ไทโอทิกซีน

Q: การใช้ทางการแพทย์

ไทโอทิกซีนเป็นยาที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษา ความผิดปกติทางจิตเวช ต่างๆ เช่น โรคจิตเภท โรคอารมณ์สองขั้ว โรค อารมณ์ แปรปรวน และความผิดปกติทางพฤติกรรม [ 7 ] ยานี้ช่วยควบคุมพฤติกรรมและความคิด และยังสามารถมีฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้าได้อีกด้วย [ 3 ] [ 8 ]

Q: เภสัชจลนศาสตร์

เช่นเดียวกับ ยากลุ่มไตรไซ คลิกทั่วไป ไทโอทิกซีนจะถูกดูดซึมอย่างรวดเร็วและทั่วถึง [ 16 ] ความเข้มข้น สูงสุดของยาในซีรั่มจะเกิดขึ้นหลังจาก 1–3 ชั่วโมง [ 17 ] หลังจากดูดซึมแล้ว สารประกอบและ เมตาบอไลต์ ของมัน จะกระจายไปทั่วร่างกาย

ไทโอทิกซีน
ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	นาวาเน
ชื่ออื่นๆ	ไทโอทิกซีน ( ยูซานยูเอส )
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a682867
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	AU : B1; ;
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก
ประเภทของยา	ยาต้านโรคจิตทั่วไป
รหัส ATC	N05AF04 ( องค์การอนามัยโลก );
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	ออสเตรเลีย : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น); BR : ประเภท C1 (สารควบคุมอื่นๆ); โดยทั่วไป: ℞ (ต้องมีใบสั่งยา);
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	~100%
การเผาผลาญ	ตับ
ครึ่งชีวิตการกำจัด	10–20 ชั่วโมง
การขับถ่าย	ระบบทางเดินอาหาร, อุจจาระ
ตัวระบุ
	ชื่อ IUPAC (9 Z )- N , N -dimethyl-9-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylidene]-9 H -thioxanthene-2-sulfonamide;
หมายเลข CAS	3313-26-6 ;
PubChem CID	941651;
ไออูฟาร์/บีพีเอส	212;
ดรักแบงค์	DB01623 ;
เคมสไปเดอร์	819430 ;
มหาวิทยาลัย	7318FJ13YJ;
เคกก์	D00374;
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล1201 ;
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID2091542;
บัตรข้อมูล ECHA	100.233.356
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 23 H 29 N 3 O 2 S 2
มวลโมลาร์	443.62 กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ;
	รอยยิ้ม O=S(=O)(N(C)C)c2cc1C(\c3c(Sc1cc2)cccc3)=C/CCN4CCN(C)CC4;
	อินชิ นิ้วC23H29N3O2S2/c1-24(2)30(27,28)18-10-11-23-21(17-18)19(20-7-4-5-9-22 (20)29-23)8-6-12-26-15-13-25(3)14-16-26/h4-5,7-11,17H,6,12-16H2,1-3H3/b19-8- ; Key:GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N ;
	(ตรวจสอบ)

ไทโอทิกซีนหรือไทโอทิกซีนเป็นยาต้านโรคจิตทั่วไปที่จำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าว่านาเวนซึ่งส่วนใหญ่ใช้ในการรักษาโรคจิตเภท^{[ 2 ]} นอกเหนือจาก ข้อบ่งชี้หลักแล้ว ยังสามารถแสดงผลกระทบต่างๆ ที่พบได้ทั่วไปในยาต้านโรคจิต รวมถึงคุณสมบัติใน การลดความวิตกกังวลลดภาวะซึมเศร้า และลดความก้าวร้าว^{[ 3 ]}

ยาชนิดนี้ได้รับการสังเคราะห์และวางจำหน่ายครั้งแรกในปี พ.ศ. 2510 ภายใต้บริษัทเภสัชกรรมไฟเซอร์^{[ 2 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}แม้ว่าการใช้ยาจะลดลงในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา แต่ยาชนิดนี้ยังคงถูกผลิตและสั่งจ่ายในสหรัฐอเมริกาและแคนาดา^{[ 6 ]}

ไทโอทิกซีนเป็น สารประกอบใน กลุ่ม ไทโอแซนทีนซึ่งมีความสัมพันธ์ทางเคมีกับยาต้านโรคจิตเภทชนิดอื่นๆ เช่นคลอร์โพรทิกซีนโคลเพนทิกซอล ฟลูเพนทิก ซอล และซูโคลเพนทิกซอลนอกจากนี้ ไทโอทิกซีนยังมีโครงสร้างคล้ายคลึงกับไทโอโพรเพอราซีนและพิโพไทอะซีนซึ่งเป็นสารประกอบในกลุ่ม ฟีโนไทอะซีนด้วย

