ออร์โธฟลาวิไวรัส
ภาพถ่ายจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบส่งผ่าน (TEM) ของไวรัสไข้เหลือง
แบบ จำลองซองไวรัสซิการะบายสีตามโซ่รหัสPDB 5ire [ 1 ]
การจำแนกประเภทไวรัส
(ไม่จัดอันดับ):	ไวรัส
อาณาจักร:	ไรโบวิเรีย
อาณาจักร:	ออร์ธอร์นาไวเร
ไฟลัม:	คิทรินโนวิริโคตา
ระดับ:	แฟลสุวิริเซทส์
คำสั่ง:	อามาริลโลไวรัลส์
ตระกูล:	วงศ์ Flaviviridae
ประเภท:	ออร์โธฟลาวิไวรัส
สายพันธุ์
ดูข้อความ

ออร์โธฟลาวิไวรัส (ฟลาวิไวรัสก่อนปี 2023; ชื่อสามัญออร์โธฟลาวิ ไวรัส ,ออร์โธฟลาวิไวรัลหรือ ออร์ โธฟลาวิไวรัสส์^{[ 2 ]} ) เป็นสกุลของไวรัส RNA สายบวกในวงศ์ Flaviviridaeสกุลนี้รวมถึง ไวรัส เวสต์ไนล์ไวรัสไข้เลือดออกไวรัสไข้สมองอักเสบจากเห็บไวรัสไข้เหลืองไวรัสซิกาและไวรัส อื่นๆ อีกหลายชนิด ที่อาจทำให้เกิดโรคไข้สมองอักเสบ [ ^{3 ] รวม}ถึงฟลาวิไวรัสเฉพาะแมลง (ISFs) เช่น ไวรัสตัวแทนการรวมเซลล์ (CFAV)ไวรัสปาล์มครีก (PCV) และไวรัสแม่น้ำพารามัตตา (PaRV) ^{[ 4 ]} ในขณะที่ฟลาวิไวรัสแบบโฮสต์คู่สามารถติดเชื้อได้ทั้ง สัตว์มีกระดูกสันหลังและสัตว์ขาปล้อง ฟลาวิไวรัสเฉพาะแมลงจะจำกัดอยู่เฉพาะสัตว์ขาปล้องที่มีความสามารถในการติดเชื้อ ^{เท่านั้น [ 5 ]}วิธีการที่ไวรัสแฟลาวิก่อให้เกิดการติดเชื้อเรื้อรังในพาหะที่มีความสามารถและทำให้เกิดโรคในมนุษย์นั้นขึ้นอยู่กับปฏิสัมพันธ์ระหว่างไวรัสกับโฮสต์หลายประการ รวมถึงการทำงานร่วมกันที่ซับซ้อนระหว่างสารต่อต้านภูมิคุ้มกันที่เข้ารหัสโดยไวรัสแฟลาวิและโมเลกุลตัวกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดต้านไวรัสของโฮสต์ ^{[ 6 ]}

ออร์โธฟลาวิไวรัสได้รับการตั้งชื่อตามไวรัสไข้เหลือง คำว่าflavusหมายถึง 'สีเหลือง' ในภาษาละตินและไข้เหลืองก็ได้รับการตั้งชื่อตามแนวโน้มที่จะทำให้เกิดอาการ ตัวเหลือง ในผู้ป่วย^{[ 7 ]}

ไวรัสกลุ่มออร์โธฟลาวิไวรัสมีลักษณะร่วมกันหลายประการ ได้แก่ ขนาดที่ใกล้เคียงกัน (40–65  นาโนเมตร) สมมาตร ( มีเปลือกหุ้ม มีนิว คลีโอ แคปซิด ทรงยี่สิบหน้า ) กรด นิวคลีอิก ( อาร์ เอ็นเอ สายเดี่ยวแบบบวก มี ความ ยาวประมาณ 10,000–11,000 เบส) และลักษณะที่ปรากฏภายใต้กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน

ไวรัสส่วนใหญ่เหล่านี้แพร่กระจายโดยการถูกแมลงที่ ติดเชื้อ (ยุงหรือเห็บ) กัดเป็นหลัก ดังนั้นจึงถูกจัดอยู่ในกลุ่มอาร์โบไวรัสการติดเชื้อในมนุษย์จากอาร์โบไวรัสส่วนใหญ่เป็นการติดเชื้อโดยบังเอิญ เนื่องจากมนุษย์ไม่สามารถเพิ่มจำนวนไวรัสให้มีปริมาณ สูงพอ ที่จะแพร่เชื้อไปยังแมลงที่จำเป็นต่อการดำรงชีวิตของไวรัสได้ – ดังนั้นมนุษย์จึงเป็นโฮสต์ปลายทางที่ ไม่สามารถแพร่เชื้อต่อไป ได้ ข้อยกเว้นคือไวรัสไข้เหลืองไวรัสเดงกี่และไวรัสซิกา ไวรัสทั้งสามชนิดนี้ยังคงต้องการยุงเป็นพาหะ แต่ปรับตัวเข้ากับมนุษย์ได้ดีพอแล้วจึงไม่จำเป็นต้องพึ่งพาสัตว์เป็นพาหะ (ถึงแม้ว่าพวกมันยังคงมีเส้นทางการแพร่เชื้อผ่านสัตว์ที่สำคัญอยู่เช่นกัน)

