ความผิดปกติของการทำซ้ำไตรนิวคลีโอไทด์

ในทางพันธุศาสตร์โรค ที่เกิดจากการทำซ้ำ ของไตรนิวคลีโอไทด์ ซึ่งเป็นกลุ่มย่อยของโรค ที่เกิดจาก การขยายตัวของ ไมโครแซท เทลไลต์ (หรือที่รู้จักกันในชื่อโรคที่เกิดจาก การขยายตัวของลำดับซ้ำ) เป็นกลุ่มของโรคทางพันธุกรรม มากกว่า 30 โรคที่เกิดจากการขยายตัวของลำดับซ้ำของไตรนิวคลีโอไทด์ ซึ่งเป็นการกลายพันธุ์ชนิดหนึ่งที่การทำซ้ำของนิวคลีโอไทด์สามตัว(การทำซ้ำของไตรนิวคลีโอไทด์) เพิ่มจำนวนสำเนาขึ้นจนกระทั่งเกินเกณฑ์ที่กำหนด ซึ่งจะทำให้เกิดความผิดปกติทางพัฒนาการ ระบบประสาท หรือระบบประสาทและกล้ามเนื้อ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}นอกจากการขยายตัวของการทำซ้ำของไตรนิวคลีโอไทด์เหล่านี้แล้ว การขยายตัวของการทำซ้ำของเตตระนิวคลีโอไทด์หนึ่งตัว (CCTG) ^{[ 5 ]}เพนทานิวคลีโอไทด์ห้าตัว (ATTCT, TGGAA, TTTTA, TTTCA และ AAGGG) เฮกซานิวคลีโอไทด์สามตัว (GGCCTG, CCCTCT และ GGGGCC) และโดเดคานิวคลีโอไทด์หนึ่งตัว (CCCCGCCCCGCG) ยังทำให้เกิดโรคอื่นๆ อีก 13 โรค^{[ 6 ]}ขึ้นอยู่กับตำแหน่ง การทำซ้ำของไตรนิวคลีโอไทด์ที่ไม่เสถียรอาจทำให้เกิดข้อบกพร่องในโปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนเปลี่ยนแปลงการควบคุมการแสดงออกของยีนสร้างRNA ที่เป็นพิษ หรือนำไปสู่การผลิตโปรตีนที่เป็นพิษ^{[ 2 ] [ 3 ]}โดยทั่วไป ยิ่งการขยายตัวมีขนาดใหญ่เท่าใด โรคก็จะเกิดขึ้นเร็วขึ้น และโรคก็จะยิ่งรุนแรงมากขึ้นเท่านั้น^{[ 2 ] [ 3 ]}

ลำดับนิวคลีโอไทด์สามตัวซ้ำกันนั้นเป็นส่วนหนึ่งของลำดับไมโครแซทเทลไลต์ซ้ำกันที่ไม่เสถียร ซึ่งพบได้ทั่วทั้งจีโนม

โรคที่เกิดจากการทำซ้ำของไตรนิวคลีโอไทด์เป็นครั้งแรกที่ได้รับการระบุคือ กลุ่ม อาการฟรา จิลเอ็กซ์ ซึ่งต่อมาได้รับการระบุตำแหน่งบนแขนยาวของโครโมโซมเอ็กซ์ผู้ป่วยจะมี CGG ซ้ำกัน 230 ถึง 4000 ครั้งในยีนที่ก่อให้เกิดกลุ่มอาการฟราจิลเอ็กซ์ ในขณะที่บุคคลที่ไม่ได้รับผลกระทบจะมี CGG ซ้ำกันไม่เกิน 50 ครั้ง และผู้ที่เป็นพาหะของโรคจะมี CGG ซ้ำกัน 60 ถึง 230 ครั้ง ความไม่เสถียรของโครโมโซมที่เกิดจากการขยายตัวของไตรนิวคลีโอไทด์นี้แสดงออกทางคลินิกเป็นความบกพร่องทางสติปัญญาลักษณะใบหน้าที่โดดเด่น และอัณฑะโตในเพศชาย โรคที่เกิดจากการทำซ้ำของดีเอ็นเอแบบสามตัวที่สอง คือกลุ่มอาการฟราจิลเอ็กซ์อีก็ได้รับการระบุบนโครโมโซมเอ็กซ์เช่นกัน แต่พบว่าเป็นผลมาจากการขยายตัวของ CCG ซ้ำกัน^{[ 7 ]}การค้นพบว่าการทำซ้ำของไตรนิวคลีโอไทด์สามารถขยายตัวได้ในระหว่างการถ่ายทอดข้ามรุ่นและสามารถก่อให้เกิดโรคได้ เป็นหลักฐานแรกที่แสดงว่าการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรคไม่ได้ถูกส่งต่อจากพ่อแม่ไปยังลูกหลานอย่างเสถียรเสมอไป^{[ 2 ]}

