ทราเบคเตดิน

ข้อมูลทางคลินิก
การออกเสียง	/ t r ə ˈ b ɛ k t ɪ d ə n / trə- BEK -ti -din
ชื่อทางการค้า	ยอนเดลิส
ชื่ออื่นๆ	เอคทีนาซิดิน 743, อีที-743
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a615059
ข้อมูลใบอนุญาต	สหภาพยุโรป  EMA : โดย INN  เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : ทราเบคเตดิน
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	AU : D [ 1 ]
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางหลอดเลือดดำ
รหัส ATC	L01CX01 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	AU : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) [ 1 ] สหราชอาณาจักร : POM (ต้องมีใบสั่งยา) [ 2 ] สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[ 3 ] สหภาพยุโรป :เฉพาะใบสั่งยา [ 4 ] โดยทั่วไป: ℞ (ต้องมีใบสั่งยา)
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	ไม่สามารถใช้ได้ (เฉพาะทางหลอดเลือดดำ)
การจับโปรตีน	94 ถึง 98%
การเผาผลาญ	ตับ (ส่วนใหญ่ เกิดจากการทำงาน ของ CYP3A4 )
ครึ่งชีวิตการกำจัด	180 ชั่วโมง (เฉลี่ย)
การขับถ่าย	ส่วนใหญ่เป็นอุจจาระ
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (1' R ,6 R ,6a R ,7 R ,13 S ,14 S ,16 R )-6',8,14-ไตรไฮดรอกซี-7',9-ไดเมทอกซี-4,10,23-ไตรเมทิล-19-ออกโซ-3',4',6,7,12,13,14,16-ออกตาไฮโดรสไปโร[6,16-(เอพิไทโอโพรพาโน-ออกซีเมทาโน)-7,13-อิมิโน-6a H -1,3-ไดออกโซโล[7,8]ไอโซควิโน[3,2- b ][3]เบนซาโซซีน-20,1'(2' H )-ไอโซควิโนลิน]-5-อิลอะซิเตต
หมายเลข CAS	114899-77-3 เอ็น
PubChem CID	108150
ไออูฟาร์/บีพีเอส	2774
ดรักแบงค์	DB05109 วาย
เคมสไปเดอร์	97236 เอ็น
มหาวิทยาลัย	ID0YZQ2TCP
เคกก์	D06199 เอ็น
ชอีบี	เชบี:84050 เอ็น
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล297812 เอ็น
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID2046880
บัตรข้อมูล ECHA	100.223.368
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 39 H 43 N 3 O 11 S
มวลโมลาร์	761.84  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม CC1=CC2=C(C(O)=C1OC)[C@@H]3[C@@H]4[C@H]5C6=C(OC(C)=O)C(C)=C7C(OCO7)=C6[C@H](COC([C@]8(C(C=C(OC)C(O)=C9)=C9CCN8)CS5)=O)N4[C@@H](O)[C@@H](N3C)C2
อินชิ นิ้ว=1S/C39H43N3O11S/c1-16-9-20-10-22-37(46)42-23-13-50-38(47)39(21-12-2 5(48-5)24(44)11-19(21)7-8-40-39)14-54-36(30(42)29(41(22)4)26(20)31(45)32(1 6)49-6)28-27(23)35-34(51-15-52-35)17(2)33(28)53-18(3)43/h9,11-12,22-23,29-30,36-37,40,44-46H,7-8,10,13-15H2,1-6H3/t22-,23-,29+,30+,36+,37-,39+/m0/s1 เอ็น Key:PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N เอ็น
เอ็นวาย (นี่คืออะไร?) (ตรวจสอบ)

Trabectedinซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อแบรนด์Yondelisเป็นยาเคมีบำบัดต้านมะเร็งสำหรับการรักษามะเร็งเนื้อเยื่ออ่อนและมะเร็งรังไข่ระยะลุกลาม^{[ 3 ] [ 4 ]}

อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ คลื่นไส้ อ่อนเพลีย อาเจียน ท้องผูก เบื่ออาหาร ท้องเสีย บวมที่ปลายแขนขา หายใจลำบาก และปวดศีรษะ^{[ 3 ] [ 4 ]}

ยานี้จัดจำหน่ายโดยบริษัท Pharma Mar SA และ Johnson and Johnson ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในสหภาพยุโรป รัสเซีย เกาหลีใต้ และสหรัฐอเมริกา คณะกรรมาธิการยุโรปและสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา แห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้ให้ สถานะ ยารักษาโรคหายากแก่ยาทราเบคทีดินสำหรับมะเร็งเนื้อเยื่ออ่อนและมะเร็งรังไข่