เส้นทางการแพร่เชื้อไวรัสอาร์โบอื่นๆ ได้แก่ การสัมผัสซากสัตว์ที่ติดเชื้อ การถ่ายเลือด การมีเพศสัมพันธ์ การคลอดบุตร และการบริโภค ผลิตภัณฑ์นม ที่ไม่ผ่านการพาสเจอร์ไรส์ อย่างไรก็ตาม การแพร่เชื้อจากสัตว์มีกระดูกสันหลังที่ไม่ใช่มนุษย์สู่มนุษย์โดยไม่มีแมลงเป็นพาหะนั้นส่วนใหญ่มีโอกาสเกิดขึ้นต่ำ ตัวอย่างเช่น การทดสอบในระยะแรกกับไข้เหลืองแสดงให้เห็นว่าโรคนี้ไม่ติดต่อกัน

ไวรัสที่ไม่ใช่อาร์โบที่รู้จักของตระกูลฟลาวิไวรัสจะสืบพันธุ์ในสัตว์ขาปล้องหรือสัตว์มีกระดูกสันหลัง แต่ไม่ใช่ทั้งสองอย่าง โดยมีสมาชิกแปลก ๆ หนึ่งตัวในสกุลนี้ที่ส่งผลกระทบต่อหนอนตัวกลม^{[ 8 ]}

ไข้เหลืองเป็นโรคติดเชื้อไวรัสในมนุษย์ชนิดแรกที่ได้รับการศึกษาอย่างละเอียดและมีการระบุลักษณะของการติดเชื้อ ในปี ค.ศ. 1900 โครงการทางทหารของสหรัฐฯคณะกรรมการไข้เหลืองได้ประกาศว่าโรคนี้แพร่กระจายโดยยุง^{[ 9 ]}ในปี ค.ศ. 1927 แพทย์ชาวอังกฤษชื่อAdrian Stokesได้ระบุไวรัสในประเทศกานา^{[ 10 ]}

ไวรัสอื่นๆ เช่น ไวรัสเวสต์ไนล์ ไวรัสไข้สมองอักเสบญี่ปุ่น ไวรัสไข้สมองอักเสบจากเห็บ ไวรัสซิกา และไวรัสไข้เลือดออก ถูกค้นพบในภายหลังในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 ^{[ 11 ]}เมื่อหน่วยงานที่มีอำนาจในการจำแนกประเภทไวรัส คณะกรรมการระหว่างประเทศว่าด้วยการตั้งชื่อไวรัส (ICNV) ได้เผยแพร่รายงานฉบับแรกในปี 1971 ไวรัสทั้งหมดถูกจัดกลุ่มไว้ภายใต้สกุลArbovirus กลุ่ม B [ ^{12 ] ใน}ปี 1974 ICNV ได้สร้างชื่อทางเทคนิคมากขึ้นตามการตั้งชื่อทางชีววิทยาคือFlavivirusซึ่งมาจากภาษาละตินflavi ' สีเหลือง'เนื่องจากไวรัสไข้เหลืองได้รับการยอมรับว่าเป็นชนิดต้นแบบ^{[ 13 ]} ICNV ยังได้เปลี่ยนชื่อเป็นคณะกรรมการระหว่างประเทศว่าด้วยการจำแนกประเภทไวรัส (ICTV) และได้สร้างชื่อวงศ์Togaviridaeสำหรับกลุ่มไวรัส ซึ่งต่อมาเปลี่ยนเป็นFlaviviridaeในปี 1984 ^{[ 12 ]}

ตามธรรมเนียมแล้ว สมาชิกของFlaviviridaeและสกุลFlavivirus มักเรียก ด้วยชื่อสามัญ เช่น flavivirus, flaviviral และ flaviviruses อย่างไรก็ตาม ความสับสนเกิดขึ้นเมื่อมีการอธิบายไวรัสอื่นๆ ในวงศ์เดียวกันแต่ต่างสกุลกัน เช่นHepacivirus , PegivirusและPestivirusเพื่อแก้ไขปัญหานี้ ICTV จึงตัดสินใจในปี 2022 ที่จะเปลี่ยนชื่อสกุลเป็นOrthoflavivirusซึ่งได้รับการยอมรับในปี 2023 ด้วยชื่อใหม่นี้ สกุลOrthoflavivirusควรเป็นที่รู้จักในชื่อสามัญ เช่น orthoflavivirus, orthoflaviviral หรือ orthoflaviviruses [ ^{14 ] ตาม}มติของ ICTV:

เพื่อป้องกันความสับสนที่อาจเกิดขึ้น จึงได้มีการเสนอแนวคิดการจำแนกประเภท (TaxoProp 2022.007SAFlaviviridae_1genren_sprenamed) ต่อ ICTV ในปี 2022 โดยเสนอให้เปลี่ยน ชื่อสกุล Flavivirus เป็น Orthoflavivirusซึ่งแปลคร่าวๆ ได้ว่า "แฟลวิไวรัสแท้" หรือ "แฟลวิไวรัสในความหมายแคบ " ข้อเสนอนี้ได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการบริหารของ ICTV ในปลายปี 2022 และได้รับการรับรองโดย ICTV ในเดือนเมษายน 2023 ดังนั้น ควรใช้คำว่า "flaviviral", "flavivirus" และ "flaviviruses" เพื่ออ้างถึงสมาชิกโดยรวมของวงศ์Flaviviridaeในขณะที่ควรใช้คำว่า "orthoflaviviral", "orthoflavivirus" และ "orthoflaviviruses" สำหรับไวรัสในสกุลOrthoflavivirus (orthoflaviviruses ทั้งหมดเป็น flaviviruses แต่ flaviviruses ทั้งหมดไม่จำเป็นต้องเป็น orthoflaviviruses) ^{[ 2 ]}

ออร์โธฟลาวิไวรัสมีเปลือกหุ้มและมีรูปร่างทรงกลม มีรูปทรงเรขาคณิตแบบไอโคซาเฮดรอลที่มีสมมาตรแบบ T=3 เทียม อนุภาคไวรัสมีเส้นผ่านศูนย์กลางประมาณ 50  นาโนเมตร^{[ 15 ]}

ออร์โธฟลาวิไวรัสมีจีโนม RNA สายเดี่ยวแบบบวกซึ่งไม่แบ่งส่วนและมีความยาวประมาณ 10–11 กิโลเบสคู่^{[ 15 ]}โดยทั่วไป จีโนมจะเข้ารหัสโปรตีนโครงสร้างสามชนิด (แคปซิด, prM และเอนเวลอป) และโปรตีนที่ไม่ใช่โครงสร้าง เจ็ดชนิด (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5) ^{[ 16 ]} RNA จีโนมได้รับการดัดแปลงที่ปลาย 5′ ของ RNA จีโนมสายบวกด้วยโครงสร้าง cap-1 (me ⁷ -GpppA-me ² ) ^{[ 17 ]}

ออร์โธฟลาวิไวรัสจำลองตัวเองในไซโตพลาสซึมของเซลล์โฮสต์ จีโนมเลียนแบบ โมเลกุล mRNA ของเซลล์ ในทุกแง่มุม ยกเว้นการไม่มีหางโพลีอะดีนิเลต (poly-A)คุณลักษณะนี้ทำให้ไวรัสสามารถใช้กลไกของเซลล์ในการสังเคราะห์โปรตีนทั้งแบบมีโครงสร้างและไม่มีโครงสร้างในระหว่างการจำลองตัวเอง ไร โบโซมของเซลล์มีความสำคัญต่อการจำลองตัวเองของฟลาวิไวรัส เนื่องจากมันแปล RNA ในลักษณะเดียวกับ mRNA ของเซลล์ ส่งผลให้เกิดการสังเคราะห์โพลีโปรตีนเดี่ยว^{[ 16 ]}

โครงสร้างแคป RNA ของเซลล์เกิดขึ้นจากการทำงานของRNA ไตรฟอสเฟตร่วมกับกัวนิลลิล ทรานสเฟอเรส , N7- เมทิลทรานสเฟอเรสและ 2′-O เมทิลทรานสเฟอเรส ไวรัสเข้ารหัสกิจกรรมเหล่านี้ในโปรตีนที่ไม่ใช่โครงสร้าง โปรตีน NS3 เข้ารหัสRNA ไตรฟอสเฟตภายใน โดเมน เฮลิเคสโดยใช้ไซต์ไฮโดรไลซิส ATP ของเฮลิเคสเพื่อกำจัด γ-ฟอสเฟตออกจากปลาย 5′ ของ RNA โดเมนปลาย N ของโปรตีนที่ไม่ใช่โครงสร้าง 5 (NS5) มีทั้งกิจกรรม N7-เมทิลทรานสเฟอเรสและกัวนิลลิลทรานสเฟอเรสที่จำเป็นสำหรับการสร้างโครงสร้างแคป RNA ที่สมบูรณ์ ความสัมพันธ์ในการจับ RNA ลดลงเมื่อมีATPหรือGTPและเพิ่มขึ้นเมื่อมีS-adenosyl methionine [ ^{17 ] โปรตีน}นี้ยังเข้ารหัส 2′-O เมทิลทรานสเฟอเรสด้วย

