ทีเอ็นเอ็มดี
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	TNMD , BRICD4, CHM1L, TEM, ทีโนโมดูลิน
รหัสภายนอก	โอมิม : 300459 ; เอ็มจีไอ : 1929885 ; โฮโมโลยีน : 11152 ; GeneCards : TNMD ; OMA : TNMD - ออร์โธล็อก
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม X (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี Xq22.1 เริ่ม 100,584,936 bp [ 1 ] จบ 100,599,885 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม X (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี X|X E3 เริ่ม 132,751,729 bp [ 2 ] จบ 132,766,326 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน เอ็นร้อยหวาย ข้อต่อไซโนเวียล เนื้อเยื่อกระดูกอ่อน เนื้อเยื่อไขมัน เนื้อเยื่อไขมันใต้ผิวหนัง รูขุมขน ผิวหนังบริเวณสะโพก ไขมันหน้าท้อง ต่อมน้ำนม เยื่อหุ้มข้อ สูงสุดที่แสดงใน กะโหลกศีรษะ กล้ามเนื้อโซลีอุส ข้อเท้า กระดูกต้นขา ผิวหนังบริเวณหูชั้นนอก กระดูกอก หลอดลม ส่วนหัวด้านในของกล้ามเนื้อน่อง กล้ามเนื้อขมับ กล้ามเนื้อไตรเซปส์ เบรคิไอ ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอ GPS ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล การจับโปรตีน ส่วนประกอบของเซลล์ ไซโตพลาซึม ส่วนประกอบสำคัญของเยื่อหุ้มเซลล์ เยื่อหุ้มนิวเคลียส เมมเบรน นิวเคลียส กระบวนการทางชีวภาพ การควบคุมเชิงลบของการสร้างหลอดเลือดใหม่ การแยกเซลล์เอ็น การสร้างรูปร่างของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด การตอบสนองของเซลล์ต่อสิ่งกระตุ้น BMP การควบคุมเชิงลบของการเพิ่มจำนวนเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด การควบคุมเชิงลบของเส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือด แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 64102 64103 วงดนตรี ENSG00000000005 ENSMUSG00000031250 ยูนิโปรท Q9H2S6 Q9EP64 RefSeq (mRNA) NM_022144 NM_022322 RefSeq (โปรตีน) NP_071427 NP_071717 สถานที่ตั้ง (UCSC) โครโมโซม X: 100.58 – 100.6 เมกะไบต์ โครโมโซม X: 132.75 – 132.77 เมกะไบต์ การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

เทโนโมดู ลิ นหรือเรียกอีกอย่างว่าเทนดินไมโอดูลินTnmdหรือTeM ^{[ 5 ]}เป็นโปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีน TNMD (Tnmd) และถูกค้นพบโดยอิสระโดย Brandau และ Shukunami ในปี 2001 ในฐานะยีนที่มีความคล้ายคลึงสูงกับคอนโดรโมดูลิน-1 (Chm1) ที่รู้จักกันอยู่แล้ว ^{[ 6 ] [ 7 ]}เป็นยีนบ่งชี้เฉพาะของเอ็นที่ทราบกันว่ามีความสำคัญต่อการเจริญเติบโตของเอ็น โดยมีนัยสำคัญต่อเซลล์ต้นกำเนิด/เซลล์บรรพบุรุษของเอ็น (TSPCs) ตลอดจนการควบคุมการเคลื่อนย้ายของเซลล์ บุผนังหลอดเลือด ในเอ็นยึดหัวใจและในแบบจำลองเนื้องอกทดลอง มีการแสดงออกสูงในเอ็นซึ่งอธิบายถึงเหตุผลเบื้องหลังชื่อและการจัดตั้งเป็นยีนบ่งชี้สำหรับสายพันธุ์เอ็นและเอ็นยึด^{[ 8 ]}

