เตต เมทิลไซโตซีน ไดออกซิเจเนส 2
| ทีที2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | TET2 , KIAA1546, MDS, tet methylcytosine dioxygenase 2, Tet methylcytosine dioxygenase 2, IMD75 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 612839 ; เอ็มจีไอ : 2443298 ; โฮโมโลยีน : 49498 ; GeneCards : TET2 ; OMA : TET2 - ออโธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tet methylcytosine dioxygenase 2 ( TET2 ) เป็นยีน ของมนุษย์ [ 5 ]ยีนนี้ตั้งอยู่บนโครโมโซม 4q 24 ในบริเวณที่มีการลบไมโครซ้ำๆ และการสูญเสียเฮเทอโรไซโกซิตี แบบไม่เปลี่ยนแปลง จำนวนสำเนา (CN-LOH) ในผู้ป่วยที่มีมะเร็งเม็ดเลือดขาว ชนิดต่างๆ
การทำงาน
ยีน TET2เข้ารหัสโปรตีนที่เร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยน เบส DNA ที่ถูกดัดแปลงอย่าง เมทิลไซโตซีนให้เป็น 5-ไฮดรอกซีเมทิลไซโตซีน
รายงานเชิงกลไกฉบับแรกแสดงให้เห็นการสะสมของ 5-ไฮดรอกซีเมทิลไซโตซีน ( 5hmC ) เฉพาะเนื้อเยื่อ และการเปลี่ยน 5mCเป็น5hmCโดยTET1ในมนุษย์ในปี 2552 [ 6 ] [ 7 ]ในเอกสารทั้งสองฉบับนี้ Kriaucionis และ Heintz [ 6 ]ได้ให้หลักฐานว่าสามารถพบ 5hmC ในปริมาณมากในเนื้อเยื่อเฉพาะ และ Tahiliani et al. [ 7 ]ได้แสดงให้เห็นการเปลี่ยน5mCเป็น5hmC ที่ขึ้นอยู่กับ TET1บทบาทของ TET1 ในมะเร็งได้รับการรายงานในปี 2546 โดยแสดงให้เห็นว่ามันทำหน้าที่เป็นคอมเพล็กซ์กับ MLL (myeloid/lymphoid หรือ mixed-lineage leukaemia 1) (KMT2A) [ 8 ] [ 9 ]ซึ่งเป็นตัวควบคุมการถอดรหัสยีนเชิงบวกทั่วโลกที่ตั้งชื่อตามบทบาทในการควบคุมมะเร็ง คำอธิบายเกี่ยวกับหน้าที่ของโปรตีนได้รับการให้ไว้ในปี 2552 [ 10 ]ผ่านการค้นหาเอนไซม์ที่สามารถปรับเปลี่ยน5mC ด้วยวิธีการคำนวณ ในเวลานั้น เป็นที่ทราบกันว่าเมทิลเลชันมีความสำคัญต่อการปิดกั้นยีน การพัฒนาของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และการปิดกั้นเรโทรทรานสโพซอน โปรตีน TET ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมพบว่าเป็นออร์โธล็อกของโปรตีนจับเบส J 1 (JBP1) และ JBP2 ของ Trypanosoma bruceiเบส Jเป็นเบสที่มีการดัดแปลงมากเกินไปตัวแรกที่รู้จักในดีเอ็นเอของยูคาริโอต และพบใน ดีเอ็นเอของ T. bruceiในช่วงต้นทศวรรษ 1990 [ 11 ]แม้ว่าหลักฐานของรูปแบบการดัดแปลงดีเอ็นเอที่ผิดปกติจะย้อนกลับไปอย่างน้อยกลางทศวรรษ 1980 ก็ตาม[ 12 ]
ในบทความสองฉบับที่ตีพิมพ์ต่อเนื่องกันใน วารสาร Scienceในปี 2011 ประการแรก[ 13 ]แสดงให้เห็นว่า (1) TET แปลง 5mC เป็น5fCและ5caCและ (2) 5fC และ 5caC มีอยู่ทั้งในเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อนและอวัยวะของหนู และประการที่สอง[ 14 ]ว่า (1) TET แปลง 5mC และ 5hmC เป็น 5caC (2) จากนั้น 5caC สามารถถูกตัดออกโดยไทมีนดีเอ็นเอไกลโคซิเลส ( TDG ) และ (3) การลดปริมาณTDGทำให้เกิดการสะสมของ 5caC ในเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อน ของ หนู
โดยทั่วไปแล้ว การเมทิลเลชันของ DNA ทำให้ลำดับเฉพาะไม่สามารถเข้าถึงได้สำหรับการแสดงออกของยีน กระบวนการดีเมทิลเลชันเริ่มต้นขึ้นโดยการดัดแปลง 5mC เป็น 5hmC, 5fC เป็นต้น เพื่อกลับคืนสู่รูปแบบที่ไม่ถูกดัดแปลงของไซโตซีน (C) ตำแหน่งดังกล่าวจะถูกกำหนดเป้าหมายสำหรับการซ่อมแซมการตัดฐานที่ขึ้นอยู่กับ TDG (TET–TDG–BER) [ 13 ] [ 15 ] [ 16 ]คำว่า “ ไทมีน ” ใน TDG ( ไทมีน DNA ไกลโคซิเลส ) อาจถือได้ว่าเป็นชื่อที่ไม่ถูกต้อง ก่อนหน้านี้ TDG เป็นที่รู้จักกันในการกำจัดหมู่ไทมีนออกจากการจับคู่ที่ไม่ตรงกันของ G/T