เมื่อแปลแล้วโพลีโปรตีนจะถูกตัดโดยโปรตีเอส ของไวรัสและโฮสต์ร่วมกัน เพื่อปลดปล่อยผลิตภัณฑ์โพลีเปปไทด์ ที่สมบูรณ์ ^{[ 18 ]}อย่างไรก็ตาม การดัดแปลงหลังการแปลของเซลล์ขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของหางโพลีเอ ดังนั้นกระบวนการนี้จึงไม่ขึ้นอยู่กับโฮสต์ แต่โพลีโปรตีนมี คุณสมบัติ เร่งปฏิกิริยาด้วยตนเองซึ่งจะปลดปล่อยเปปไทด์ตัวแรกโดยอัตโนมัติ ซึ่งเป็นเอนไซม์เฉพาะของไวรัส จากนั้นเอนไซม์นี้จะสามารถตัดโพลีโปรตีนที่เหลือออกเป็นผลิตภัณฑ์แต่ละชนิด หนึ่งในผลิตภัณฑ์ที่ถูกตัดคือRNA-dependent RNA polymeraseซึ่งรับผิดชอบในการสังเคราะห์โมเลกุล RNA แบบลบ ดังนั้นโมเลกุลนี้จึงทำหน้าที่เป็นแม่แบบสำหรับการสังเคราะห์RNA ลูกหลาน ของจีโนม

การจำลองแบบ RNA จีโนมของ ไวรัส Flavivirusเกิดขึ้นบน เยื่อของ ร่างแหเอนโดพลาสมิกแบบหยาบในช่องที่มีเยื่อหุ้ม จากนั้นอนุภาคไวรัสใหม่จะถูกประกอบขึ้น กระบวนการนี้เกิดขึ้นระหว่าง กระบวนการ แตกหน่อซึ่งเป็นกระบวนการเดียวกับที่ทำให้เกิดการสะสมของเปลือกหุ้มและนำไปสู่การแตกตัว ของเซลล์

โปรตีนไคเนส 2 ที่เชื่อมต่อกับ AG (หรือที่รู้จักกันในชื่อ ADRBK1) ดูเหมือนจะมีบทบาทสำคัญในการเข้าและการจำลองแบบของไวรัสหลายชนิดในวงศ์Flaviviridae ^{[ 19 ]}

มนุษย์ สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ยุง และเห็บ เป็นพาหะตามธรรมชาติ เส้นทางการแพร่เชื้อคือโรคติดต่อจากสัตว์สู่คนและการถูกกัด^{[ 15 ]}

จีโนม RNA สายบวกของไวรัส Flavivirus ประกอบด้วย บริเวณที่ไม่ถูกถอดรหัสที่ปลาย 5' และปลาย 3' (UTRs)

3'UTR

โดยทั่วไป 3'UTR มีความยาว 0.3–0.5 กิโลเบส และประกอบด้วย โครงสร้างทุติยภูมิ ที่อนุรักษ์ไว้อย่างสูงจำนวนมากซึ่งพบได้เฉพาะในไวรัสกลุ่มออร์โธฟลาวิไวรัสเท่านั้น การวิเคราะห์ส่วนใหญ่ดำเนินการโดยใช้ไวรัสเวสต์ไนล์ (WNV) เพื่อศึกษาหน้าที่ของ 3'UTR

ปัจจุบันมีการระบุโครงสร้างทุติยภูมิ 8 โครงสร้างภายใน 3'UTR ของ WNV ได้แก่ (เรียงตามลำดับที่พบใน 3'UTR) SL-I, SL-II, SL-III, SL-IV, DB1, DB2 และ CRE ^{[ 25 ] [ 26 ]}โครงสร้างทุติยภูมิเหล่านี้บางส่วนได้รับการระบุลักษณะและมีความสำคัญในการอำนวยความสะดวกในการจำลองแบบของไวรัสและปกป้อง 3'UTR จาก การย่อยสลาย โดยเอนโดนิวคลี เอส 5' ความต้านทานต่อนิวคลีเอสช่วยปกป้องชิ้นส่วน RNA 3' UTR ที่อยู่ด้านล่างจากการย่อยสลายและเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับความเป็นพิษต่อเซลล์และความสามารถในการก่อโรคที่เกิดจากไวรัส

• ส.ล.2

มีการเสนอแนะว่า SL-II อาจมีส่วนช่วยในการต้านทานนิวคลีเอส^{[ 26 ]}อาจเกี่ยวข้องกับห่วงแฮร์พิน อีกอัน ที่ระบุใน 5'UTR ของ จีโน มไวรัสไข้สมองอักเสบญี่ปุ่น (JEV) ^{[ 27 ]}แฮร์พินของ JEV มีจำนวนมากเกินไปอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเซลล์โฮสต์ติดเชื้อ และมีการเสนอแนะว่าโครงสร้างแฮร์พินอาจมีบทบาทในการควบคุมการสังเคราะห์ RNA

• ส.ล.4

โครงสร้างทุติยภูมิชิ้นนี้ตั้งอยู่ในบริเวณ 3'UTR ของจีโนมของไวรัสFlavivirusเหนือองค์ประกอบ DB หน้าที่ของโครงสร้างที่คงสภาพนี้ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่เชื่อว่ามีส่วนช่วยในการต้านทานต่อเอนไซม์ไรโบonucleases