ในช่วงทศวรรษ 1950 และ 1960 สถาบันมะเร็งแห่งชาติได้ดำเนินโครงการคัดกรองวัสดุจากพืชและสิ่งมีชีวิตในทะเลอย่างกว้างขวาง ในฐานะส่วนหนึ่งของโครงการนั้นพบว่า สารสกัดจาก เพรียงทะเลEcteinascidia turbinata มีฤทธิ์ต้านมะเร็งในปี 1969 ^{[ 5 ]} การแยกและระบุลักษณะของโมเลกุลที่ออกฤทธิ์ต้องรออีกหลายปีจนกว่าจะมีการพัฒนาเทคนิคที่มีความไวเพียงพอ และโครงสร้างของหนึ่งในนั้นคือ Ecteinascidin 743 ได้รับการกำหนดโดย KL Rinehart ที่มหาวิทยาลัยอิลลินอยส์ในปี 1984 ^{[ 6 ]} Rinehart ได้เก็บรวบรวมเพรียงทะเลของเขาโดยการดำน้ำในแนวปะการังของหมู่เกาะเวสต์อินดีส^{[ 7 ]}เส้นทางชีวสังเคราะห์ที่รับผิดชอบในการผลิตยาได้รับการระบุว่ามาจากCandidatus Endoecteinascidia frumentensis ซึ่งเป็นจุลินทรีย์ร่วมอาศัยของเพรียงทะเล^{[ 8 ]} บริษัทPharmaMar ของสเปน ได้รับใบอนุญาตสารประกอบจากมหาวิทยาลัยอิลลินอยส์ก่อนปี 1994 และพยายามเพาะเลี้ยงเพรียงทะเลแต่ประสบความสำเร็จเพียงเล็กน้อย^{[ 7 ]}ผลผลิตจากเพรียงทะเลนั้นต่ำมาก เนื่องจากต้องใช้สัตว์ประมาณ 1,000 กิโลกรัมเพื่อแยกทราเบคทีดิน 1 กรัม และเชื่อกันว่าต้องใช้ประมาณ 5 กรัมสำหรับการทดลองทางคลินิก^{[ 9 ]}ดังนั้นไรน์ฮาร์ตจึงขอให้นักเคมีของฮาร์วาร์ด อีเจ คอรีย์ค้นหาวิธีการสังเคราะห์ในการเตรียม กลุ่มของเขาได้พัฒนาวิธีการดังกล่าวและตีพิมพ์ในปี 1996 ^{[ 10 ]} ต่อมาได้มีการพัฒนาวิธีการที่ง่ายกว่าและจัดการได้ง่ายกว่า ซึ่งได้รับสิทธิบัตรจากฮาร์วาร์ดและต่อมาได้รับอนุญาตให้ PharmaMar ใช้^{[ 7 ]} การจัดหาในปัจจุบันขึ้นอยู่กับกระบวนการกึ่งสังเคราะห์ที่พัฒนาโดย PharmaMar โดยเริ่มต้นจากซาฟราซิน บี ซึ่งเป็นสารเคมีที่ได้จากการหมักแบคทีเรียPseudomonas fluorescens ^{[ 11 ]} PharmaMar ได้ทำข้อตกลงกับ Johnson & Johnson เพื่อทำการตลาดสารประกอบนี้นอกยุโรป

ยา Trabectedin ถูกนำมาทดลองใช้ในมนุษย์ครั้งแรกในปี 1996

ในปี 2550 คณะกรรมาธิการยุโรปได้อนุมัติให้วางจำหน่ายทราเบคทีดินภายใต้ชื่อทางการค้า Yondelis “สำหรับการรักษาผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเนื้อเยื่ออ่อนขั้นสูง หลังจากล้มเหลวในการรักษาด้วยแอนทราไซ คลิน และไอโฟสฟาไมด์หรือผู้ที่ไม่เหมาะสมที่จะได้รับยาเหล่านี้” ^{[ 12 ] [ 4 ]}คณะกรรมการประเมินของสำนักงานยาแห่งยุโรปคณะกรรมการผลิตภัณฑ์ยาสำหรับมนุษย์ (CHMP) สังเกตว่าทราเบคทีดินยังไม่ได้รับการประเมินในการทดลองแบบสุ่มที่มีการออกแบบและวิเคราะห์อย่างเหมาะสมเมื่อเทียบกับการดูแลที่ดีที่สุดในปัจจุบัน และข้อมูลประสิทธิภาพทางคลินิกส่วนใหญ่มาจากผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งไขมันและมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบอย่างไรก็ตาม การศึกษาที่สำคัญแสดงให้เห็นถึงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างการรักษาด้วยทราเบคทีดินสองแบบที่แตกต่างกัน และเนื่องจากโรคนี้พบได้ยาก CHMP จึงพิจารณาว่าสามารถอนุมัติการวางจำหน่ายได้ภายใต้สถานการณ์พิเศษ^{[ 13 ]} เป็นส่วนหนึ่งของการอนุมัติ PharmaMar ตกลงที่จะดำเนินการทดลองเพิ่มเติมเพื่อระบุว่าการย้ายตำแหน่ง ของโครโมโซมเฉพาะใด ๆ สามารถใช้ในการทำนายการตอบสนองต่อทราเบคทีดินได้ หรือไม่ ^{[ 14 ]}