ความผิดปกติของการทำซ้ำไตรนิวคลีโอไทด์และความผิดปกติของการทำซ้ำไมโครแซทเทลไลต์ที่เกี่ยวข้องส่งผลกระทบต่อประชากรประมาณ 1 ใน 3,000 คนทั่วโลก อย่างไรก็ตาม ความถี่ของการเกิดความผิดปกติของลำดับการทำซ้ำใดๆ ก็ตามจะแตกต่างกันอย่างมากตามกลุ่มชาติพันธุ์และตำแหน่งทางภูมิศาสตร์^{[ 8 ]} หลายส่วนของจีโนม (เอ็กซอน อินทรอน บริเวณระหว่างยีน) โดยปกติจะมีลำดับไตรนิวคลีโอไทด์ หรือลำดับที่ซ้ำกันของนิวคลีโอไทด์หนึ่งตัว หรือลำดับของ 2, 4, 5 หรือ 6 นิวคลีโอไทด์ ลำดับที่ซ้ำกันดังกล่าวเกิดขึ้นในระดับต่ำที่สามารถถือได้ว่าเป็น "ปกติ" ^{[ 9 ]} บางครั้ง บุคคลอาจมีสำเนาของลำดับที่ซ้ำกันที่เกี่ยวข้องกับยีนมากกว่าจำนวนปกติ แต่ไม่มากพอที่จะเปลี่ยนแปลงการทำงานของยีนนั้น บุคคลเหล่านี้เรียกว่า "ผู้พาหะพรีมิวเทชัน" ความถี่ของผู้พาหะทั่วโลกดูเหมือนจะเป็น 1 ใน 340 คน ผู้พาหะบางราย ในระหว่างการสร้างไข่หรืออสุจิ อาจทำให้เกิดการทำซ้ำในระดับที่สูงขึ้นของลำดับที่ซ้ำกันที่พวกเขามีอยู่ ระดับที่สูงขึ้นอาจนำไปสู่ระดับ "การกลายพันธุ์" และทำให้เกิดอาการในลูกหลานได้

Boivin และ Charlet-Berguerand ได้อธิบายความผิดปกติของการทำซ้ำไตรนิวคลีโอไทด์สามประเภทและความผิดปกติของไมโครแซทเทลไลต์ที่เกี่ยวข้อง (การทำซ้ำ 4, 5 หรือ 6 ครั้ง) ^{[ 3 ]}

หมวดหมู่หลักแรกที่ผู้เขียนเหล่านี้กล่าวถึงคือการขยายตัวซ้ำที่ตั้งอยู่ในบริเวณโปรโมเตอร์ของยีนหรือตั้งอยู่ใกล้เคียง แต่เหนือบริเวณโปรโมเตอร์ของยีน ส่วนที่ซ้ำกันเหล่านี้สามารถส่งเสริม การเปลี่ยนแปลง ทางพันธุกรรม ของ DNA เฉพาะที่ เช่นการเติมหมู่เมทิลให้กับไซโตซีนการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมดังกล่าวสามารถยับยั้งการถอดรหัส^{[ 10 ]}ทำให้การแสดงออกของโปรตีนที่เข้ารหัสที่เกี่ยวข้องลดลง^{[ 3 ]} การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและผลกระทบของมันได้รับการอธิบายอย่างละเอียดมากขึ้นโดย Barbé และ Finkbeiner ^{[ 11 ]} ผู้เขียนเหล่านี้อ้างหลักฐานว่าอายุที่บุคคลเริ่มมีอาการ ตลอดจนความรุนแรงของโรค ถูกกำหนดโดยทั้งขนาดของส่วนที่ซ้ำกันและสถานะทางพันธุกรรมภายในส่วนที่ซ้ำกันและรอบๆ ส่วนที่ซ้ำกัน มักมีการเติมหมู่เมทิลเพิ่มขึ้นที่เกาะ CpGใกล้กับบริเวณส่วนที่ซ้ำกัน ส่งผลให้เกิด สถานะ โครมาติน ปิด ทำให้เกิดการควบคุมยีนลดลง [ ^{11 ] หมวด}หมู่แรกนี้เรียกว่า "การสูญเสียการทำงาน" ^{[ 3 ]}

