การหดตัวของต่อมไทมัส (Thymic involution ) คือการหดตัว ( involution ) ของต่อมไทมัสเมื่ออายุมากขึ้น ส่งผลให้โครงสร้างของต่อมไทมัสเปลี่ยนแปลงไป และมวลเนื้อเยื่อลดลง^{[ 1 ]}การหดตัวของต่อมไทมัสเป็นลักษณะสำคัญอย่างหนึ่งของภูมิคุ้มกันวิทยา ของสัตว์มีกระดูกสันหลัง และเกิดขึ้นในสัตว์มีกระดูกสันหลัง เกือบทุกชนิด ตั้งแต่นก ปลาเทเลออสท์สัตว์สะเทินน้ำสะเทินบก ไปจนถึงสัตว์เลื้อยคลาน แม้ว่าต่อมไทมัสของฉลามบางชนิดจะไม่หดตัวก็ตาม^{[ 1 ] [ 2 ]}กระบวนการนี้ถูกควบคุมโดยพันธุกรรม โดยสารนิวคลีอิกที่รับผิดชอบเป็นตัวอย่างของลำดับที่อนุรักษ์ไว้ซึ่งได้รับการรักษาไว้ผ่านการคัดเลือกโดยธรรมชาติ (แม้ว่าแรงกดดันที่ทำให้เกิดสิ่งนี้จะไม่ชัดเจนดังที่จะกล่าวถึงต่อไป ) เนื่องจากเกิดขึ้นในบรรพบุรุษร่วมกันของทุกสายพันธุ์ที่แสดงลักษณะนี้ในปัจจุบัน ผ่านปรากฏการณ์ที่นักชีวสารสนเทศรู้จักในชื่อความเหมือนกันของ ลำดับออร์โธโลจิก (orthologic sequence homology )

เซลล์ T ได้รับชื่อมาจากต่อมไทมัส ซึ่งเป็นที่ที่ลิมโฟไซต์ T อพยพจากไขกระดูกมาเจริญเติบโต การเสื่อมถอยของต่อมไทมัสมีความเชื่อมโยงกับการลดลงของ การเฝ้า ระวังภูมิคุ้มกัน^{[ 3 ]}และการเพิ่มขึ้นของโรคติดเชื้อและอุบัติการณ์ของมะเร็งในผู้สูงอายุ (ในบางกรณี ความเสี่ยงจะแปรผกผันกับขนาดของต่อมไทมัส) ^{[ 4 ]}แม้ว่าการเสื่อมถอยของต่อมไทมัสจะเชื่อมโยงกับภาวะภูมิคุ้มกันเสื่อม ตามวัย แต่ก็ไม่ได้เกิดจากภาวะเสื่อม ตามวัย เนื่องจากอวัยวะเริ่มเสื่อมถอยตั้งแต่อายุยังน้อย^{[ 5 ]}ในมนุษย์ เริ่มตั้งแต่ปีแรกหลังคลอด^{[ 6 ]}

แม้ว่าต่อมไทมัสจะพัฒนาเต็มที่ก่อนคลอด^{[ 7 ]}แต่ทารกแรกเกิดมีระบบภูมิคุ้มกันส่วนปลายที่ว่างเปล่าโดยพื้นฐานทันทีหลังคลอด^{[ 8 ] [ 9 ]}ดังนั้นลิมโฟไซต์ T จึงไม่มีอยู่ในเนื้อเยื่อน้ำเหลือง ส่วนปลาย ซึ่งเป็นที่ที่ลิมโฟไซต์ที่โตเต็มที่และยังไม่เจริญเต็มที่ได้รับการกระตุ้นให้ตอบสนองต่อเชื้อโรค เพื่อให้ระบบส่วนปลายมีจำนวนมาก ต่อมไทมัสจึงเพิ่มขนาดและเพิ่มการทำงานในช่วง แรก ของทารกแรกเกิด^{[ 1 ]}

