กลุ่มยีน TCF /LEF ( T cell factor/lymphoid enhancer factor family ) เป็นกลุ่มยีนที่เข้ารหัสปัจจัยการถอดรหัสซึ่งจับกับDNAผ่าน โดเมน กลุ่มเคลื่อนที่สูงคล้าย SOX พวกมันเกี่ยวข้องกับวิถีการส่งสัญญาณ Wntโดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่วงการพัฒนาของตัวอ่อน^{[ 2 ]}และเซลล์ต้นกำเนิด^{[ 3 ]}แต่ยังพบว่ามีบทบาทในโรคมะเร็ง^{[ 4 ]}และโรคเบาหวาน^{[ 5 ]}ปัจจัย TCF/LEF จะดึงดูดโคแอคติเวเตอร์เบตา-แคเทนินไปยังองค์ประกอบตัวเร่งของยีนเป้าหมาย พวกมันยังสามารถดึงดูดสมาชิกของกลุ่มตัวยับยั้งร่วม Groucho ได้อีกด้วย ^{[ 6 ]}

การค้นพบยีน TCF/LEF ในฐานะส่วนประกอบของเส้นทาง Wnt ในนิวเคลียสในช่วงทศวรรษ 1990 ^{[ 7 ] [ 8 ]}ถือเป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญสำหรับสาขาการวิจัยการส่งสัญญาณ Wnt ซึ่งช่วยเติมเต็มช่องว่างความรู้ที่สำคัญและช่วยให้เข้าใจการควบคุมการถอดรหัสของยีนเป้าหมาย Wnt ในภายหลัง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการพัฒนาตัวอ่อนและมะเร็ง

ก่อนการค้นพบนี้ เป็นที่ทราบกันเพียงว่ากลไกการส่งสัญญาณ Wnt ต้นน้ำควบคุมปริมาณโปรตีนเบตา-แคทเทนินในไซโตพลาสซึม ซึ่งส่งผลให้โปรตีนดังกล่าวเคลื่อนย้ายเข้าไปในนิวเคลียสของเซลล์ อย่างไรก็ตาม เนื่องจากโครงสร้างโปรตีนของเบตา-แคทเทนินไม่ได้แสดงให้เห็นถึงโดเมนที่จับกับดีเอ็นเอ จึงยังไม่ชัดเจนว่าเบตา-แคทเทนินในนิวเคลียสสามารถควบคุมยีนเป้าหมายของ Wnt ได้อย่างไร หลังจากการค้นพบดังกล่าว ได้มีการสร้างแบบจำลองขึ้น โดยที่เบต้า-แคทเทนินที่ถูกควบคุมโดยสัญญาณ Wnt ในนิวเคลียสจะยึดติดกับโปรตีนที่จับกับ DNA TCF/LEF ซึ่งจดจำลำดับคอนเซนซัสของ DNA รอบแกน 'CTTTG' ที่เรียกว่า Wnt Response Element (WRE) ^{[ 9 ]}

กฎที่ว่าการโต้ตอบระหว่างเบต้า-แคเทนิน-TCF บน DNA ควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมาย Wnt นั้น ได้ถูกละเมิดโดยตัวอย่างของฟังก์ชันที่ไม่ขึ้นกับ Wnt และเบต้า-แคเทนินสำหรับโปรตีน TCF/LEF (เช่น ในการพัฒนา CNS ของปลาซีบราฟิช^{[ 10 ]} ) และการเชื่อมโยงการทำงานของเบต้า-แคเทนินที่ควบคุมโดย Wnt กับปัจจัยการถอดรหัสที่จับกับ DNA อื่นๆ เช่น SOX ^{[ 11 ]} FOXO [ ^{12 ]} TBX [ ^{13 ]}ในทางกลับกัน การโต้ตอบระหว่างเบต้า-แคเทนิน-TCF บน DNA นี้ได้รับการเปิดเผยว่าเป็นเพียงแกนหลักของโปรตีนเชิงซ้อนขนาดใหญ่ที่ควบคุมการถอดรหัส ซึ่งเรียกว่า Wnt enhanceosomes ^{[ 14 ] ใน ทางกลับกัน กลไกเพิ่มเติมที่ควบคุมการ ทำงาน}ของโปรตีน TCF/LEF ได้ถูกค้นพบ เช่นการฟอสโฟรีเลชัน^{[ 15 ]}และการซูโมอิเลชัน^{[ 16 ]}