ความผิดปกติประเภทที่สองของการทำซ้ำไตรนิวคลีโอไทด์และความผิดปกติของไมโครแซทเทลไลต์ที่เกี่ยวข้องนั้นเกี่ยวข้องกับกลไกการเพิ่มฟังก์ชันของ RNA ที่เป็นพิษ ในความผิดปกติประเภทที่สองนี้ การขยายตัวของการทำซ้ำขนาดใหญ่ใน DNA จะถูกถอดรหัสเป็น RNA ที่ก่อโรคซึ่งก่อตัวเป็นจุดรวม RNA ในนิวเคลียส จุดรวมเหล่านี้ดึงดูดและเปลี่ยนแปลงตำแหน่งและฟังก์ชันของโปรตีนที่จับกับ RNA ซึ่งในทางกลับกันจะทำให้เกิดข้อบกพร่องในการประมวลผล RNA หลายประการที่นำไปสู่อาการทางคลินิกที่หลากหลายของโรคเหล่านี้^{[ 3 ]}

ประเภทหลักที่สามของโรคที่เกิดจากการซ้ำของไตรนิวคลีโอไทด์และโรคที่เกี่ยวข้องกับไมโครแซทเทลไลต์ เกิดจากการแปลลำดับซ้ำเป็นโปรตีนก่อโรคที่มีกรดอะมิโนซ้ำกันเป็นช่วงๆ ซึ่งส่งผลให้เกิดความเป็นพิษ การสูญเสียการทำงาน ผลกระทบเชิงลบที่เด่นชัด และ/หรือการผสมผสานของกลไกเหล่านี้ในโปรตีนที่มีการขยายตัว การแปลการขยายตัวของลำดับซ้ำเหล่านี้ส่วนใหญ่เกิดขึ้นผ่านสองกลไก ประการแรก อาจมีการเริ่มต้นการแปลที่รหัสเริ่มต้น AUG หรือรหัสเริ่มต้นที่คล้ายกัน (CUG, GUG, UUG หรือ ACG) ซึ่งส่งผลให้เกิดการแสดงออกของโปรตีนก่อโรคที่เข้ารหัสโดยเฟรมการเข้ารหัสเฉพาะหนึ่งเฟรม ประการที่สอง กลไกที่เรียกว่า "การแปลที่ไม่ใช่ AUG ที่เกี่ยวข้องกับลำดับซ้ำ (RAN)" ใช้การเริ่มต้นการแปลที่เริ่มต้นโดยตรงภายในการขยายตัวของลำดับซ้ำ ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดการแสดงออกของโปรตีนที่แตกต่างกันสามชนิดที่เข้ารหัสโดยเฟรมการอ่านที่เป็นไปได้สามเฟรม โดยปกติแล้ว โปรตีนหนึ่งในสามชนิดจะมีพิษมากกว่าอีกสองชนิด ตัวอย่างของการขยายตัวแบบ RAN เหล่านี้คือการขยายตัวที่มีไตรนิวคลีโอไทด์ซ้ำ CAG สิ่งเหล่านี้มักจะถูกแปลเป็นโปรตีนที่มีโพลีกลูตามีนซึ่งก่อตัวเป็นสารตกค้างและเป็นพิษต่อเซลล์ประสาท ตัวอย่างของความผิดปกติที่เกิดจากกลไกนี้ ได้แก่ โรคฮันติงตันและโรคคล้ายฮันติงตัน 2, โรคกล้ามเนื้อฝ่อไขสันหลังและก้านสมอง, โรคกล้ามเนื้อฝ่อเดนทาโทรูบรัล-พัลลิโดลูยเซียน และโรคอะแท็กเซียไขสันหลังและสมองน้อย 1–3, 6–8 และ 17 ^{[ 3 ]}

ประเภทหลักแรกคือประเภทการสูญเสียการทำงานที่มีส่วนร่วมของเอพิเจเนติกส์ ซึ่งสามารถมีลำดับซ้ำที่อยู่ในโปรโมเตอร์ ในบริเวณ 5' ที่ไม่ได้ถอดรหัสเหนือโปรโมเตอร์ หรือในอินทรอน ประเภทที่สองคือ RNA ที่เป็นพิษ ซึ่งมีลำดับซ้ำที่อยู่ในอินทรอนหรือในบริเวณ 3' ที่ไม่ได้แปลรหัสที่อยู่เลยโคดอนหยุด ประเภทที่สามซึ่งส่วนใหญ่ผลิตโปรตีนที่เป็นพิษที่มีโพลีอะลานีนหรือโพลีกลูตามีน มีลำดับซ้ำของไตรนิวคลีโอไทด์ที่เกิดขึ้นในเอ็กซอนของยีนที่ได้รับผลกระทบ^{[ 3 ]}