• DB1/DB2

โครงสร้างทุติยภูมิที่อนุรักษ์ไว้สองโครงสร้างนี้ยังเป็นที่รู้จักกันในชื่อองค์ประกอบซ้ำเทียม (pseudo-repeat elements) เดิมทีโครงสร้างเหล่านี้ถูกระบุภายในจีโนมของไวรัสไข้เลือดออก และพบอยู่ติดกันภายใน 3'UTR ดูเหมือนว่าจะมีการอนุรักษ์ไว้อย่างกว้างขวางในกลุ่ม Flaviviradae องค์ประกอบ DB เหล่านี้มีโครงสร้างทุติยภูมิที่ประกอบด้วยเกลียวสามเกลียว และมีบทบาทในการรับประกันการแปลที่มีประสิทธิภาพ การลบ DB1 ส่งผลให้การแปลลดลงเล็กน้อยแต่มีนัยสำคัญ แต่การลบ DB2 มีผลเพียงเล็กน้อย การลบทั้ง DB1 และ DB2 ลด ประสิทธิภาพ การแปลของจีโนมไวรัสลงเหลือ 25% ^{[ 25 ]}

• ครีเอ

CRE คือองค์ประกอบการจำลองแบบที่ออกฤทธิ์แบบซิส หรือที่รู้จักกันในชื่อองค์ประกอบ RNA 3'SL และเชื่อกันว่ามีความสำคัญต่อการจำลองแบบของไวรัสโดยอำนวยความสะดวกในการสร้าง "คอมเพล็กซ์การจำลองแบบ" ^{[ 28 ]}แม้ว่าจะมีหลักฐานที่แสดงให้เห็นถึงการมีอยู่ของ โครงสร้าง ปมเทียมใน RNA นี้ แต่ดูเหมือนว่าจะไม่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดีในออร์โธฟลาวิไวรัส^{[ 29 ]}การลบ 3' UTR ของออร์โธฟลาวิไวรัสได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นอันตรายถึงชีวิตสำหรับโคลนที่ติดเชื้อ

RNA ของออร์โธฟลาวิไวรัสย่อยจีโนม (sfRNA) เป็นส่วนขยายของ 3' UTR และได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีบทบาทในการจำลองแบบและการก่อโรคของฟลาวิไวรัส^{[ 31 ]} sfRNA ผลิตขึ้นจากการย่อยสลาย RNA ของไวรัสจีโนมที่ไม่สมบูรณ์โดย5'-3' เอ็กโซไรโบนิวคลีเอส 1 (XRN1) ของเซลล์เจ้าบ้าน ^{[ 32 ]}เมื่อ XRN1 ย่อยสลาย RNA ของไวรัส มันจะหยุดชะงักที่ก้านห่วงที่เกิดจากโครงสร้างทุติยภูมิของ 5' และ 3' UTR ^{[ 33 ]}การหยุดชะงักนี้ส่งผลให้เกิดชิ้นส่วนของ RNA จีโนมที่ไม่ถูกย่อยที่เรียกว่า sfRNA sfRNA มีอิทธิพลต่อวงจรชีวิตของฟลาวิไวรัสในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับความเข้มข้น การสะสมของ sfRNA ทำให้เกิด (1) การต่อต้านการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดของเซลล์ ส่งผลให้การป้องกันของโฮสต์ต่อไวรัสลดลง^{[ 34 ]} (2) การยับยั้งกิจกรรมของ XRN1 และ Dicer เพื่อปรับเปลี่ยนเส้นทาง RNAi ที่ทำลาย RNA ของไวรัส^{[ 35 ]} (3) การปรับเปลี่ยนคอมเพล็กซ์การจำลองแบบของไวรัสเพื่อเพิ่มการสืบพันธุ์ของไวรัส^{[ 36 ]}โดยรวมแล้ว sfRNA มีส่วนเกี่ยวข้องในหลายเส้นทางที่ทำให้การป้องกันของโฮสต์อ่อนแอลงและส่งเสริมการติดเชื้อโดยออร์โธฟลาวิไวรัส

ออร์โธลาวิไวรัสสามารถแบ่งออกเป็นสองกลุ่มย่อย ได้แก่ กลุ่มที่มีไวรัสที่แพร่กระจายโดยพาหะ และกลุ่มที่ไม่มีพาหะที่รู้จัก^{[ 37 ]}กลุ่มที่มีพาหะสามารถแบ่งย่อยออกเป็นกลุ่มที่แพร่กระจายโดยยุง และกลุ่มที่แพร่กระจายโดยเห็บ กลุ่มเหล่านี้สามารถแบ่งย่อยออกไปอีกได้^{[ 38 ]}

