79)(H,71,85)(H,72,80)(H,73,82)(H3,60,62,64)/t28-,29-,30-,31-,32-,33-,35-,36+,37+,38-,39-,40-,42-,43-,44+,45-,46+/m0/s1

Teixobactin ( / ˌ t eɪ k s oʊ ˈ b æ k t ɪ n / ) เป็นสารเมตาโบไลต์ทุติยภูมิที่มีลักษณะคล้าย เปปไทด์ ของแบคทีเรียบางชนิด ซึ่งสามารถฆ่าแบคทีเรียแกรมบวก บางชนิด ได้ ดูเหมือนว่ามันจะอยู่ในกลุ่มยาปฏิชีวนะ ชนิดใหม่ และทำลายแบคทีเรียโดยการจับกับลิปิด IIและลิปิด III ซึ่งเป็นโมเลกุล ตั้งต้นที่สำคัญ ในการสร้างผนังเซลล์

สารเท็กโซแบคตินถูกค้นพบโดยใช้วิธีการเพาะเลี้ยงแบคทีเรียในดิน แบบใหม่ ซึ่งทำให้นักวิจัยสามารถเพาะเลี้ยงแบคทีเรียที่ไม่สามารถเพาะเลี้ยงได้มาก่อน ซึ่งปัจจุบันมีชื่อว่าEleftheria terraeและเป็นแบคทีเรียที่ผลิตยาปฏิชีวนะชนิดนี้ เท็กโซแบคตินได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถฆ่าเชื้อ Staphylococcus aureusและMycobacterium tuberculosisได้

ในเดือนมกราคม พ.ศ. 2558 สถาบันสี่แห่งในสหรัฐอเมริกาและเยอรมนีร่วมกับบริษัทเภสัชกรรม สองแห่ง ได้รายงานว่าพวกเขาได้แยกและระบุลักษณะของยาปฏิชีวนะชนิดใหม่ที่สามารถฆ่าเชื้อได้ "โดยไม่พบการดื้อยา" ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} Teixobactin ถูกค้นพบโดยการคัดกรองแบคทีเรียที่ไม่สามารถเพาะเลี้ยงได้ก่อนหน้านี้ซึ่งมีอยู่ในตัวอย่างดินจาก "ทุ่งหญ้าในรัฐเมน " ^{[ 5 ]}โดยใช้ชิปแยกเชื้อ (iChip) ^{[ 6 ]}

เซลล์เพาะเลี้ยง iChip อิสระหลายเซลล์ในบล็อกพลาสติกจะถูกเพาะเชื้อด้วยดินที่เจือจางเพื่อให้แบคทีเรียประมาณหนึ่งตัวในแต่ละเซลล์ จากนั้นจึงปิดผนึกด้วยเยื่อกึ่งซึมผ่านได้ จากนั้น iChip จะถูกปลูกในกล่องที่มีดินต้นกำเนิด สารอาหารและปัจจัยการเจริญเติบโตที่แพร่กระจายจากดินโดยรอบเข้าไปในเซลล์เพาะเลี้ยงแต่ละเซลล์ผ่านเยื่อจะช่วยบำรุงการเจริญเติบโตของแบคทีเรียให้กลายเป็นโคโลนีที่สามารถดำรงอยู่ได้ด้วยตนเองในหลอดทดลองการจัดเรียงนี้ทำให้สามารถเจริญเติบโตได้เพียงสายพันธุ์เดียวในบางเซลล์^{[ 7 ]}

การทดสอบกิจกรรมต้านแบคทีเรียต่อStaphylococcus aureusเผยให้เห็นแบคทีเรียที่ไม่เคยมีการอธิบายมาก่อน ซึ่งได้รับการตั้งชื่อว่าEleftheria terraeพบว่าแบคทีเรียชนิดนี้ผลิตสารประกอบยาปฏิชีวนะชนิดใหม่ที่นักวิจัยตั้งชื่อว่า teixobactin ^{[ 1 ]}โครงสร้างทางเคมีเชิงสัมบูรณ์ของมันถูกกำหนดโดยใช้เทคนิคต่างๆ รวมถึงการย่อยสลายทางเคมีด้วยการวิเคราะห์ Marfey ขั้นสูง รวมถึงการย่อยสลายบางส่วน การสังเคราะห์ชิ้นส่วนที่ได้จากการย่อยสลาย และการสังเคราะห์ไดแอสเตอริโอเมอร์ทั้ง สี่ของ กรดอะมิโนที่ผิดปกติซึ่งไม่พบในโปรตีน^{[ 8 ]}