TNMD จัดอยู่ในกลุ่ม โปรตีนไกลโคโปรตีนทรานส์เมมเบรนชนิด II กลุ่มใหม่ยีนนี้ตั้งอยู่บนโครโมโซม Xและมีทรานสคริปต์ประมาณ 1.4 กิโลเบส และโปรตีนที่คาดการณ์ไว้ประกอบด้วยกรดอะมิโน 317 ตัว^{[ 6 ] [ 7 ]}ยีนนี้ประกอบด้วยเอ็กซอน 7 ส่วน เอ็กซอนที่สองเข้ารหัสโดเมนทรานส์เมมเบรน (ตำแหน่งกรดอะมิโน 31-49) และไม่มีเปปไทด์สัญญาณ TNMD มีลำดับการจดจำโปรตีเอสที่คาดการณ์ไว้ (Arg-Xxx-Xxx-Arg) ที่ระบุตำแหน่ง 233-236 ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}แตกต่างจากคอนโดรโมดูลิน-1 TNMD ไม่มีสัญญาณการประมวลผลสำหรับ โปรตีเอส ฟูรินส่วนนอกเซลล์ ก่อนถึงตำแหน่งการตัดที่คาดการณ์ไว้ มีโดเมนนอกเซลล์ BRICHOS ซึ่งพบในโปรตีนอื่นๆ ที่ไม่เกี่ยวข้องอีกหลายชนิด โดเมนนี้ประกอบด้วยลำดับโฮโมล็อกของกรดอะมิโนประมาณ 100 ตัว ซึ่งมีกรดอะมิโนซิสเทอีนที่อนุรักษ์ไว้คู่หนึ่ง มีการเสนอแนะว่า BRICHOS มีส่วนร่วมในกระบวนการหลังการแปลโปรตีน อย่างไรก็ตาม หน้าที่ที่แท้จริงยังคงไม่ชัดเจน^{[ 12 ]} TNMD มี ไซต์ N-ไกลโคซิเลชัน สอง ไซต์ที่ตำแหน่ง 94 และ 180 ^{[ 7 ]}การวิเคราะห์โปรตีนในตาและเอ็นยึดปริทันต์เผยให้เห็นโปรตีน TNMD ที่มีความยาวเต็มเป็นแถบคู่ขนาด 40 และ 45 kDa ^{[ 9 ] [ 13 ]}ได้รับการพิสูจน์ทางทดลองแล้วว่าแถบขนาด 45 kDa สอดคล้องกับ TNMD ที่มีไกลโคซิเลชัน ในขณะที่แถบขนาด 40 kDa คือ TNMD ที่ไม่มีไกลโคซิเลชัน^{[ 13 ]}เอ็กซอนสุดท้ายของยีน TNMD เข้ารหัสโดเมนที่อุดมด้วยซิสเทอีนที่ปลาย C ซึ่งได้รับการอนุรักษ์ไว้ ซึ่งเป็นส่วนประกอบของโปรตีนที่มีความคล้ายคลึงกับคอนโดรโมดูลิน-I มากที่สุด (ความคล้ายคลึง 77% / ความเหมือน 66%) ^{[ 7 ]}โดเมนนี้ประกอบด้วยหางไฮโดรโฟบิกที่ปลาย C ซึ่งมีสารตกค้างซิสเทอีน 8 ตัวที่สร้างสะพานไดซัลไฟด์ 4 อัน ซึ่งได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดีในสัตว์มีกระดูกสันหลังหลายชนิด^{[ 9 ] [ 14 ]}โครงสร้างวงจรขนาดเล็กที่เกิดจากสะพานไดซัลไฟด์ Cys280-Cys292 เพียงอันเดียวใน TNMD ได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีฟังก์ชันต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่^{[ 15 ]}ในขณะที่สะพานไดซัลไฟด์อีก 3 อันนั้นคาดว่าจะยึดโครงสร้างวงจรนี้และหางไฮโดรโฟบิกที่ปลาย C ให้แยกออกจากกันเพื่อหลีกเลี่ยงการก่อตัวของสารรวมตัวภายในโมเลกุล^{[ 15 ]}ในเนื้อเยื่อเอ็นบางชนิด เช่นเอ็นร้อยหวายและ chordae tendineae cordis ส่วนปลาย C ที่ถูกตัดออกขนาด 16 kDa ของ TNMD ถูกตรวจพบในเมทริกซ์นอก เซลล์ที่เป็นคอลลา เจน^{[ 16 ] [ 17 ]}

TNMD มีการแสดงออกในระดับสูงทั้งในระดับสารส่งสัญญาณและโปรตีนในเอ็นและเส้นเอ็น แต่ก็พบได้ในเนื้อเยื่ออื่นๆ ด้วยเช่นกัน

- ในการพัฒนาเอ็น สามารถตรวจพบสัญญาณแรกได้เร็วที่สุดที่ E9.5 ^{[ 7 ]}แต่มีการเพิ่มขึ้นตั้งแต่ E14.5 เป็นต้นไป ซึ่งบ่งบอกถึงระยะที่แตกต่างกันของเซลล์ต้นกำเนิดเอ็น^{[ 18 ]}