Trabectedin ยังได้รับการอนุมัติในเกาหลีใต้^{[ 15 ]}และรัสเซีย ด้วย

ในปี 2558 (หลังจากการศึกษาเฟส III ที่เปรียบเทียบทราเบคทีดินกับดาคาร์บาซีน^{[ 16 ]} ) องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาได้อนุมัติทราเบคทีดิน (ยอนเดลิส) สำหรับการรักษาลิโพซาร์โคมาและลีโอไมโอซาร์โคมาที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือมีการแพร่กระจาย ผู้ป่วยต้องได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดด้วยแอนทราไซคลินมาก่อน^{[ 17 ]}

ในปี 2551 มีการประกาศการยื่นเอกสารขึ้นทะเบียนยา Yondelis ต่อสำนักงานยาแห่งยุโรปและองค์การอาหารและยา (FDA) เมื่อใช้ร่วมกับยา doxorubicin ในรูปแบบไลโปโซมที่เคลือบด้วยเพกิเลต (Doxil, Caelyx) สำหรับการรักษาผู้หญิงที่เป็นมะเร็งรังไข่ กำเริบ ในปี 2554 Johnson & Johnson ได้ถอนการยื่นเอกสารดังกล่าวในสหรัฐอเมริกาโดยสมัครใจ ตามคำขอของ FDA ให้ทำการศึกษาเฟส III เพิ่มเติมเพื่อสนับสนุนการยื่นเอกสาร^{[ 18 ]}

Trabectedin อยู่ในขั้นตอนการทดลองระยะที่ 2 สำหรับมะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็งเต้านม และมะเร็งในเด็ก^{[ 19 ]}

Trabectedin ประกอบด้วยโมเลกุลเตตระไฮโดรไอโซควิโน ลีน 3 โมเลกุล วงแหวน 8 วง รวมถึงวงแหวนเฮเทอโรไซคลิก 10 สมาชิกที่มี สารตกค้าง ซิสเทอีนและศูนย์ไครัล 7 แห่ง^{[ 20 ] [ 21 ]}

การสังเคราะห์ทางชีวภาพของทราเบคทีดินในแบคทีเรีย ที่อาศัยอยู่ร่วมกับทูนิเคท Candidatus Endoecteinascidia frumentensisเริ่มต้นด้วยการบรรจุกรดไขมันลงบนโดเมนอะซิลไลเกสของโมดูล EtuA3 จากนั้นจะบรรจุซิสเทอีนและไกลซีนเป็นกรดอะมิโน NRPS มาตรฐาน เอนไซม์ EtuH, EtuM1 และ EtuM2 จะดัดแปลงหมู่ไทโรซีนโดยการเพิ่มหมู่ไฮดรอกซิลที่ตำแหน่งเมตาของฟีนอล และเพิ่มหมู่เมทิลสองหมู่ที่ตำแหน่งพาราไฮดรอกซิลและตำแหน่งเมตาคาร์บอน ไทโรซีนที่ถูกดัดแปลงนี้จะทำปฏิกิริยากับสารตั้งต้นเดิมผ่านปฏิกิริยา Pictet-Spenglerโดยที่หมู่เอมีนจะถูกเปลี่ยนเป็นอิมินโดยการกำจัดโปรตอน จากนั้นจะเข้าโจมตีอัลดีไฮด์อิสระเพื่อสร้างคาร์โบแคตไอออนซึ่งจะถูกดับด้วยอิเล็กตรอนจากวงแหวนเมทิลฟีนอล กระบวนการนี้เกิดขึ้นในโดเมน T ของ EtuA2 ปฏิกิริยานี้ทำซ้ำเป็นครั้งที่สองเพื่อให้ได้ไดเมอร์ของสารตกค้างไทโรซีนที่ดัดแปลงแล้วซึ่งถูกทำให้เป็นวงแหวนเพิ่มเติมผ่านปฏิกิริยา Pictet-Spengler ทำให้เกิดส่วนประกอบวงแหวนไบไซคลิก เอนไซม์ EtuO และ EtuF3 ยังคงดัดแปลงโมเลกุลหลังการแปลรหัส โดยเพิ่มหมู่ฟังก์ชันหลายหมู่และสร้างสะพานซัลไฟด์ระหว่างสารตกค้างซิสเทอีนดั้งเดิมกับคาร์บอนเบต้าของไทโรซีนตัวแรกเพื่อสร้าง ET-583, ET-597, ET-596 และ ET-594 ซึ่งแยกได้ก่อนหน้านี้^{[ 8 ]} ไทโรซีน O- เมทิลเลต ตัวที่สามถูกเพิ่มและทำให้เป็นวงแหวนผ่าน Pictet-Spengler เพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์สุดท้าย^{[ 8 ]}