ปัญหาบางอย่างในกลุ่มอาการการซ้ำของไตรนิวคลีโอไทด์เกิดจากการเปลี่ยนแปลงในบริเวณการเข้ารหัสของยีน ในขณะที่บางปัญหาเกิดจากการควบคุมยีน ที่เปลี่ยนแปลง ไป^{[ 2 ]}ในความผิดปกติเหล่านี้มากกว่าครึ่งหนึ่ง ไตรนิวคลีโอไทด์หรือโคดอน ที่ซ้ำกัน คือ CAG ในบริเวณการเข้ารหัส CAG จะเข้ารหัสกลูตามีน (Q) ดังนั้นการซ้ำของ CAG จึงส่งผลให้เกิดส่วนของโพลีกลูตามีน ที่ขยายใหญ่ ขึ้น^{[ 12 ]}โรคเหล่านี้มักถูกเรียกว่าโรคโพลีกลูตามีน (หรือโพลีคิว)โคดอนที่ซ้ำกันในความผิดปกติที่เหลือไม่ได้เข้ารหัสกลูตามีน และสามารถจัดประเภทเป็น โรคการซ้ำของไตรนิวคลีโอไทด์ที่ ไม่ใช่โพลีคิวหรือไม่เข้ารหัสได้

ณ ปี 2017 มีโรคทางระบบประสาทและกล้ามเนื้อ 10 โรคที่ทราบว่าเกิดจากจำนวน CAG ซ้ำที่เพิ่มขึ้น^{[ 12 ]}แม้ว่าโรคเหล่านี้จะมีโคดอนซ้ำ (CAG) เหมือนกันและมีอาการบางอย่างเหมือนกัน แต่การซ้ำนั้นพบในยีนที่แตกต่างกันและไม่เกี่ยวข้องกัน ยกเว้นการขยายตัวของ CAG ซ้ำใน 5' UTR ของPPP2R2Bใน SCA12 การขยายตัวของ CAG ซ้ำจะถูกแปลเป็นลำดับของกรดกลูตามีนที่ไม่ขาดตอน ทำให้เกิดสายโพลีคิว และการสะสมของโปรตีนโพลีคิวจะทำลายการทำงานของเซลล์ที่สำคัญ เช่นระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซมอาการทั่วไปของโรคโพลีคิวคือการเสื่อมสภาพของเซลล์ประสาท อย่างต่อเนื่อง ซึ่งมักส่งผลกระทบต่อผู้คนในวัยชรา อย่างไรก็ตาม โปรตีนที่มีโพลีคิวต่างกันจะทำลายเซลล์ประสาทกลุ่มย่อยที่แตกต่างกัน ทำให้เกิดอาการที่แตกต่างกัน^{[ 21 ]}

โรคที่ไม่ใช่โพลีคิวหรือความผิดปกติของการทำซ้ำไตรนิวคลีโอไทด์ที่ไม่เข้ารหัสไม่มีอาการเฉพาะเจาะจงร่วมกันและแตกต่างจากโรคโพลีคิว ในบางโรคเหล่านี้ เช่น กลุ่มอาการฟราจิลเอ็กซ์ พยาธิสภาพเกิดจากการขาดการทำงานปกติของโปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนที่ได้รับผลกระทบ ในโรคอื่นๆ เช่น โรคกล้ามเนื้อเสื่อมชนิดที่ 1 พยาธิสภาพเกิดจากการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกหรือการทำงานของโปรตีนที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงในอาร์เอ็นเอส่งสารที่ผลิตโดยการแสดงออกของยีนที่ได้รับผลกระทบ^{[ 2 ]}และในโรคอื่นๆ พยาธิสภาพเกิดจากการรวมตัวของอาร์เอ็นเอที่เป็นพิษในนิวเคลียสของเซลล์^{[ 22 ]}