กลุ่มยุงสามารถแบ่งออกได้เป็นสองสาขา สาขาแรกประกอบด้วยไวรัสที่ก่อให้เกิดโรคทางระบบประสาท ซึ่งมักเกี่ยวข้องกับโรคไข้สมองอักเสบในมนุษย์หรือสัตว์เลี้ยง สาขานี้มักแพร่กระจายโดย ยุง สกุล Culexและมีนกเป็นแหล่งสะสมเชื้อ สาขาที่สองคือไวรัสที่ไม่ก่อให้เกิดโรคทางระบบประสาท ซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคเลือดออกในมนุษย์ ไวรัสเหล่านี้มักมี ยุงสกุล Aedesเป็นพาหะและมีลิงเป็นโฮสต์

ไวรัสที่แพร่โดยเห็บยังแบ่งออกเป็นสองกลุ่มที่แตกต่างกัน คือ กลุ่มหนึ่งเกี่ยวข้องกับนกทะเลและอีกกลุ่มหนึ่งคือไวรัสกลุ่มโรคไข้สมองอักเสบที่แพร่โดยเห็บ ซึ่งส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับสัตว์ฟันแทะ

ไวรัสที่ยังไม่ทราบพาหะนำโรคสามารถแบ่งออกได้เป็นสามกลุ่ม: กลุ่มแรกมีความสัมพันธ์ใกล้ชิดกับไวรัสที่แพร่โดยยุง ซึ่งเกี่ยวข้องกับค้างคาวกลุ่มที่สองมีความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมที่ห่างไกลออกไป แต่ก็เกี่ยวข้องกับค้างคาวเช่นกัน และกลุ่มที่สามเกี่ยวข้องกับสัตว์ฟันแทะ

ความสัมพันธ์เชิงวิวัฒนาการระหว่าง องค์ประกอบไวรัส ภายในของออร์โธฟลาวิไวรัสและฟลาวิไวรัสในปัจจุบันโดยใช้แนวทางความน่าจะเป็นสูงสุดได้ระบุว่าฟลาวิไวรัสที่แพร่กระจายโดยแมลงน่าจะเกิดขึ้นจากแหล่งกำเนิดแมงมุม^{[ 39 ]}ซึ่งขัดแย้งกับงานวิจัยก่อนหน้านี้ที่มีไวรัสจำนวนน้อยกว่าที่แสดงให้เห็นว่าไวรัสที่แพร่กระจายโดยเห็บเกิดขึ้นจากกลุ่มที่แพร่กระจายโดยยุง^{[ 40 ]}

มีการค้นพบจีโนมบางส่วนและสมบูรณ์ของออร์โธฟลาวิไวรัสในสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังในน้ำหลายชนิด เช่นแมงมุมทะเลEndeis spinosa ^{[ 41 ]}และสัตว์จำพวกครัสเตเชียนและเซฟาโลพอดหลายชนิด^{[ 42 ]}ลำดับเหล่านี้ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับลำดับในออร์โธฟลาวิไวรัสเฉพาะแมลงและกลุ่มไวรัสค้างคาว Tamana ด้วย แม้ว่าในปัจจุบันจะยังไม่ชัดเจนว่าออร์โธฟลาวิไวรัสในน้ำเข้ากับการวิวัฒนาการของกลุ่มไวรัสนี้ได้อย่างไร แต่ก็มีหลักฐานบางอย่างที่บ่งชี้ว่าไวรัสชนิดหนึ่งคือ Wenzhou shark flavivirus ติดเชื้อทั้งสัตว์จำพวกครัสเตเชียน ( Portunus trituberculatus ) และฉลามปากจอบแปซิฟิก ( Scoliodon macrorhynchos ) ^{[ 43 ] [ 42 ]}ซึ่งบ่งชี้ถึงวงจรชีวิตของอาร์โบไวรัสในน้ำ

มีการประมาณเวลาการแยกสายพันธุ์ของไวรัสเหล่านี้หลายชนิด^{[ 44 ]}ดูเหมือนว่าต้นกำเนิดของไวรัสเหล่านี้จะมีมาอย่างน้อย 9400 ถึง 14,000 ปีแล้ว สายพันธุ์ไข้เลือดออกในโลกเก่าและโลกใหม่แยกสายพันธุ์กันเมื่อประมาณ 150 ถึง 450 ปีที่แล้ว สายพันธุ์ไข้สมองอักเสบจากเห็บในยุโรปและตะวันออกไกลแยกสายพันธุ์กันเมื่อประมาณ 1087 (1610–649) ปีที่แล้ว ไวรัสไข้สมองอักเสบจากเห็บในยุโรปและไวรัสลูปปิ้งอิลล์แยกสายพันธุ์กันเมื่อประมาณ 572 (844–328) ปีที่แล้ว การประมาณค่าครั้งหลังนี้สอดคล้องกับบันทึกทางประวัติศาสตร์ ไวรัสคุนจินแยกสายพันธุ์จากไวรัสเวสต์ไนล์เมื่อประมาณ 277 (475–137) ปีที่แล้ว ช่วงเวลานี้ตรงกับการตั้งถิ่นฐานของออสเตรเลียจากยุโรป กลุ่มไวรัสไข้สมองอักเสบญี่ปุ่นดูเหมือนจะวิวัฒนาการในแอฟริกาเมื่อ 2000–3000 ปีที่แล้ว จากนั้นจึงแพร่กระจายไปยังเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ในตอนแรกก่อนที่จะอพยพไปยังส่วนอื่นๆ ของเอเชีย

