ตั้งแต่วันที่ 21 กุมภาพันธ์ถึง 2 กันยายน พ.ศ. 2539 Onufrienko ดำรงตำแหน่งผู้บัญชาการของภารกิจ Mir EO-21 ยานอวกาศSoyuz TM-23 ที่บรรทุก Onufrienko และนักบินอวกาศ Yury Usachovได้ทะยานขึ้นจากฐานปล่อยจรวดBaikonur Cosmodromeในวันที่ 21 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2539 เวลา 12:34:05 UTC หลังจากบินอัตโนมัติเป็นเวลาสองวัน ยานอวกาศ Soyuz ได้เชื่อมต่อกับพอร์ตด้านหน้าของสถานีอวกาศ Mir ในวันที่ 23 กุมภาพันธ์ เวลา 14:20 UTC ^{[ 2 ]}หนึ่งเดือนต่อมา เขาและ Yuri Usachov ได้ร่วมเดินทางกับนักบินอวกาศNASA Shannon Lucidในระหว่างภารกิจ Mir-21 Onufrienko ได้ทำการทดลองวิจัยมากมาย รวมถึงการทดลองการเจริญเติบโตของผลึกโปรตีนและการทดลองด้านวัสดุศาสตร์โดยใช้เตาหลอมอุณหภูมิสูง "Optizon" โมดูลPriroda ใหม่ ซึ่งเป็นโมดูลที่เจ็ดและสุดท้ายของสถานีอวกาศ Mir เดินทางมาถึงเมื่อวันที่ 26 เมษายน พ.ศ. 2539 ^{[ 3 ]}วัตถุประสงค์หลักคือการดำเนินการทดลองทรัพยากรโลกผ่านการสำรวจระยะไกลและเพื่อพัฒนาและตรวจสอบวิธีการสำรวจระยะไกล ในระหว่างภารกิจ Mir EO-21 เสบียงต่างๆ มาถึงพร้อมกับยาน อวกาศ Progress M-31 Onufrienko และ Yuri Usachov ได้ร่วมกับนักบินอวกาศชาวฝรั่งเศสClaudie André-Deshaysหลังจาก Shannon Lucid ออกเดินทาง

เมื่อวันที่ 2 กันยายน 1996 โอนูฟรีเยนโก อูซาเชฟ และคลอดี อองเดร-เดอเชย์ส เดินทางกลับสู่โลกด้วยแคปซูลโซยุซ ทีเอ็ม-23 ยานอวกาศลงจอดเวลา 07:41:40 UTC ห่างจากเมืองอักโมลา  (เซลินอกราด) ไปทางทิศตะวันตกเฉียงใต้ 108 กิโลเมตรโดยรวมแล้ว โอนูฟรีเยนโกใช้เวลาอยู่ในอวกาศบนยานโซยุซ ทีเอ็ม-23 และสถานีอวกาศมีร์ รวมทั้งหมด 193 วัน

Onufrienko ทำหน้าที่เป็นผู้บัญชาการในภารกิจ ISS Expedition 4อีก ครั้ง ^{[ 4 ]} Onufrienko กลับสู่ห้วงอวกาศอีกครั้งบนยานอวกาศเอนเดเวอร์ในภารกิจSTS-108 ซึ่งปล่อยจาก ศูนย์อวกาศเคนเนดีเมื่อวันที่ 5 ธันวาคม 2001 เวลา 22:19:28 UTC และเชื่อมต่อกับสถานีอวกาศนานาชาติ (ISS) เมื่อวันที่ 7 ธันวาคม 2001 เวลา 20:03 UTC ^{[ 5 ]}วัตถุประสงค์หลักของ STS-108 คือการส่งเสบียงและช่วยบำรุงรักษาสถานีอวกาศนานาชาติ ในระหว่างการพำนัก บนสถานีอวกาศนานาชาติเป็นเวลา 6 เดือนครึ่งลูกเรือ Expedition 4 จำนวน 3 คน (Onufrienko และนักบินอวกาศ NASA Daniel W. BurschและCarl E. Walz ) ได้ทำการทดสอบการบินของอุปกรณ์สถานี ดำเนินงานบำรุงรักษาภายในและภายนอก และพัฒนาความสามารถของสถานีเพื่อรองรับการเพิ่มการทดลองทางวิทยาศาสตร์^{[ 6 ]} ลูกเรือ Expedition 4กลับสู่โลกบนยานSTS-111โดยยาน Endeavourลงจอดที่ฐานทัพอากาศ Edwardsรัฐแคลิฟอร์เนีย เมื่อวันที่ 19 มิถุนายน พ.ศ. 2545 ในการปฏิบัติภารกิจนี้ Onufrienko ได้ใช้เวลาอยู่ในอวกาศเพิ่มอีก 196 วัน รวมเป็น 389 วัน