กระบวนการนี้เกี่ยวข้องกับการไฮโดรไลซิสพันธะคาร์บอน-ไนโตรเจนระหว่างโครงสร้างหลักของ DNA น้ำตาล-ฟอสเฟตและไทมีน ที่ไม่ตรงกัน เฉพาะในปี 2011 เท่านั้นที่มีเอกสารตีพิมพ์สองฉบับ[ 13 ] [ 14 ] ที่แสดงให้เห็นถึงกิจกรรมของ TDG ในการตัดผลิตภัณฑ์ออกซิเดชันของ5-เมทิลไซโตซีน ออก ยิ่งไปกว่านั้น ในปีเดียวกัน[ 15 ]ยังแสดงให้เห็นว่า TDG ตัดทั้ง 5fC และ 5caC ออก ตำแหน่งที่เหลืออยู่จะยังคงไม่มีเบสจนกว่าจะได้รับการซ่อมแซมโดยระบบซ่อมแซมเบสแบบตัดออก กระบวนการทางชีวเคมีนี้ได้รับการอธิบายเพิ่มเติมในปี 2016 [ 16 ]โดยมีหลักฐานของการซ่อมแซมเบสแบบตัดออกร่วมกับ TET และ TDG
กล่าวโดยง่าย TET–TDG–BER ทำให้เกิดการกำจัดหมู่เมทิล (demethylation ) โปรตีน TET จะออกซิไดซ์5mCเพื่อสร้างสารตั้งต้นสำหรับการตัดออกโดยอาศัย TDG จากนั้นการซ่อมแซมโดยการตัดฐาน (Base excision repair)จะ แทนที่ 5mCด้วยC
ความสำคัญทางคลินิก
ผลลัพธ์ที่เด่นชัดที่สุดของการทำงานที่ผิดปกติของเอนไซม์ TET คือความเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคมะเร็ง
การกลายพันธุ์ในยีน นี้ ถูกระบุครั้งแรกในเนื้องอก เม็ดเลือดขาว ที่มีการลบหรือไดโซมีแบบฝ่ายเดียวที่ 4q24 [ 17 ] TET2 อาจเป็นตัวเลือกสำหรับการกำจัดหมู่เมทิลของ DNA ที่ทำงานอยู่ ซึ่งเป็นการกำจัดหมู่เมทิลที่เพิ่มเข้าไปในคาร์บอนตัวที่ห้าบนฐานไซโตซีนโดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยา
การกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดความเสียหายใน TET2 ถูกระบุว่าเป็นสาเหตุของมะเร็งเม็ดเลือดหลายชนิดในช่วงเวลาเดียวกันกับที่มีการรายงานหน้าที่ของโปรตีนในการออกซิเดชันที่ขึ้นอยู่กับ TET [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]ไม่เพียงแต่พบการกลายพันธุ์ของ TET2 ที่ก่อให้เกิดความเสียหายในโรคเท่านั้น แต่ระดับของ 5hmC ก็ได้รับผลกระทบเช่นกัน ซึ่งเชื่อมโยงกลไกโมเลกุลของการลดเมทิลเลชันที่บกพร่องกับโรค [75] [ 25 ]ในหนู การลดลงของ TET2 ทำให้การแยกตัวของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดผิด ปกติ [ 25 ]รวมถึงเพิ่มอัตราการสร้างเซลล์เม็ดเลือดหรือเซลล์ต้นกำเนิดใหม่ด้วย[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]มีรายงานว่า การออกซิเดชัน 5mCโดย TET2 ของ RNA มากกว่า DNA ส่งผลต่อโครมาตินไปสู่สถานะเปิด[ 30 ] [ 31 ]
การกลายพันธุ์ของยีน TET2 ในเซลล์ร่างกายมักพบได้บ่อยในกลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติก( MDS) เนื้องอกไมอีโลโพรลิเฟอเรทีฟ (MPN) กลุ่มอาการ MDS/MPN ที่ทับซ้อนกัน รวมถึงมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลโมโนไซติกเรื้อรัง (CMML) มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เฉียบพลัน (AML) และ AML รอง (sAML) [ 32 ]