โครงสร้างและหน้าที่ของโปรตีน TCF/LEF อธิบายถึงหน้าที่แบบสองทางนี้ ยีน TCF/LEF เข้ารหัสโปรตีนที่มีโครงสร้างซับซ้อน แต่สามารถสรุปได้โดยพิจารณาจากโดเมนหลักสี่โดเมน:

1. โดเมน N-terminal : ทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการโต้ตอบกับเบตา-แคทเทนินซึ่งมีการอนุรักษ์ไว้อย่างสูงและเป็นตัวกลางในการทำงานของตัวกระตุ้นการถอดรหัส
2. บริเวณควบคุม : ประกอบด้วยลำดับที่ควบคุมและเป็นตัวกลางในการทำงานของตัวยับยั้งการถอดรหัส และเข้ารหัสโดเมนการจับตัวยับยั้งการถอดรหัสสำหรับตระกูล Groucho
3. โดเมนจับกับ DNA : ประกอบด้วย โดเมนจับกับ DNA ของ HMG ( High Mobility Group ) ที่มีการอนุรักษ์ไว้อย่างสูงมาก และลำดับ NLS ( nuclear localisation sequence )
4. ส่วนหางปลาย C : อาจมีโดเมนจับ DNA เพิ่มเติมและโดเมนจับตัวยับยั้งการถอดรหัสเพิ่มเติม^{[ 17 ]}

ความหลากหลายในโครงสร้างและหน้าที่ของโปรตีน TCF/LEF เกิดจากการมียีนที่แตกต่างกัน โดยทั่วไปแล้วมนุษย์และสัตว์มีกระดูกสันหลังที่มีขากรรไกรจะมีสี่ยีนที่เข้ารหัสโปรตีน TCF/LEF:

• TCF7 (เรียกอีกอย่างว่า TCF1 )
• LEF1 (เรียกอีกอย่างว่า TCF1α )
• TCF7L1 (เรียกอีกอย่างว่า TCF3 )
• TCF7L2 (เรียกอีกอย่างว่า TCF4 )

ความหลากหลายเพิ่มเติมมาจากการแสดงออกของยีนเดียวกันในรูปแบบทรานสคริปต์ทางเลือกที่เข้ารหัสโปรตีนไอโซฟอร์มที่แตกต่างกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งจาก ยีน TCF7และTCF7L2 :

• มีไอโซฟอร์มที่แสดงออกจากโปรโมเตอร์รองที่เข้ารหัสโปรตีนที่ขาดปลาย N-terminus ตามปกติ และด้วยเหตุนี้จึงขาดโดเมนการจับเบต้า-แคทเทนินโดยเฉพาะ (ดูด้านบน) ไอโซฟอร์มโปรตีนเหล่านี้ไม่ได้ทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสแบบสองโหมด แต่ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งแบบคงที่ และไม่ตอบสนองต่อการควบคุมสัญญาณ Wnt ต้นน้ำ^{[ 18 ] [ 19 ]}
• มีไอโซฟอร์มจากการสลับการต่อเชื่อมในส่วนของทรานสคริปต์ที่เข้ารหัสบริเวณควบคุม ซึ่งส่งผลต่อแนวโน้มของไอโซฟอร์มโปรตีนที่เข้ารหัสให้ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งการถอดรหัส (โดยไม่มีเบต้า-แคเทนิน) หรือตัวกระตุ้นการถอดรหัส (โดยมีเบต้า-แคเทนิน) ^{[ 20 ]}
• มีไอโซฟอร์มจากการสลับการต่อเชื่อมในส่วนของทรานสคริปต์ที่เข้ารหัสส่วนหาง C-terminal ส่งผลให้เกิดไอโซฟอร์มโปรตีนที่มีและไม่มีโดเมนการจับกับ DNA เพิ่มเติม และส่งผลให้เฟรมการอ่านเปลี่ยนแปลงไป โดยที่เอ็กซอนสุดท้ายจะถูกแปลโดยมีหรือไม่มีโดเมนการจับกับโครีเพรสเซอร์การถอดรหัสเพิ่มเติม^{[ 21 ] [ 22 ]}