โอนูฟรีเอนโกได้ทำการเดินอวกาศในอาชีพการงานของเขาทั้งหมด 8 ครั้ง รวมเป็นเวลา 42 ชั่วโมง 33 นาที ณ เดือนมิถุนายน 2010 เขารั้งอันดับที่ 11ในรายชื่อนักบินอวกาศที่มีเวลาเดินอวกาศมากที่สุด โอนูฟรีเอนโกได้ทำการเดินอวกาศ 6 ครั้งระหว่างที่ประจำการอยู่บนสถานีอวกาศมีร์ และอีก 2 ครั้งระหว่างการเยือนสถานีอวกาศนานาชาติ (ISS)

โอนูฟรีเยนโกทำการเดินอวกาศครั้งแรกในอาชีพของเขาเมื่อวันที่ 15 มีนาคม 1996 เขาและนักบินอวกาศอูซาชอฟเริ่มการเดินอวกาศเวลา 01:04 UTC พวกเขาติดตั้งแขนยื่นสเตรลาอันที่สองและเตรียมการติดตั้งแผงโซลาร์เซลล์ร่วมของมีร์ (MCSA) การเดินอวกาศครั้งนี้กินเวลา 5 ชั่วโมง 51 นาที

เมื่อวันที่ 20 พฤษภาคม 1996 Onufrienko ได้ทำการเดินอวกาศครั้งที่สองในอาชีพของเขา การเดินอวกาศเริ่มต้นเวลา 22:50 UTC และสิ้นสุดเวลา 04:10 UTC โดยใช้เวลา 5 ชั่วโมง 20 นาที ระหว่างการเดินอวกาศ นักบินอวกาศทั้งสองได้นำแผงโซลาร์เซลล์ร่วมมือของ Mir (MCSA) ออกจากตำแหน่งที่เก็บไว้ด้านนอกของโมดูลเชื่อมต่อที่ฐานของ โมดูล Kristallพวกเขาใช้แขน Strela เพื่อเอื้อมไปเคลื่อนย้ายแผงโซลาร์เซลล์ไปยัง โมดูล Kvant-1นักบินอวกาศทั้งสองยังได้เป่าลมแบบจำลองกระป๋องเป๊ปซี่โคล่าที่ทำจากอลูมิเนียมและไนลอน ซึ่งพวกเขาถ่ายทำโดยมีฉากหลังเป็นโลก^{[ 7 ]}บริษัทเป๊ปซี่โคล่าเป็นผู้จ่ายค่าใช้จ่ายสำหรับขั้นตอนดังกล่าวและวางแผนที่จะใช้ภาพยนตร์ในโฆษณาทางโทรทัศน์ อย่างไรก็ตาม โฆษณาดังกล่าวไม่เคยออกอากาศ มีรายงานว่าเนื่องจากเป๊ปซี่ได้เปลี่ยนการออกแบบกระป๋องในภายหลัง

โอนูฟรีเอนโกทำการเดินอวกาศครั้งที่สามในอาชีพของเขาเมื่อวันที่ 24 พฤษภาคม 1996 เขาและนักบินอวกาศอูซาชอฟเริ่มการเดินอวกาศเวลา 22:50 UTC พวกเขาติดตั้ง MCSA บน โมดูล Kvant-1การเดินอวกาศกินเวลา 5 ชั่วโมง 34 นาที

เมื่อวันที่ 30 พฤษภาคม 1996 ออนูฟรีเอนโกได้ออกไปนอกสถานีอวกาศมีร์เพื่อปฏิบัติภารกิจเดินอวกาศครั้งที่สี่ในอาชีพของเขา เขาและนักบินอวกาศอูซาชอฟเริ่มภารกิจเดินอวกาศเวลา 18:20 UTC พวกเขาติดตั้งเครื่องสแกนแบบมัลติสเปกตรัมเชิงแสงแบบโมดูลาร์ (MOMS) ไว้ด้านนอกของพริโรดาและราวจับบน โมดูล Kvant-2เพื่ออำนวยความสะดวกในการเคลื่อนที่ไปรอบๆ นอกสถานีระหว่างการปฏิบัติภารกิจนอกยานอวกาศในอนาคต MOMS ถูกใช้เพื่อศึกษาชั้นบรรยากาศและสิ่งแวดล้อมของโลก ภารกิจเดินอวกาศครั้งนี้ใช้เวลา 4 ชั่วโมง 20 นาที