การศึกษา ทางวิวัฒนาการของไวรัสเวสต์ไนล์แสดงให้เห็นว่าไวรัสนี้เกิดขึ้นเป็นไวรัสที่แตกต่างออกไปเมื่อประมาณ 1,000 ปีที่แล้ว^{[ 45 ]}ไวรัสเริ่มต้นนี้พัฒนาเป็นสองสายพันธุ์ที่แตกต่างกัน สายพันธุ์ที่ 1 และลักษณะเฉพาะหลายแบบของสายพันธุ์นี้เป็นแหล่งที่มาของการแพร่ระบาดในแอฟริกาและทั่วโลก สายพันธุ์ที่ 2 ถือเป็นโรคติดต่อจาก สัตว์สู่คนในแอฟริกา อย่างไรก็ตาม ในปี 2551 สายพันธุ์ที่ 2 ซึ่งก่อนหน้านี้พบเฉพาะในม้าในแอฟริกาใต้ทะเลทรายซาฮาราและมาดากัสการ์ เริ่มปรากฏในม้าในยุโรป โดยการระบาดครั้งแรกที่ทราบแน่ชัดส่งผลกระทบต่อสัตว์ 18 ตัวในฮังการีในปี 2551 ^{[ 46 ]}ตรวจพบไวรัสเวสต์ไนล์สายพันธุ์ที่ 1 ในแอฟริกาใต้ในปี 2553 ในม้าตัวเมีย และ ลูกม้าที่แท้งก่อนหน้านี้ ตรวจพบเฉพาะไวรัสเวสต์ไนล์สายพันธุ์ที่ 2 ในม้าและมนุษย์ในแอฟริกาใต้เท่านั้น^{[ 47 ]}กรณีเสียชีวิตในปี 2007 ในวาฬเพชฌฆาตในรัฐเท็กซัส ทำให้ ขอบเขตของโฮสต์ที่รู้จักของไวรัสเวสต์ไนล์ขยายไปถึงวาฬ^{[ 48 ]}

ไวรัสไข้เลือดออกออมสค์ดูเหมือนจะวิวัฒนาการในช่วง 1,000 ปีที่ผ่านมา^{[ 49 ]}จีโนมของไวรัสสามารถแบ่งออกเป็น 2 กลุ่มย่อย คือ กลุ่ม A และกลุ่ม B กลุ่ม A มีจีโนไทป์ 5 แบบ และกลุ่ม B มี 1 แบบ กลุ่มย่อยเหล่านี้แยกออกจากกันเมื่อประมาณ 700 ปีที่แล้ว การแยกตัวนี้ดูเหมือนจะเกิดขึ้นในจังหวัดคูร์กัน ต่อมากลุ่ม A ได้แบ่งออกเป็นกลุ่ม C, D และ E เมื่อ 230 ปีที่แล้ว กลุ่ม C และ E ดูเหมือนจะมีต้นกำเนิดในจังหวัดโนโวซีบีร์สค์และออมสค์ตามลำดับ หนูมัสก์แรตOndatra zibethicusซึ่งมีความไวต่อไวรัสนี้สูง ถูกนำเข้ามาในพื้นที่นี้ในช่วงทศวรรษ 1930

วัคซีนไข้เหลือง 17Dที่ประสบความสำเร็จอย่างมากซึ่งเริ่มใช้ในปี 1937 ส่งผลให้กิจกรรมการระบาดลดลงอย่างมาก

วัคซีนป้องกันโรคไข้สมอง อักเสบ จากเชื้อ ไวรัสเจแปนนิสเอนเซฟาไลติสและ โรคไข้สมองอักเสบจากเห็บที่มีประสิทธิภาพ ได้ถูกนำมาใช้ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 แต่เนื่องจากผลข้างเคียงที่ไม่สามารถยอมรับได้ จึงมีการเปลี่ยนจาก วัคซีนเจแปนนิสเอนเซฟาไลติสที่ผลิตจากสมองหนูไปเป็นวัคซีนรุ่นที่สองที่มีความปลอดภัยและมีประสิทธิภาพมากกว่า วัคซีนเหล่านี้อาจจะถูกนำมาใช้อย่างแพร่หลายเพื่อป้องกันโรคร้ายแรงนี้ได้อย่างมีประสิทธิภาพในประชากรจำนวนมหาศาลของเอเชีย ทั้งในซีกโลกเหนือ ใต้ และตะวันออกเฉียงใต้