การใช้ทางการแพทย์

ไทโอทิกซีนเป็นยาที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาความผิดปกติทางจิตเวช ต่างๆ เช่น โรคจิตเภทโรคอารมณ์สองขั้ว โรคอารมณ์แปรปรวนและความผิดปกติทางพฤติกรรม^{[ 7 ]}ยานี้ช่วยควบคุมพฤติกรรมและความคิด และยังสามารถมีฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้าได้อีกด้วย^{[ 3 ]}^{[ 8 ]}

ผลข้างเคียงมีลักษณะคล้ายคลึงกับยาต้านโรคจิตที่เกี่ยวข้อง โดยแสดงอาการน้ำหนักเพิ่ม ความเครียดทางจิตใจ และไม่สามารถนั่งนิ่งได้ อาการอื่นๆ ที่อาจเกิดขึ้นได้ ได้แก่ ผลข้างเคียง จากฤทธิ์ต้านโคลินเช่นนอนไม่หลับตาพร่ามัว และปากแห้ง^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}ผลข้างเคียงที่พบได้น้อยกว่าคือความผิดปกติของการเคลื่อนไหวที่เกิดจากยา เช่น โรคพาร์กินสันและ ภาวะกล้ามเนื้อ กระตุกช้า^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

ผลการศึกษาการตอบสนองต่อขนาดยาต่างๆ (10–60 มก.) บ่งชี้ว่ามีผลกระตุ้นที่ขนาดยาต่ำ ซึ่งจะลดลงเมื่อให้ยาในขนาดที่สูงขึ้น^{[ 13 ]}โดยรวมแล้ว ประสิทธิภาพของไทโอทิกซีนเมื่อเปรียบเทียบกับยาต้านโรคจิตอื่นๆ ได้รับการประเมินว่ามีประสิทธิภาพอย่างน้อยเท่าเทียมกันโดยไม่คำนึงถึงขนาดยาที่เหมาะสม^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}

เภสัชวิทยา

เภสัชจลนศาสตร์

เช่นเดียวกับ ยากลุ่มไตรไซ คลิกทั่วไปไทโอทิกซีนจะถูกดูดซึมอย่างรวดเร็วและทั่วถึง^{[ 16 ]}ความเข้มข้นสูงสุดของยาในซีรั่มจะเกิดขึ้นหลังจาก 1–3 ชั่วโมง^{[ 17 ]}หลังจากดูดซึมแล้ว สารประกอบและเมตาบอไลต์ ของมัน จะกระจายไปทั่วร่างกาย

การเผาผลาญยาเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วและส่วนใหญ่เกิดขึ้นในตับ^{[ 2 ]}^{[ 16 ]}แม้ว่าN -demethyltiotixene จะถูกระบุว่าเป็นเมตาโบไลต์หลัก แต่กลไกการเผาผลาญยังคงคลุมเครือ^{[ 2 ]}^{[ 18 ]}หลังจากการเผาผลาญ สารส่วนใหญ่จะถูกขับออกทางอุจจาระ^{[ 16 ]}

เภสัชพลศาสตร์

ไทโอทิกซีน^{[ 19 ]}
เว็บไซต์	K _i (nM)	สายพันธุ์	อ้างอิง
เซิร์ตคำแนะนำ: ตัวขนส่งเซโรโทนิน	3,162–3,878	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}
สุทธิตัวขนส่งนอร์เอพิเนฟริน (Tooltip Norepinephrine transporter)	30,200	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}
ดาต้าคำแนะนำ: ตัวขนส่งโดปามีน	3,630	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}
5-HT _1A	410–912	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 21 ]}^{[ 20 ]}
5-HT _1B	151	มนุษย์	^{[ 19 ]}
5-HT _1D	659	มนุษย์	^{[ 19 ]}
5-HT _1E	>10,000	มนุษย์	^{[ 19 ]}
5-HT _2A	50–89	มนุษย์	^{[ 21 ]}^{[ 20 ]}
5-HT _2C	1,350–1,400	มนุษย์	^{[ 21 ]}^{[ 20 ]}
5-HT ₃	1,860	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}
5-HT _5A	361	มนุษย์	^{[ 19 ]}
5-HT ₆	208–320	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 21 ]}^{[ 20 ]}
5-HT ₇	15.5	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 21 ]}^{[ 20 ]}
α ₁	19	เอ็นดี	^{[ 20 ]}
α _1A	11–12	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 21 ]}
α _1B	35	มนุษย์	^{[ 19 ]}
α ₂	95	เอ็นดี	^{[ 20 ]}
α _2A	80	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 21 ]}
α _2B	50	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 21 ]}
α _2C	52	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 21 ]}
β ₁	>10,000	มนุษย์	^{[ 19 ]}
β ₂	>10,000	มนุษย์	^{[ 19 ]}
ดี₁	51–339	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}
ดี₂	0.03–1.4	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}
ดี₃	0.3–186	มนุษย์	^{[ 22 ]}^{[ 20 ]}
ดี₄	203–363	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}
ดี_4.2	410–685	มนุษย์	^{[ 22 ]}
ดี₅	261	มนุษย์	^{[ 19 ]}
เอช₁	4.0–12	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 21 ]}^{[ 23 ]}
เอช₂	411	มนุษย์	^{[ 19 ]}
เอช₃	1,336	หนูตะเภา	^{[ 19 ]}
เอช₄	>10,000	มนุษย์	^{[ 19 ]}
mAChตัวรับอะเซทิลโคลีนมัสคารินิก (Tooltip Muscarinic acetylcholine receptor)	3,310	เอ็นดี	^{[ 20 ]}
เอ็ม₁	≥2,820	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}
เอ็ม₂	≥2,450	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}
เอ็ม₃	≥5,750	มนุษย์	^{[ 19 ]}^{[ 21 ]}^{[ 20 ]}
เอ็ม₄	>10,000	มนุษย์	^{[ 19 ]}
เอ็ม₅	5,376	มนุษย์	^{[ 19 ]}
σ	1,780	เอ็นดี	^{[ 20 ]}
ค่าที่แสดงคือ K _i (nM) ยิ่งค่าน้อยเท่าไรยาจะยิ่งจับกับตำแหน่งนั้นได้แน่นมากขึ้นเท่านั้น