- เอ็นยึดปริทันต์ของหนูแสดงให้เห็นการแสดงออกของโปรตีนเทโนโมดูลินในช่วง 3 และ 4 สัปดาห์หลังคลอด ซึ่งเป็นช่วงเวลาที่สอดคล้องกับระยะการงอกและระยะหลังการงอกของฟันกรามเมื่อฟันเริ่มใช้งานได้^{[ 13 ]}

- เนื้อเยื่อเอ็นอื่นๆ ที่ทราบกันว่ามีการแสดงออกของ Tnmd ได้แก่ ไดอะแฟรม^{[ 7 ]}และเอ็นยึดหัวใจ^{[ 17 ]}

- กล้ามเนื้อมาสเซเตอร์ถูกแบ่งเป็นส่วนๆ ด้วยโครงสร้างแบบแผ่น ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีการเพิ่มระดับ mRNA ของ Tnmd ในตัวอ่อนของหนูระหว่าง E12.5 ถึง E17.5 ซึ่งลดลงอีกหลังคลอด^{[ 19 ]}เอพิไมเซียมของกล้ามเนื้อโครงร่างก็มี TNMD เป็นบวกเช่นกัน^{[ 6 ] [ 7 ]}

- ตรวจพบ mRNA ของ Tnmd ในดวงตา โดยเฉพาะใน sclerocornea, เอ็นของกล้ามเนื้อนอกลูกตา และ ชั้น เซลล์แกงลีออนของจอประสาทตา , เซลล์เส้นใยเลนส์, เซลล์ชั้นนิวเคลียสชั้นใน และเยื่อบุผิวเม็ดสี^{[ 20 ]}

- ตรวจพบ mRNA ของ Tnmd ในผิวหนังของหนูที่ E15.5 และในเนื้อเยื่อไขมันใต้ผิวหนังและเซลล์ไขมันของมนุษย์^{[ 21 ]}

- การตรวจด้วยวิธีไฮบริดไดเซชันในแหล่งกำเนิดเผยให้เห็นการแสดงออกของ Tnmd ในส่วนต่างๆ ของสมองหนู โตเต็มวัย เช่นเดนเตตไจรัสบริเวณ CA ของฮิปโปแคมปัสเซลล์ประสาทในนิวเคลียสของสมองใหญ่สมองน้อยเซลล์พูร์คินเจและเซลล์ประสาทในนิวเคลียสของสมองน้อย^{[ 7 ]}

- กระดูกอ่อนข้อต่อขากรรไกรของหนูมี mRNA ของ Tnmd เป็นบวกในสัปดาห์ที่ 1 และลดลงหลังจาก 5 สัปดาห์^{[ 22 ]}