โปรตีน TCF/LEF ทำหน้าที่เป็นปัจจัยถอดรหัสแบบสองโหมด:

• ตามที่ได้อธิบายไว้ โปรตีน TCF/LEF ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นการถอดรหัสโดยเชื่อมโยงกับเบตา-แคเทนินในนิวเคลียส (และตัวกระตุ้นร่วมการถอดรหัสที่ติดอยู่กับเบตา-แคเทนิน)
• แต่หากปราศจากเบตา-แคทเทนิน โปรตีน TCF/LEF จะทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งการถอดรหัส (โดยเชื่อมต่อกับสมาชิกในกลุ่ม Groucho ซึ่งเป็นตัวร่วมยับยั้งการถอดรหัส)

ดังนั้น ผลที่ตามมาคือ ยีนเป้าหมายของ Wnt จะถูกยับยั้งอย่างแข็งขันในกรณีที่ไม่มีกิจกรรมการส่งสัญญาณของ Wnt จากนั้นจะถูกกระตุ้นเมื่อการส่งสัญญาณของ Wnt ผลักดันเบต้า-แคทเทนินเข้าสู่นิวเคลียสอย่างแข็งขัน^{[ 23 ]}

ยีน TCF/LEF สนับสนุนการทำงานที่หลากหลายในการพัฒนาตัวอ่อน ชีววิทยาของเซลล์ต้นกำเนิด และในโรค^{[ 24 ] [ 25 ]}เนื่องจากการอนุรักษ์โครงสร้าง หน้าที่ของยีนและโปรตีน TCF/LEF ที่แตกต่างกันมักจะซ้ำซ้อนกันในอวัยวะและเนื้อเยื่อหลายแห่งที่การส่งสัญญาณ Wnt มีความสำคัญ อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์ทางพันธุกรรมชี้ให้เห็นตั้งแต่แรกว่าความซ้ำซ้อนนี้เป็นเพียงบางส่วนเท่านั้น ซึ่งบ่งชี้ถึงหน้าที่เฉพาะของยีน TCF/LEF และไอโซฟอร์ม TCF ซึ่งหลายอย่างเพิ่งเริ่มถูกค้นพบในปัจจุบัน

หน้าที่เด่นของยีน TCF/LEF ในการพัฒนาตัวอ่อน ได้แก่ การเหนี่ยวนำแกนหลังของสัตว์มีกระดูกสันหลัง การกำหนดรูปแบบด้านหน้า-ด้านหลังของระบบประสาทส่วนกลางที่กำลังพัฒนา การ พัฒนา เซลล์ประสาทส่วนยอดและหน้าที่มากมายในการพัฒนาอวัยวะ หน้าที่เด่นของยีน TCF/LEF ในการพัฒนาเซลล์ต้นกำเนิดได้รับการวิเคราะห์อย่างละเอียดเป็นพิเศษในช่วง วงจร ของรูขุมขน^{[ 26 ] [ 27 ]}ยีน TCF/LEF มีบทบาทในมะเร็งหลายชนิด โดยบทบาทของมันในมะเร็งลำไส้ใหญ่อาจเป็นที่เข้าใจได้ดีที่สุด^{[ 28 ]}อย่างไรก็ตาม โรคอื่นๆ ในมนุษย์ก็มีความเชื่อมโยงกับยีน TCF/LEF เช่นกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ^{[ 29 ] [ 30 ]}