แม้ว่าบางแหล่งข้อมูลจะระบุว่าวัยแร้งเป็นช่วงเวลาเริ่มต้น แต่การศึกษาอื่นๆ รายงานว่าการเสื่อมสภาพของต่อมไทมัสเริ่มต้นเร็วกว่านั้นมาก^{[ 1 ]}ความแตกต่างที่สำคัญมาจากการสังเกตว่าต่อมไทมัสประกอบด้วยส่วนประกอบหลักสองส่วน ได้แก่ ช่องว่างเยื่อบุผิวต่อมไทมัสที่แท้จริง (TES) และช่องว่างรอบหลอดเลือด (PVS) ^{[ 6 ]}การสร้างเซลล์ T หรือการเจริญเติบโตของเซลล์ T เกิดขึ้นเฉพาะในช่องว่างเยื่อบุผิวต่อมไทมัสที่แท้จริงเท่านั้น ในมนุษย์ ช่องว่างเยื่อบุผิวต่อมไทมัสที่แท้จริงจะเริ่มลดลงตั้งแต่ปีแรกของชีวิตในอัตรา 3% จนถึงวัยกลางคน (35-45 ปี) จากนั้นจะลดลงในอัตรา 1% จนกระทั่งเสียชีวิต^{[ 6 ]}ดังนั้นต่อมไทมัสควรหยุดทำงานเมื่ออายุประมาณ 105 ปี^{[ 10 ]}แต่การศึกษาใน ผู้ป่วยปลูกถ่าย ไขกระดูกแสดงให้เห็นว่าต่อมไทมัสของผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มีอายุมากกว่าสี่สิบปีไม่สามารถสร้างช่องเซลล์ T ที่ยังไม่เจริญเต็มที่ได้^{[ 11 ]}

ด้วยการเปลี่ยนแปลงทั้งเชิงคุณภาพและเชิงปริมาณของการผลิตต่อมไทมัสที่เกิดขึ้นตามอายุ การเสื่อมสภาพสอดคล้องกับการเสื่อมโทรมอย่างต่อเนื่องของสโตรมาของต่อมไทมัสและการสูญเสียเซลล์เยื่อบุผิวต่อมไทมัส (TECs) อย่างมีนัยสำคัญ เซลล์เยื่อบุผิวต่อมไทมัสช่วยในการสร้างเซลล์ T และการพัฒนาเซลล์ T ใหม่^{[ 12 ]}

ความสามารถของระบบภูมิคุ้มกันในการสร้างการตอบสนองการป้องกันที่แข็งแกร่งขึ้นอยู่กับความหลากหลายของตัวรับของเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับ การ กระตุ้น (TCR) การเสื่อมสภาพของต่อมไทมัสส่งผลให้การผลิตเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นลดลง ซึ่งเป็นเซลล์ T ที่โตเต็มที่ซึ่งทนต่อแอนติเจน ของตนเอง ตอบสนองต่อแอนติเจนจากภายนอก และยังไม่ได้รับการกระตุ้นจากสารแปลกปลอม ในผู้ใหญ่ มีการตั้งสมมติฐานว่าเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นจะถูกรักษาไว้เป็นหลักผ่านการเพิ่มจำนวนแบบโฮมีโอสแตติก หรือการแบ่งเซลล์ของเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้นที่มีอยู่ แม้ว่าการเพิ่มจำนวนแบบโฮมีโอสแตติกจะช่วยรักษา TCR ไว้ได้แม้จะมีกิจกรรมของต่อมไทมัสน้อยมากหรือแทบไม่มีเลย แต่ก็ไม่ได้เพิ่มความหลากหลายของตัวรับ^{[ 13 ]}ด้วยเหตุผลที่ยังไม่ทราบแน่ชัด ความหลากหลายของ TCR ลดลงอย่างมากเมื่ออายุประมาณ 65 ปี^{[ 13 ]}การสูญเสียการทำงานของต่อมไทมัสและความหลากหลายของ TCR เชื่อว่ามีส่วนทำให้การทำงานของระบบภูมิคุ้มกันในผู้สูงอายุอ่อนแอลง รวมถึงการเพิ่มขึ้นของโรคต่างๆ เช่น มะเร็ง โรคภูมิต้านตนเอง และการติดเชื้อฉวยโอกาส^{[ 14 ]}