Teixobactin เป็นยาปฏิชีวนะชนิดใหม่ตัวแรกที่มีศักยภาพในการเป็นยาที่แยกได้จากแบคทีเรียในรอบหลายทศวรรษ ดูเหมือนว่าจะเป็นยาปฏิชีวนะกลุ่ม ใหม่ ซึ่งทำให้เกิดความหวังว่าเทคนิคการแยกแบบใหม่ที่ใช้จะนำไปสู่การค้นพบยาปฏิชีวนะเพิ่มเติม^{[ 2 ] [ 4 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

Teixobactin เป็น เดปซิเปปไทด์แบบวงแหวนขนาดใหญ่ที่มี หน่วยย่อย 11 หน่วยซึ่งผู้ค้นพบสันนิษฐานว่าสังเคราะห์ขึ้นในE. terraeโดยเอนไซม์สังเคราะห์เปปไทด์ที่ไม่ใช่ไรโบโซม Txo1 และ Txo2 (เข้ารหัสโดยยีนtxo1และtxo2 ) ^{[ 1 ]}เปปไทด์นี้มีคุณสมบัติที่ผิดปกติหลายประการ ได้แก่กรดอะมิโนD สี่ตัว ฟีนิล อะลานีนที่ถูกเมทิลเลตและกรดอะมิโน α ที่ไม่ใช่โปรตีนอย่างเอน ดูราซิดิดีน ลำดับกรดอะมิโนของ teixobactin คือ MeHN— d -Phe—Ile—Ser—— d -Gln— d -Ile—Ile—Ser— d -Thr*—Ala—enduracididine—Ile—COO—* ปลายคาร์บอกซีสร้างแลคโตนกับ สารตกค้าง l-ทรีโอนีน (ระบุด้วยเครื่องหมายดอกจัน) ซึ่งเป็นเรื่องปกติในเปปไทด์ที่ไม่ใช่ไรโบโซมของจุลินทรีย์ ปฏิกิริยาการ ปิดวงแหวน ที่สร้างแลคโตนนี้ถูกเร่งปฏิกิริยาโดยโดเมน ไทโอเอสเทอเรสปลาย C สองโดเมนของ Txo2 ทำให้เกิดแลคโตน^{[ 1 ]} Txo1 และ Txo2 ประกอบด้วยโมดูล 11 โมดูล และแต่ละโมดูลเชื่อว่าจะเพิ่มกรดอะมิโนหนึ่งตัวตามลำดับให้กับสายเปปไทด์ที่กำลังเติบโต โมดูลแรกมี โดเมน เมทิลทรานสเฟอเรสที่เติมหมู่เมทิลให้กับฟีนิลอะลานีนปลาย N

Teixobactin เป็นสารยับยั้ง การสังเคราะห์ ผนังเซลล์โดยออกฤทธิ์หลักโดยการจับกับลิปิด IIซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ เพปติ โดไกลแคนนอกจากการยับยั้งการสังเคราะห์ผนังเซลล์แล้ว ความสามารถของ teixobactin ในการสร้างเส้นใยขนาดใหญ่ระดับโมเลกุลเมื่อจับกับลิปิด II ยังทำให้ความสมบูรณ์ของเยื่อหุ้มเซลล์แบคทีเรียลดลง ซึ่งมีส่วนช่วยในกลไกการฆ่าเชื้อ^{[ 12 ]}การรวมกรดอะมิโน D และ L ช่วยให้สามารถจัดสรรสารตกค้างที่ไม่ชอบน้ำของ teixobactin ไปยังพื้นผิวเยื่อหุ้มเซลล์แบคทีเรียได้^{[ 13 ]}ลิปิด II ยังเป็นเป้าหมายของยาปฏิชีวนะแวนโคไมซิน การจับกันของ teixobactin กับสารตั้งต้นของลิปิดจะยับยั้งการผลิตชั้นเพปติโดไกลแคน ทำให้เกิดการแตกตัวของแบคทีเรียที่อ่อนแอ^{[ 1 ]}