ไทโอทิกซีนมีกลไกการออกฤทธิ์คล้ายคลึงกับไทโอแซนทีนที่เกี่ยวข้อง ซึ่งโดยพื้นฐานแล้วใช้ในการควบคุมโรคจิตเภท กลไกการออกฤทธิ์ของสารเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการยับยั้งตัวรับ ต่างๆ รวมถึง ตัวรับ 5-HT ( เซโรโทนิน ) ตัวรับโด ปามีน ตัวรับฮิสตามีน และตัวรับอะดรีเนอร์จิก^{[ 24 ]}การปิดกั้นตัวรับเหล่านี้ส่งผลให้ระดับของโดปามีน เซโรโทนิน และสารสื่อประสาท อื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นที่ผิดปกติในสมองระหว่างภาวะจิต เภทลดลง ^{[ 24 ]}^{[ 25 ]}การลดลงของกิจกรรมการส่งสัญญาณประสาทที่ผิดปกตินี้มีแนวโน้มที่จะบรรเทาอาการทางจิตที่เกี่ยวข้องกับโรคจิตเภท^{[ 26 ]}

ไทโอทิกซีนออกฤทธิ์หลักเป็นตัวต้านฤทธิ์ ที่มีประสิทธิภาพสูง ของตัวรับ โดปามีน D2และ_D3 ( ความสัมพันธ์ระดับ ซับนาโน โม ลาร์ ) ^[¹⁹^]_{นอกจาก นี้}ยังเป็นตัวต้านฤทธิ์ของตัวรับ ฮิสตามีน _H1 , α1- อะ _ด รีเนอร์จิกและเซโรโทนิน 5-HT7 ₍ความสัมพันธ์ระดับนาโนโมลาร์ต่ำ) รวมถึงตัวรับอื่นๆ อีกหลายชนิดในระดับที่น้อยกว่ามาก (ความสัมพันธ์ต่ำกว่า) ^[¹⁹^]ไม่มีฤทธิ์ต้านโคลินเนอร์_จิก^[¹⁹^] เชื่อกันว่า การต้านฤทธิ์ของตัวรับ D2 เป็นสาเหตุของฤทธิ์ต้านโรคจิตของไทโอทิกซีน

การกำจัดเซลล์ที่ตายแล้ว

ไทโอทิกซีนกระตุ้นแมคโครฟาจให้กำจัดเซลล์ก่อโรคโดยการเหนี่ยวนำอาร์จิเนส 1และการกำจัดเซลล์ที่ก่อให้เกิดโรค อย่าง ต่อ เนื่อง ^{[ 27 ]}

พิษวิทยา

ไทโอทิกซีนแสดงความเป็นพิษในการศึกษาในสัตว์และเนื้อเยื่อมนุษย์ที่แยกออกมา โดยแสดง ผลกระทบ ที่เป็นพิษต่อเซลล์หลายชนิด ผลกระทบที่เป็นพิษที่สังเกตได้ ได้แก่ การยับยั้งการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ ของหนู การยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนโดย เซลล์ เนื้องอกสมอง ของมนุษย์ และการยับยั้งการสังเคราะห์ DNA ของเม็ดเลือดขาว^[²⁸^]^[²⁹^]