หลักฐานที่เพิ่มขึ้นบ่งชี้ว่าการฝ่อของต่อมไทมัสมีความยืดหยุ่นและสามารถหยุด/ย้อนกลับได้ด้วยวิธีการรักษาเพื่อช่วยเสริมสร้างระบบภูมิคุ้มกัน ภายใต้สถานการณ์บางอย่าง พบว่าต่อมไทมัสมีการฝ่ออย่างเฉียบพลัน (หรือเรียกว่าการฝ่อชั่วคราว) ^{[ 1 ]}ตัวอย่างเช่น การฝ่อชั่วคราวได้รับการกระตุ้นในมนุษย์และสัตว์อื่นๆ โดยปัจจัยที่ก่อให้เกิดความเครียด^{[ 15 ]}เช่นการติดเชื้อ [ ^{16 ] [ 17 ]} การตั้ง ครรภ์^{[ 18 ]}และภาวะทุพโภชนาการ [ 17 ^{] [ 19 ] [ 20 ] นอกจาก}นี้ยังพบว่าต่อมไทมัสมีขนาดลดลงในช่วงจำศีล และในกบ ขนาด ^{ของ ต่อมไทมั ส}จะเปลี่ยนแปลงไปตามฤดูกาล โดยจะมีขนาดเล็ลงในฤดูหนาว^{[ 21 ]}การศึกษาเกี่ยวกับการฝ่อของต่อ มไทมัสอย่างเฉียบพลัน อาจช่วยในการพัฒนาวิธีการรักษาสำหรับผู้ป่วยที่ไม่สามารถฟื้นฟูการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันได้หลังจากการทำเคมีบำบัดการฉายรังสีหรือการติดเชื้อ เช่นHIV ^{[ 14 ]}งานวิจัยรายงานว่าอัตราการฝ่อ ของต่อมไทมัส ลดลงเมื่อ ทำการผ่าตัดเอา อัณฑะ ออกในผู้ชาย หรือรังไข่ออกในผู้หญิง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าฮอร์โมนเพศโดยเฉพาะเทสโทสเตอโรนมีอิทธิพลอย่างมากต่อ กระบวนการ ฝ่อ อย่างไรก็ตาม ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ว่า ฮอร์โมนเพศ มีบทบาท อย่างไรในกระบวนการนี้ ในงานวิจัยอื่น ผลการทดลอง TRIIM ของGreg Fahyรายงานว่ามีการกลับคืนสู่สภาพเดิมอย่างมีนัยสำคัญทางคลินิกของการฝ่อของ ต่อมไทมัส หลังจากการให้ฮอร์โมนการเจริญเติบโตของมนุษย์ (HGH) ดีไฮโดรเอพิแอนโดรสเตอร์โรน (DHEA) และเมตฟอร์มิน [ ^{22 ] ผลลัพธ์}ทั้งสองนี้อาจหมายความว่า HGH และการยับยั้ง mTOR ในกระบวนการออโตฟาจีจะกลับคืนสู่สภาพเดิมของการฝ่อของต่อมไทมัส ในขณะที่เทสโทสเตอโรนจะเร่งการฝ่อของต่อมไทมัส^{[ 23 ]}นอกจากนี้ ยังพบว่าการจำกัดแคลอรี่ช่วยลดการฝ่อของต่อมไทมัสเนื่องจากอายุในหนูได้^{[ 24 ]}

การเสื่อมสภาพของต่อมไทมัสยังคงเป็นปริศนาทางวิวัฒนาการ เนื่องจากเกิดขึ้นในสัตว์มีกระดูกสันหลังส่วนใหญ่ แม้จะมีผลเสียก็ตาม

เนื่องจากไม่ได้เกิดจากความชราภาพ นักวิทยาศาสตร์หลายคนจึงตั้งสมมติฐานว่าอาจมีแรงกดดันทางวิวัฒนาการที่ทำให้อวัยวะนี้เสื่อมสภาพลง สมมติฐานบางส่วนมีดังนี้:

• เซลล์ T ที่กำลังพัฒนาซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กันอย่างมากภายในต่อมไทมัสจะถูกกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์ตามโปรแกรมผลที่ตั้งใจไว้คือการกำจัดเซลล์ T ที่ตอบสนองต่อตนเอง กระบวนการนี้ได้ผลดีเมื่อแอนติเจนที่นำเสนอภายในต่อมไทมัสมีต้นกำเนิดมาจากตนเองอย่างแท้จริง แต่แอนติเจนจากจุลินทรีย์ก่อโรคที่แทรกซึมเข้าไปในต่อมไทมัสมีศักยภาพที่จะบิดเบือนกระบวนการ แทนที่จะกำจัดเซลล์ T ที่จะทำให้เกิดภูมิคุ้มกันต่อตนเอง เซลล์ T ที่สามารถกำจัดเชื้อก่อโรคที่แทรกซึมเข้าไปจะถูกกำจัดแทน มีการเสนอว่าวิธีหนึ่งในการลดปัญหานี้คือการผลิตเซลล์ T ที่มีอายุยืนยาวให้ได้มากที่สุดในช่วงชีวิตที่ต่อมไทมัสมีแนวโน้มที่จะสมบูรณ์ที่สุด โดยทั่วไปคือเมื่อสิ่งมีชีวิตยังอายุน้อยและอยู่ภายใต้การปกป้องของระบบภูมิคุ้มกันของมารดาที่ทำงานได้^{[ 25 ]}ดังนั้น ในหนูและมนุษย์ ตัวอย่างเช่น เวลาที่ดีที่สุดที่จะมีต่อมไทมัสที่ทำงานได้อย่างมากคือก่อนคลอด

ในทางกลับกัน เป็นที่ทราบกันดีจากทฤษฎีวิวัฒนาการของความชราภาพของวิลเลียมส์ [26] ว่าการคัดเลือกอย่างเข้มข้นสำหรับฟังก์ชันในช่วงต้นที่ได้รับการปรับปรุงจะรองรับผลกระทบที่เป็นอันตรายที่เกิดขึ้นในภายหลังได้อย่างง่ายดายผ่านพลีโอ^{โทรปีที่}เป็นปฏิปักษ์ซึ่งอาจอธิบายถึงการตายก่อนวัยอันควรของต่อมไทมัสได้

• สมมติฐานโซมาแบบใช้แล้วทิ้งและสมมติฐานประวัติชีวิตกล่าวในทำนองเดียวกันว่าการแลกเปลี่ยนมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเสื่อมสภาพของต่อมไทมัส เนื่องจากระบบภูมิคุ้มกันต้องแข่งขันกับระบบอื่นๆ ในร่างกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งการสืบพันธุ์ เพื่อทรัพยากรทางสรีรวิทยาที่มีจำกัด ร่างกายจึงต้องลงทุนในระบบภูมิคุ้มกันแตกต่างกันไปในแต่ละช่วงชีวิต มีการลงทุนทางภูมิคุ้มกันสูงในวัยเยาว์เนื่องจากความจำทางภูมิคุ้มกันต่ำ^{[ 1 ]}
• สมมติฐานอื่นๆ ชี้ให้เห็นว่าการเสื่อมสภาพของต่อมไทมัสเป็นการ ปรับตัว โดยตรงตัวอย่างเช่น สมมติฐานบางประการเสนอว่าการเสื่อมสภาพของต่อมไทมัสอาจช่วยในการหลีกเลี่ยงโรคภูมิต้านตนเองหรืออันตรายอื่นๆ^{[ 27 ]}การป้องกันการติดเชื้อ^{[ 10 ]}และการสร้างเรพเพอร์ทัวร์ของเซลล์ T ที่เหมาะสม^{[ 28 ]}
• การขาดสังกะสีอาจมีบทบาทเช่นกัน ^{[ 29 ]}