การกลายพันธุ์ของ TET2มีค่าพยากรณ์โรคในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันไมอีลอยด์ที่มีโครโมโซมปกติ (CN-AML) การกลายพันธุ์แบบ "ไร้ความหมาย" และ "เลื่อนเฟรม" ในยีนนี้เกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ที่ไม่ดีในการรักษามาตรฐานในกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่ำ[ 33 ]
การกลายพันธุ์ของ TET2 ที่ ทำให้สูญเสียการทำงานอาจมีบทบาทที่เป็นสาเหตุในการเกิดหลอดเลือดแดงแข็ง ดังที่ Jaiswal S. และคณะได้รายงานไว้ ซึ่งเป็นผลมาจากการสร้างเม็ดเลือดแบบโคลน[ 34 ]การสูญเสียการทำงานเนื่องจากการกลายพันธุ์แบบโซมาติกมักพบในมะเร็ง อย่างไรก็ตาม การสูญเสียการทำงานแบบโฮโม ไซกัสใน เซลล์สืบพันธุ์ได้รับการแสดงให้เห็นในมนุษย์ ทำให้เกิดภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง ในวัยเด็ก และมะเร็งต่อมน้ำเหลือง [ 35 ] ลักษณะของภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องภาวะภูมิต้านตนเอง และการเพิ่มจำนวนของเซลล์น้ำเหลืองเน้นย้ำถึงบทบาทที่จำเป็นของ TET2 ในระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์
เส้นทาง WIT
TET2เกิดการกลายพันธุ์ในผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (AML) ร้อยละ 7–23 [ 36 ]ที่สำคัญคือTET2เกิดการกลายพันธุ์ แบบ แยกจากกันกับWT1 , IDH1และIDH2 [ 37 ] [ 38 ] TET2 สามารถถูกดึงดูดโดย WT1 ซึ่งเป็น ปัจจัยการถอดรหัสแบบซิงค์ฟิงเกอร์ที่จำเพาะต่อลำดับ ไปยังยีนเป้าหมาย ของWT1 จากนั้นจึงกระตุ้นยีนเหล่านั้นโดยการเปลี่ยนเมทิลไซโตซีนเป็น 5-ไฮดรอกซีเมทิลไซโตซีนที่โปรโมเตอร์ ของ ยีน[ 38 ]นอกจากนี้ ไอโซซิเตรตดีไฮโดรจีเนส 1 และ 2 ซึ่งเข้ารหัสโดยIDH1และIDH2ตามลำดับ สามารถยับยั้งการทำงานของโปรตีน TET ได้เมื่ออยู่ในรูปแบบกลายพันธุ์ที่สร้างสารยับยั้ง TET คือ D -2-ไฮดรอกซีกลูตาเรต[ 39 ] WT1 , IDH1/2และTET2 ร่วมกันกำหนดเส้นทาง WIT ใน AML [ 36 ] [ 38 ]เส้นทาง WIT อาจมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างกว้างขวางในการยับยั้งการก่อตัวของเนื้องอก เนื่องจากมะเร็งที่ไม่ใช่เม็ดเลือดจำนวนหนึ่งดูเหมือนจะมีการกลายพันธุ์ของยีน WIT ในลักษณะที่ไม่จำกัด[ 36 ]
อ่านเพิ่มเติม
- Langemeijer SM, Kuiper RP, Berends M, Knops R, Aslanyan MG, Massop M และ คณะ (กรกฎาคม 2552) "การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นใน TET2 พบได้บ่อยในกลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติก" Nature Genetics 41 ( 7): 838– 42. doi : 10.1038/ng.391 . PMID 19483684 . S2CID 9859570 .
- Ko M, Huang Y, Jankowska AM, Pape UJ, Tahiliani M, Bandukwala HS และ คณะ (ธันวาคม 2010). "การไฮดรอกซิเลชันของ 5-เมทิลไซโตซีนบกพร่องในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์ที่มี TET2 กลายพันธุ์" Nature . 468 ( 7325): 839– 43. Bibcode : 2010Natur.468..839K . doi : 10.1038/nature09586 . PMC 3003755 . PMID 21057493 .
- Metzeler KH, Maharry K, Radmacher MD, Mrózek K, Margeson D, Becker H และ คณะ (เมษายน 2554). "การกลายพันธุ์ของ TET2 ปรับปรุงการจำแนกความเสี่ยงของมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันตามระบบ LeukemiaNet ของยุโรป : การศึกษาของกลุ่มมะเร็งและมะเร็งเม็ดเลือดขาว B" วารสาร Clinical Oncology 29 ( 10): 1373– 81. doi : 10.1200/JCO.2010.32.7742 . PMC 3084003 . PMID 21343549 .