เส้นทางการส่งสัญญาณที่คาดการณ์ไว้ของ TNMD ส่วนใหญ่ยังไม่เป็นที่รู้จักเนื่องจากพันธมิตรการจับโดยตรงที่ยังไม่ได้ รับการระบุ แบบจำลอง หนูน็อคเอาท์ หลายแบบ ที่มีฟีโนไทป์ของเอ็นช่วยให้เข้าใจว่าปัจจัยต้นน้ำหรือเส้นทางใดส่งผลต่อการแสดงออกของ Tnmd ในทำนองเดียวกัน การสร้างแบบจำลองหนูน็อคเอาท์ Tnmd ช่วยให้สามารถเสนอแนะตัวกระตุ้นปลายน้ำที่เป็นไปได้ การศึกษาด้านล่างส่วนใหญ่แสดงให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่างการแสดงออกหรือการทำงานของ Tnmd กับยีนอื่น ๆ และไม่ใช่การเชื่อมโยงโดยตรงในลำดับการส่งสัญญาณทั่วไป เกี่ยวกับตัวควบคุมต้นน้ำของการแสดงออกของ Tnmd คำอธิบายของ สายพันธุ์หนูน็อคเอาท์ scleraxis (Scx) ชี้ให้เห็นว่า Scx สามารถขับเคลื่อนการถอดรหัส Tnmd ได้โดยตรง เนื่องจากการลบ Scx นำไปสู่การกำจัดการแสดงออกของ Tnmd อย่างสมบูรณ์^{[ 23 ]}การแสดงออกเกินของ scleraxis ในเทโนไซต์ที่เพาะเลี้ยง^{[ 8 ]}หรือในเซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์ทำให้การแสดงออกของ Tnmd เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 24 ]}การลบไมโอสแตตินในหนูส่งผลให้ระดับ mRNA ของ Scx และ Tnmd ลดลงพร้อมกัน^{[ 25 ]}ในขณะที่การกระตุ้นไฟโบรบลาสต์ด้วยไมโอสแตตินทำให้มีการเพิ่มระดับขึ้น ซึ่งแสดงให้เห็นว่าไมโอสแตตินเป็นปัจจัยต้นน้ำในเส้นทาง Tnmd ปัจจัยการถอดรหัส Egr1/2 สามารถกระตุ้นการแสดงออกของยีน Scx และคอลลาเจน I ได้^{[ 26 ]}ดังนั้นจึงน่าสนใจที่จะตรวจสอบว่า Egr1 หรือ 2 สามารถส่งผลต่อการแสดงออกของ Tnmd ได้หรือไม่ การไม่มีอยู่ของยีน Mohawk (Mkx) ส่งผลให้การแสดงออกของ Tnmd ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ เช่นเดียวกับคอลลาเจน I และไฟโบรโมดูลิน^{[ 27 ]}การสูญเสีย Tnmd อย่างมีนัยสำคัญนั้นสังเกตได้ในหนูที่ขาด Mkx ที่ E16.5 ในขณะที่การแสดงออกของ Scx ไม่เปลี่ยนแปลง [22] ซึ่งแสดงให้เห็นว่า Mkx สามารถส่งผลต่อการแสดงออกของ Tnmd ได้โดยตรงเช่นกัน การกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณ Wnt/β-catenin ในเซลล์ต้นกำเนิดที่ได้จากไขกระดูกส่งผลให้มีการเพิ่มการแสดงออกของ Tnmd การแสดงออกของ Scx และ Mkx ไม่ได้รับผลกระทบ ซึ่งบ่งชี้ว่าการส่งสัญญาณ Wnt/β-catenin ทำงานโดยอิสระจากปัจจัยการถอดรหัสเหล่านี้^{[ 28 ]} ในส่วนของปัจจัยปลายน้ำ แบบจำลองหนูที่ขาด Tnmd ชี้ให้เห็นถึงความสัมพันธ์กับคอลลาเจน Iโดยอิงจากการสร้างเส้นใยคอลลาเจนที่ผิดปกติซึ่งส่งผลให้เส้นใยหนาขึ้นอย่างผิดปกติ^{[ 16 ]}ความหนาแน่นของเซลล์และการแพร่กระจายที่ลดลงในเอ็นที่กลายพันธุ์^{[ 16 ]}รวมถึงการต่ออายุตัวเองที่ลดลงและการแก่ก่อนวัยของเซลล์ต้นกำเนิด/เซลล์บรรพบุรุษของเอ็นที่ขาด Tnmd นั้นเชื่อมโยงกับการลดลงของการแสดงออกของเครื่องหมายการแพร่กระจาย Cyclin D1 และการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของเครื่องหมายการแก่ชรา p53 ^{[ 29 ]}การศึกษาวิเคราะห์การฉีกขาดของเอ็นยึดหัวใจของมนุษย์เผยให้เห็นการสูญเสียการแสดงออกของ Tnmd ในบริเวณที่ได้รับผลกระทบควบคู่กับการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ VEGF-A และ MMP1, 2 และ 13 ^{[ 17 ]}

ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา มีความก้าวหน้าครั้งสำคัญในการทำความเข้าใจบทบาทของ TNMD ในเส้นเอ็นและเนื้อเยื่อและเซลล์อื่นๆ อย่างไรก็ตาม หน้าที่ที่แท้จริงของ TNMD นั้นแตกต่างกันไปตามชนิดของเซลล์และเนื้อเยื่อ และส่วนใหญ่ยังคงไม่ได้รับการไขปริศนาอย่างสมบูรณ์ นอกจากนี้ ยังไม่เป็นที่แน่ชัดว่า TNMD มีส่วนเกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพของโรคที่เกี่ยวข้องบางชนิดอย่างไร

- ในเอ็นนั้นพิสูจน์แล้วว่ามีหน้าที่ที่เป็นประโยชน์ต่อการบำรุงรักษาเนื้อเยื่อ เนื่องจากการสูญเสียส่งผลให้เอ็นเสื่อมสภาพก่อนวัยอันควร ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการสร้างเส้นใยคอลลาเจนที่ผิดปกติ และความหนาแน่นและการแพร่กระจายของเซลล์ลดลง^{[ 16 ]} Tnmd มีผลดีต่อเซลล์ต้นกำเนิด/เซลล์บรรพบุรุษที่ได้จากเอ็น โดยสนับสนุนการสร้างใหม่ด้วยตนเองและป้องกันการเสื่อมสภาพ ซึ่งการกระทำดังกล่าวมีเพียงโดเมนที่อุดมด้วยซิสเทอีนที่ปลาย C เท่านั้นก็เพียงพอแล้ว^{[ 29 ]}การศึกษาครั้งแรกเกี่ยวกับการแสดงออกของ Tnmd ในระหว่างการรักษาเอ็นชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่ขึ้นอยู่กับเวลา ซึ่งจำเป็นต้องมีการอธิบายเพิ่มเติม^{[ 30 ] [ 31 ]}