การสังเคราะห์ทั้งหมดโดย EJ Corey ^{[ 10 ]}ใช้การสังเคราะห์ทางชีวภาพที่เสนอนี้เพื่อเป็นแนวทางในกลยุทธ์การสังเคราะห์ การสังเคราะห์ใช้ปฏิกิริยาต่างๆ เช่นปฏิกิริยา Mannich , ปฏิกิริยา Pictet-Spengler , การจัดเรียงตัวใหม่ของ Curtiusและการไฮ โดรจิเนชัน แบบเลือกเอนันติ โอเมอร์ โดย ใช้ ไดฟอสฟีน ที่เร่ง ปฏิกิริยาด้วยโรเดียมไครัล กระบวนการสังเคราะห์แยกต่างหากยังเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยา Ugiเพื่อช่วยในการสร้างแกนเพนตาไซคลิก ปฏิกิริยานี้ไม่เคยมีมาก่อนสำหรับการใช้ปฏิกิริยาหลายองค์ประกอบแบบขั้นตอนเดียวในการสังเคราะห์โมเลกุลที่ซับซ้อนเช่นนี้

เมื่อเร็วๆ นี้ พบว่าทราเบคทีดินสามารถปิดกั้นการจับตัวของ DNA กับปัจจัยการถอดรหัส ที่ก่อให้เกิดมะเร็ง FUS-CHOPและย้อนกลับโปรแกรมการถอดรหัสในไมซอยด์ไลโปซาร์โคมาได้ โดยการย้อนกลับโปรแกรมทางพันธุกรรมที่สร้างขึ้นโดยปัจจัยการถอดรหัสนี้ ทราเบคทีดินจึงส่งเสริมการสร้างความแตกต่างและย้อนกลับฟีโนไทป์ที่ก่อให้เกิดมะเร็งในเซลล์เหล่านี้^{[ 22 ]}

นอกเหนือจากการรบกวนการถอดรหัสแล้ว กลไกการออกฤทธิ์ของทราเบคทีดินมีความซับซ้อนและยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ สารประกอบนี้เป็นที่ทราบกันว่าจับและเติมหมู่แอลคิลให้กับ DNA ที่ตำแหน่ง N2 ของกัวนีน จาก การทดลอง ในหลอดทดลอง พบ ว่าการจับนี้เกิดขึ้นในร่องเล็ก ครอบคลุมประมาณสามถึงห้าคู่เบส และมีประสิทธิภาพมากที่สุดกับลำดับ CGG ลำดับการจับที่เหมาะสมเพิ่มเติม ได้แก่ TGG, AGC หรือ GGC เมื่อจับแล้ว สารประกอบโคเวเลนต์แบบย้อนกลับได้นี้จะทำให้ DNA โค้งงอไปทางร่องใหญ่ รบกวนการถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นโดยตรง ทำให้ คอมเพล็กซ์ การซ่อมแซมการตัดนิวคลีโอไทด์ที่เชื่อมโยง กับการถอดรหัสเป็นพิษ ส่งเสริมการย่อยสลายของ RNA polymerase II และสร้างการแตกของสายคู่ DNA ^{[ 22 ]}

ในปี 2024 นักวิจัยจากETH ZürichและUNISTพบว่าการซ่อมแซมการตัดนิวคลีโอไทด์ที่เชื่อมโยงกับการถอดรหัส ที่ไม่สมบูรณ์ ของสารประกอบ trabectedin-DNA ก่อให้เกิดการแตกของสายเดี่ยวถาวร (SSBs) เนื่องจากสารประกอบดังกล่าวปิด กั้นการตัด NER ครั้งที่สองจากสองครั้งตามลำดับ นักวิจัยได้แมปกลุ่ม 3'-ไฮดรอกซิลของ SSBs ที่เกิดจาก การตัด NER ครั้งแรก ที่รอยโรค trabectedin โดยบันทึก TC-NER ในระดับจีโนม ซึ่งส่งผลให้เกิดการทดสอบการสร้างโปรไฟล์ TC-NER ที่เรียกว่า TRABI-Seq ^{[ 23 ]}

ในเดือนกันยายน พ.ศ. 2563 องค์การยาแห่งยุโรปแนะนำว่าการใช้ทราเบคทีดินในการรักษามะเร็งรังไข่ยังคงไม่เปลี่ยนแปลง^{[ 24 ]}