สารประกอบอื่นๆ ในกลุ่มไทโอแซนทีนแสดงให้เห็นความเป็นพิษต่อตับในการทดลองกับสัตว์ฟันแทะ และถึงแม้จะ มี รายงานที่ไม่เป็นทางการเกี่ยวกับการเกิดภาวะตับวายที่เกิดจากไทโอไทซีน แต่ข้อมูลทางวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับความสัมพันธ์ยังขาดอยู่^{[ 30 ]}การไม่มี การศึกษา เชิงสังเกตหรือ การศึกษา แบบระยะยาวในมนุษย์เกี่ยวกับไทโอไทซีนในเอกสารที่ตีพิมพ์ทำให้ไม่สามารถสรุปเกี่ยวกับความสำคัญของผลกระทบที่เป็นพิษที่ขนาดยาบำบัดได้

เคมี

ไทโอทิกซีนเป็นสารประกอบไตรไซคลิกซึ่งประกอบด้วยแกนไทโอแซนทีนที่มีโซ่ข้าง (4-เมทิลไพเพอราซิน-1-อิล)โพรพิลิดีน^{[ 31 ]}มีการอธิบายวิธีการสังเคราะห์ไทโอทิกซีนหลายวิธีในเอกสาร ซึ่งทั้งหมดอาศัยอนุพันธ์ไทโอแซนโทนที่แตกต่างกันซึ่งใช้ในการสร้างโซ่ข้าง (4-เมทิลไพเพอราซิน-1-อิล)โพรพิลิดีน^{[ 2 ]}^{[ 16 ]}^{[ 32 ]}

Wyatt และคณะได้อธิบายการสังเคราะห์ thiothixene ผ่านเส้นทางที่แตกต่างกันสี่เส้นทาง โดยสามเส้นทางมีที่มาจากการค้นพบก่อนหน้านี้ของ Muren และคณะวิธีหนึ่งอธิบายการสังเคราะห์ thiothixene โดยการอะซิทิเลชันของ 9-lithio- N , N -dimethylthioxanthene-2-sulfonamide หลังจากอะซิทิเลชัน ปฏิกิริยาควบแน่น และการแลกเปลี่ยนอะมีนจะได้คีโตนตัวกลาง จากนั้นตัวกลางนี้จะถูกแปลงเป็นE-และZ -thiothixene ผ่านการรีดิวซ์ด้วย NaBH ₄ตามด้วยการกำจัดน้ำโดยใช้ POCl ₃ -pyridine ^{[ 2 ]}^{[ 32 ]}

วิธีการอื่นที่อธิบายโดย Muren et al.ดำเนินการโดยใช้N , N -dimethylsulfamoyl -Z -thioxanthen-9-one เป็นสารตั้งต้น การนำโซ่ข้าง piperazinylpropylidene เข้ามานั้นทำโดยปฏิกิริยา Wittigหลังจากนั้นการเมทิลเลชันของโซ่ข้าง piperazinylpropylidene ดำเนินการโดยใช้สารอัลคิเลต ต่างๆ ทำให้ได้ E-และZ -thiothixene ^{[ 32 ]}

วิธีสุดท้ายที่อธิบายโดย Wyatt et alซึ่งดัดแปลงมาจากการศึกษาที่อธิบายโดย Muren และ Bloom ใช้โพแทสเซียมเบนเซนไทโอเลตและกรด 2-โบรโม-5-ไดเมทิลซัลฟาโมอิลเบนโซอิกเป็นสารตั้งต้น กรดที่ได้จะถูกบำบัดด้วยทองแดงและ PPA เพื่อสร้างสารตัวกลางไทโอแซนโทน จากนั้นสารตัวกลางคีโตนนี้จะถูกบำบัดด้วยการเติมโซ่ข้างไพเพอราซินิลโพรพิลิดีนและการสูญเสียโมเลกุลน้ำเพื่อสร้างZ-และE-ไทโอไทซีน^{[ 2 ]}

วิธีที่สี่ซึ่งมีต้นกำเนิดมาจาก DC Hobbs เกี่ยวข้องกับการควบแน่นของไทโอฟีนอลกับกรด 2-คลอโร-5-ไดเมทิลซัลฟาโมอิลเบนโซอิกในสารละลาย DMF ที่เป็นด่างที่อุณหภูมิ 130–140 °C หลังจากปฏิกิริยาการปิดวงแหวนด้วยกรดโพลีฟอสฟอริกที่ 70 °C จะได้สารตัวกลางคีโตน ( N , N-ไดเมทิลซัลฟาโมอิล-Z-ไทโอแซนทีน-9-โอน) มีการใช้ปฏิกิริยาวิททิกเพื่อเชื่อมต่อสารตัวกลางกับโซ่ข้างไพเพอราซินิลโพรพิลิดีน ทำให้เกิดไอโซเมอร์Z-และE-ไทโอทิกซีน^[¹⁶^]^[³³^]

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[

[

[ 30 ]

[ 31 ]

[