เมื่อวันที่ 6 มิถุนายน พ.ศ. 2539 Onufrienko ได้ทำการเดินอวกาศครั้งที่ 5 ในอาชีพของเขา เขาและ Usachov ได้ติดตั้งเครื่องตรวจจับไมโครอุกกาบาตและเปลี่ยนตลับในการทดลอง Komza ของสวิส/รัสเซีย และติดตั้งการทดลอง Particle Impact Experiment, การทดลอง Mir Sample Return Experiment และตลับ SKK-11 ซึ่งวัสดุก่อสร้างถูกนำไปทดสอบในสภาพอวกาศ^{[ 7 ]}การเดินอวกาศครั้งนี้กินเวลา 3 ชั่วโมง 34 นาที

เมื่อวันที่ 13 มิถุนายน 1996 โอนูฟรีเอนโกได้ทำการเดินอวกาศครั้งที่ 6 ในอาชีพของเขา การเดินอวกาศเริ่มต้นเวลา 12:45 UTC และสิ้นสุดเวลา 18:27 UTC ใช้เวลา 5 ชั่วโมง 42 นาที ในระหว่างการเดินอวกาศ โอนูฟรีเอนโกและอูซาชอฟได้ติดตั้งโครงสร้างโครงถักราปานา (จุดยึดอุปกรณ์ทดลอง) เข้ากับโมดูล Kvant-1 นอกจากนี้ โอนูฟรีเอนโกและอูซาชอฟยังได้กางเสาอากาศเรดาร์สังเคราะห์แบบอานม้าบน Priroda ด้วยตนเอง เนื่องจากเสาอากาศขนาดใหญ่ไม่สามารถกางออกได้เต็มที่หลังจากได้รับคำสั่งจากภายในสถานีอวกาศมีร์

Onufrienko ปฏิบัติการเดินอวกาศครั้งที่ 7 ในอาชีพของเขาเมื่อวันที่ 14 มกราคม พ.ศ. 2545 ^{[ 8 ] [ 9 ]}การเดินอวกาศครั้งนี้เริ่มต้นจาก ห้องปรับความดัน Pirsและใช้ชุดอวกาศ Orlan ของรัสเซีย Onufrienko และนักบินอวกาศ NASA Carl Walz ได้ย้ายบูมขนส่งสินค้าสำหรับเครน Strela ของรัสเซีย พวกเขาย้ายบูมจาก Pressurized Mating Adapter (PMA 1) ไปยังด้านนอกของPirs Docking Compartment ลูกเรือยังได้ติดตั้งเสาอากาศวิทยุสมัครเล่นไว้ที่ปลายของ Zvezda Service Module ด้วย^{[ 10 ]}การเดินอวกาศครั้งนี้กินเวลา 6 ชั่วโมง 3 นาที

เมื่อวันที่ 25 มกราคม พ.ศ. 2545 Onufrienko ได้ทำการเดินอวกาศครั้งที่ 8 ในอาชีพของเขา โดยเขาและนักบินอวกาศ NASA Daniel Bursch ได้ออกไปในอวกาศจากห้องปรับความดันอากาศPirs ^{[ 8 ]}ระหว่างการเดินอวกาศ Onufrienko และ Bursch ได้ติดตั้งแผ่นป้องกัน 6 แผ่นสำหรับ เครื่องขับดันไอพ่นของโมดูลบริการ Zvezdaนอกจากนี้ พวกเขายังติดตั้งเสาอากาศวิทยุสมัครเล่นด้วย นักบินอวกาศทั้งสองยังได้ถอดอุปกรณ์ทดลองที่เรียกว่า Kromka ซึ่งตั้งอยู่ใกล้กับกลุ่มเครื่องขับดันกลุ่มหนึ่ง และติดตั้งอุปกรณ์ทดลอง Kromka ใหม่ที่แทบจะเหมือนกันทุกประการในตำแหน่งเดิม อุปกรณ์ทดลองนี้ใช้เก็บวัสดุที่เกิดจากการจุดระเบิดของเครื่องขับดัน Onufrienko และ Bursch ยังได้ติดตั้งอุปกรณ์ทดลองทางฟิสิกส์ที่เรียกว่า Platan เข้ากับ โมดูล Zvezda Platan ได้รับการออกแบบมาเพื่อเก็บนิวเคลียสหนักพลังงานต่ำจากดวงอาทิตย์และจากนอกระบบสุริยะนอกจากนี้ พวกเขายังติดตั้งอุปกรณ์ทดลองวัสดุ 3 ชิ้น ซึ่งเรียกว่า SKK ตามชื่อย่อภาษารัสเซีย บน โมดูล Zvezdaอุปกรณ์ทดลองเหล่านี้ตรวจสอบผลกระทบของสภาพแวดล้อมที่รุนแรงของอวกาศต่อวัสดุหลากหลายชนิด^{[ 11 ]}การเดินอวกาศใช้เวลา 5 ชั่วโมง 59 นาที