โดยทั่วไปแล้ว ความผิดปกติของการทำซ้ำของไตรนิวคลีโอไทด์จะแสดงให้เห็นถึงการคาดหวังทางพันธุกรรมกล่าวคือ ความรุนแรงของโรคจะเพิ่มขึ้นในแต่ละรุ่นต่อๆ ไปที่ได้รับสืบทอดมา ซึ่งอาจอธิบายได้จากการเพิ่มการทำซ้ำของ CAG ในยีนที่ได้รับผลกระทบเมื่อยีนถูกส่งต่อจากพ่อแม่สู่ลูก ตัวอย่างเช่นโรคฮันติงตันเกิดขึ้นเมื่อมีการทำซ้ำของ CAG มากกว่า 35 ครั้งในยีนที่เข้ารหัสโปรตีนHTTพ่อแม่ที่มีการทำซ้ำ 35 ครั้งจะถือว่าปกติและจะไม่แสดงอาการของโรค^{[ 23 ]} อย่างไรก็ตาม ลูกหลานของพ่อแม่นั้นจะมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นที่จะเป็นโรคฮันติงตันเมื่อเทียบกับประชากรทั่วไป เนื่องจากการเพิ่มโคดอน CAG เพียงหนึ่งตัวก็อาจทำให้เกิดการสร้าง mHTT (HTT กลายพันธุ์) ซึ่งเป็นโปรตีนที่ก่อให้เกิดโรคได้

โรคฮันติงตันเกิดขึ้นเองได้ยากมาก เกือบทุกกรณีเกิดจากการได้รับยีนที่บกพร่องจากพ่อแม่ที่เป็นโรค อย่างไรก็ตาม มีกรณีของโรคฮันติงตันเกิดขึ้นเองในบุคคลที่ไม่มีประวัติของโรคในครอบครัว ในบรรดากรณีที่เกิดขึ้นเองเหล่านี้ พบว่ามีความถี่สูงกว่าในบุคคลที่มีพ่อแม่ที่มีจำนวน CAG ซ้ำใน ยีน HTT จำนวนมาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่มีจำนวนซ้ำใกล้เคียงกับจำนวน (36) ที่จำเป็นสำหรับการแสดงอาการของโรค แต่ละรุ่นที่สืบต่อกันมาในครอบครัวที่เป็นโรคฮันติงตันอาจมีจำนวน CAG ซ้ำเพิ่มขึ้น และยิ่งจำนวนซ้ำมากเท่าไร โรคก็จะยิ่งรุนแรงและเริ่มแสดงอาการเร็วขึ้นเท่านั้น^{[ 23 ]} ด้วยเหตุนี้ ครอบครัวที่มีโรคฮันติงตันมาหลายชั่วอายุคนจึงแสดงอาการเริ่มแรกของโรคเร็วขึ้นและโรคดำเนินไปเร็วขึ้น^{[ 23 ]}

โรคส่วนใหญ่ที่เกิดจากการขยายตัวของลำดับดีเอ็นเอซ้ำแบบง่ายนั้นเกี่ยวข้องกับลำดับนิวคลีโอไทด์สามตัวซ้ำกัน แต่การขยายตัวของลำดับนิวคลีโอไทด์สี่ตัว ห้าตัว และสิบสองตัวซ้ำกันก็ทำให้เกิดโรคได้เช่นกัน สำหรับความผิดปกติทางพันธุกรรมเฉพาะใดๆ จะมีการขยายตัวของลำดับซ้ำเพียงหนึ่งลำดับในยีนเฉพาะเท่านั้น^{[ 24 ]}

การขยายตัวของทริปเล็ตเกิดจากการเลื่อนหลุดระหว่างการจำลองดีเอ็นเอหรือระหว่างการสังเคราะห์ซ่อมแซมดีเอ็นเอ^{[ 25 ]}เนื่องจากลำดับซ้ำแบบคู่ขนานมีลำดับที่เหมือนกันการจับคู่เบสระหว่างสายดีเอ็นเอสองสายจึงสามารถเกิดขึ้นได้หลายจุดตามลำดับ ซึ่งอาจนำไปสู่การก่อตัวของโครงสร้าง 'loop out' ระหว่างการจำลองดีเอ็นเอหรือการสังเคราะห์ซ่อมแซมดีเอ็นเอ^{[ 26 ]}ซึ่งอาจนำไปสู่การคัดลอกลำดับซ้ำๆ ทำให้จำนวนการทำซ้ำเพิ่มขึ้น กลไกเพิ่มเติมที่เกี่ยวข้องกับตัวกลางไฮบริด RNA:DNA ได้รับการเสนอ^{[ 27 ] [ 28 ]}

• ซี9ออร์ฟ72
• การแปล RAN

• Trinucleotide+Repeat+Expansion ที่ หัวข้อทางการแพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
• รายการ GeneReviews/NCBI/NIH/UW บน DRPLA
• สถาบันแห่งชาติว่าด้วยความผิดปกติทางระบบประสาทและโรคหลอดเลือดสมองเก็บถาวรเมื่อวันที่ 15 ธันวาคม 2016 ที่Wayback Machine
• พันธุศาสตร์ โฮม รีเฟอร์