- ในเอ็นยึดปริทันต์ที่ทำหน้าที่เชื่อมต่อฟันกับกระดูกขากรรไกร Tnmd มีส่วนช่วยในการยึดเกาะของไฟโบรบลาสต์ อย่างเหมาะสม ^{[ 13 ]}

- ในโครงสร้างเอ็น chordae tendineae cordis ซึ่งเชื่อมต่อกล้ามเนื้อ papillaryกับลิ้นหัวใจ atrioventricularในหัวใจ การขาด Tnmd ในบริเวณนั้นจะนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของ การสร้าง หลอดเลือดใหม่ การผลิต VEGF-Aและการกระตุ้น MMPs ตามมาด้วยการฉีกขาดของ cordis ซึ่งอาจทำให้เกิดภาวะลิ้นหัวใจไมทรัลรั่วและโรคลิ้นหัวใจ^{[ 17 ] [ 32 ]}

- ในส่วนที่เกี่ยวกับการทำงานต้านการสร้างหลอดเลือดของ Tnmd ในร่างกาย ไม่พบความผิดปกติที่สำคัญในการสร้างและความหนาแน่นของหลอดเลือดในระหว่างการพัฒนาเอ็นและเรตินาในแบบจำลองหนูน็อคเอาท์^{[ 16 ]}ผลการค้นพบหลังนี้ยังเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ เพราะการศึกษาด้วยเทโนโมดูลินแบบรีคอมบิแนนท์แสดงให้เห็นผลการทำลายหลอดเลือดในเรตินาเมื่อฉีดเข้าไปในร่างกายส่วนวุ้นตาในร่างกาย^{[ 33 ]}

- ในแบบจำลองเนื้องอกนอกตำแหน่งในร่างกาย การแสดงออกของ TNMD ที่ถูกเหนี่ยวนำใน เซลล์ มะเร็งผิวหนัง ของหนู ส่งผลให้การเจริญเติบโตของเนื้องอกถูกยับยั้งเนื่องจากความหนาแน่นของหลอดเลือดลดลง^{[ 34 ]}

- การถ่ายทอด TNMD ในเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดดำของจอประสาทตาและสายสะดือของมนุษย์ส่งผลให้การเพิ่มจำนวนเซลล์หรือการเคลื่อนย้ายลดลงตามลำดับ^{[ 34 ]}

- งานวิจัยหลายชิ้นเกี่ยวกับการจำแนกลักษณะเซลล์หลังจากการแสดงออกของยีนมากเกินไป การกระตุ้นด้วยปัจจัยการเจริญเติบโตหรือความเครียดทางกล การวิศวกรรมเนื้อเยื่อ และการประเมินวัสดุชีวภาพ ใช้การแสดงออกของยีน Tnmd เป็นเครื่องหมายบ่งชี้สายพันธุ์เซลล์เอ็นและเอ็นยึดกระดูก

- การวิจัยที่ดำเนินการในระดับจีโนมโดยใช้โพลีมอร์ฟิซึมของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวได้นำเสนอความสัมพันธ์ที่น่าสนใจระหว่าง Tnmd และโรคต่างๆ ได้แก่^โรคอ้วน [ ^{35 ]}โรคเบาหวานประเภท 2 ^{[ 35 ]}กลุ่มอาการเมตาบอลิก^{[ 36 ]}โรคอัลไซเมอร์^{[ 37 ]}และโรคจอประสาทตาเสื่อมตามอายุ^{[ 38 ]}ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่า SNP เหล่านี้ส่งผลต่อการถอดรหัส การตัดต่อ หรือลำดับกรดอะมิโนของโปรตีน Tnmd อย่างไร

- ความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งระหว่างการแสดงออกของ mRNA ของ Tnmd และความก้าวหน้าของโรคต่างๆ เช่น โรคอ้วน^{[ 21 ] [ 39 ]}กลุ่มอาการเมตาบอลิก^{[ 40 ]}และโรคผิวหนังอักเสบในเด็ก^{[ 41 ]}ได้รับการแสดงให้เห็นแล้ว โดยทั่วไป ในทุกกรณีเหล่านี้ ระดับเทโนโมดูลินที่สูงขึ้นจะสอดคล้องกับภาวะโรคที่รุนแรงขึ้น