มีรายงานว่า Teixobactin มีฤทธิ์ต้านแบคทีเรียแกรมบวก ทุกชนิด ที่ทดสอบในหลอดทดลอง ได้อย่างมีประสิทธิภาพ รวมถึง Staphylococcus aureus และ enterococciที่รักษายากโดยClostridioides difficileและBacillus anthracisมีความอ่อนแอเป็นพิเศษ นอกจากนี้ยังฆ่าเชื้อ Mycobacterium tuberculosis ได้ ด้วย และยังพบว่ามีประสิทธิภาพในร่างกายเมื่อใช้รักษาหนูที่ติดเชื้อStaphylococcus aureus ที่ดื้อต่อเมธิซิลลิน ( MRSA ) และStreptococcus pneumoniaeปริมาณยาที่จำเป็นเพื่อให้ได้อัตราการรอดชีวิต 50% จาก MRSA นั้นมีเพียง 10% ของปริมาณยา PD ของแวนโคไมซินซึ่งเป็นยาปฏิชีวนะที่ใช้รักษา MRSA โดยทั่วไป^{[ 1 ]}

ยานี้ไม่มีฤทธิ์ต่อต้านแบคทีเรียที่มีเยื่อหุ้มชั้นนอกเช่นเชื้อก่อโรค แกรมลบ โดยเฉพาะเอนเทอโรแบคทีเรียซีที่ดื้อต่อคาร์บาเพเนมหรือแบคทีเรียที่มีเอนไซม์New Delhi metallo-beta-lactamase 1 (NDM1) ^{[ 9 ]}

ไม่ พบการสร้างสายพันธุ์ที่ดื้อยาของS. aureusหรือM. tuberculosisในหลอดทดลองเมื่อให้ยาในปริมาณที่ไม่เป็นอันตรายถึงชีวิต เป็นเวลานานถึง 27 วันในกรณีของ S. aureus ^{[ 1 ] [ 3 ]}มีการตั้งสมมติฐานว่าเท็กโซแบคตินมีความทนทานต่อการกลายพันธุ์ของเชื้อก่อโรคเป้าหมายมากกว่า เนื่องจากกลไกการออกฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียที่ผิดปกติ คือการจับกับโมเลกุลไขมันที่กลายพันธุ์ได้ยากกว่า แทนที่จะจับกับโปรตีนที่กลายพันธุ์ได้ง่ายกว่าในเซลล์แบคทีเรีย^{[ 4 ​​]} อย่างไรก็ตาม นักวิทยาศาสตร์หลายคนเตือนว่ายังเร็วเกินไปที่จะสรุปว่าการดื้อต่อเท็กโซแบคตินจะไม่เกิดขึ้นในทางคลินิก^{[ 14 ] [ 15 ]} มีการกล่าวอ้างที่คล้ายกันสำหรับแวนโคไมซิน แต่การดื้อยาก็เกิดขึ้นไม่นานหลังจากการใช้งานในวงกว้างในช่วงทศวรรษ 1980 เป็นไปได้ว่ายีนที่เข้ารหัสการดื้อต่อเท็กโซแบคตินมีอยู่แล้วในแบคทีเรียในดิน การดื้อยาอาจเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์หลังจากการใช้งานเป็นเวลานานในผู้ป่วย^{[ 16 ]}

NovoBiotic Pharmaceuticals ได้รับสิทธิบัตรของสหรัฐอเมริกา 2 ฉบับสำหรับ teixobactin (สิทธิบัตรของสหรัฐอเมริกา 9,163,065 และ 9,402,878) มหาวิทยาลัย Northeasternซึ่ง Kim Lewis ผู้เขียนหลักของบทความในNatureทำงานอยู่ ได้ยื่นขอสิทธิบัตรเกี่ยวกับวิธีการที่ใช้ในการค้นพบ teixobactin และอนุญาตให้ NovoBiotic ใช้ในปี 2546 Lewis เป็นที่ปรึกษาของบริษัท^{[ 5 ]}

ในปี 2016 นักวิจัยได้สังเคราะห์สารประกอบ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}และใช้ในการรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียในหนู^{[ 20 ] [ 11 ]}

Scholiaมีข้อมูลรายละเอียดเกี่ยวกับteixobactin (Q18720369 )

• การดื้อยาปฏิชีวนะ
• โคลวิแบคติน
• ซูโดอูริดิมัยซิน

วิกิมีเดียคอมมอนส์มีสื่อที่เกี่ยวข้องกับเท็กโซแบคติน

• ดร. คิม ลูอิส จากมหาวิทยาลัยนอร์ทอีสเทิร์น กล่าวถึงเท็กโซแบคตินระหว่างการสัมมนาที่สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (NIH) หัวข้อ"ยาปฏิชีวนะใหม่จากสสารมืดของจุลินทรีย์" เมื่อวันที่ 15 กุมภาพันธ์ 2560