ไวรัสไข้เลือดออกก่อให้เกิดการติดเชื้อหลายล้านครั้งต่อปีเนื่องจากการแพร่กระจายโดยยุงที่เป็นพาหะนำโรคที่ประสบความสำเร็จทั่วโลก เนื่องจากการควบคุมยุงล้มเหลววัคซีนไข้เลือดออก หลายชนิด จึงอยู่ในขั้นตอนการพัฒนาที่แตกต่างกัน CYD-TDV ซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้า Dengvaxia เป็นวัคซีนไคเมอริกสี่สายพันธุ์ที่ตัดต่อยีนโครงสร้างของไวรัสไข้เลือดออกทั้งสี่ชนิดเข้ากับโครงสร้างพื้นฐานของไวรัสไข้เหลือง 17D ^{[ 55 ] [ 56 ]} Dengvaxia ได้รับการอนุมัติในห้าประเทศ^{[ 57 ]}

แนวทางอื่นในการพัฒนาเวกเตอร์วัคซีนฟลาวิไวรัสคือการใช้ไวรัสที่ติดเชื้อในแมลง ฟลาวิไวรัสที่จำเพาะต่อแมลง เช่น ไวรัสบินจารี ไม่สามารถจำลองตัวเองในเซลล์สัตว์มีกระดูกสันหลังได้ อย่างไรก็ตาม ไวรัสลูกผสมที่ยีนโปรตีนโครงสร้าง (prME) ของไวรัสบินจารีถูกแลกเปลี่ยนกับยีนของไวรัสไข้เลือดออก ไวรัสซิกา ไวรัสเวสต์ไนล์ ไวรัสไข้เหลือง หรือไวรัสไข้สมองอักเสบญี่ปุ่น สามารถจำลองตัวเองได้อย่างมีประสิทธิภาพในเซลล์แมลง ซึ่งจะผลิตอนุภาคไวรัสที่ก่อให้เกิดการติดเชื้อได้ในปริมาณสูงการฉีดวัคซีนบินจารีที่มีโปรตีนโครงสร้างของไวรัสซิกาในหนูสามารถป้องกันหนูจากโรคได้หลังจากการติดเชื้อ แนวทางที่คล้ายกันนี้ใช้ ไวรัสอีลาต ซึ่งเป็นอัลฟาไวรัสที่จำเพาะต่อแมลงเป็นแพลตฟอร์มวัคซีน ... แพลตฟอร์มวัคซีนใหม่เหล่านี้ที่สร้างขึ้นจากฟลาวิไวรัสและอัลฟาไวรัสที่จำเพาะต่อแมลง แสดงถึงแนวทางที่ราคาไม่แพง มีประสิทธิภาพ และปลอดภัยสำหรับการพัฒนาวัคซีนที่ก่อให้เกิดการติดเชื้อและอ่อนฤทธิ์อย่างรวดเร็วเพื่อต่อต้านเชื้อโรคจากไวรัสทั้งสองตระกูลนี้^{[ 58 ]}

• คูโน จี, ฉาง จีเจ, ซึชิย่า เคอาร์, คาราบัทซอส เอ็น, ครอปป์ ซีบี (มกราคม 1998) "สายวิวัฒนาการของสกุลFlavivirus " . เจ วิโรล . 72 (1): 73– 83. Bibcode : 1998JVir...72...73K . ดอย : 10.1128/JVI.72.1.73-83.1998 . PMC 109351 . PMID9420202 .​  
• Zanotto PM, Gould EA, Gao GF, Harvey PH, Holmes EC (1996). "พลวัตของประชากรของไวรัส Flavivirus ที่เปิดเผยโดยวิวัฒนาการระดับโมเลกุล" Proceedings of the National Academy of Sciences . 93 (2): 548– 553. Bibcode : 1996PNAS...93..548Z . doi : 10.1073/pnas.93.2.548 . PMC 40088 . PMID 8570593 .  
• Kalitzky M (2006). ชีววิทยาระดับโมเลกุลของไวรัส Flavivirus . Wymondham: Horizon Bioscience. ISBN 978-1-904933-22-9.
• Shi PY (2012). ไวรัสวิทยาโมเลกุลและการควบคุมไวรัสกลุ่ม Flaviviruses . นอร์ฟอล์ก สหราชอาณาจักร: สำนักพิมพ์ Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-92-9.
• Murray CL, Jones CT, Rice CM (2008). "สถาปนิกแห่งการประกอบ: บทบาทของโปรตีนที่ไม่ใช่โครงสร้างของ Flaviviridae ในการสร้างรูปร่างของไวรัส" Nature Reviews Microbiology . 6 (9): 699– 708. doi : 10.1038/nrmicro1928 . PMC 2764292 . PMID 18587411 .  

• จุลชีววิทยาไบต์: Flaviviruses
• สถาบันวิจัยโรคเขตร้อนโนวาร์ติส (NITD) – งานวิจัยเกี่ยวกับไข้เลือดออกที่สถาบันวิจัยโรคเขตร้อนโนวาร์ติส (NITD)
• Dengueinfo.org – แหล่งรวบรวมข้อมูลลำดับจีโนมของไวรัสไข้เลือดออก
• Viralzone : Flavivirus เก็บถาวรเมื่อวันที่ 13 มิถุนายน 2010 ที่Wayback Machine
• ฐานข้อมูลและแหล่งวิเคราะห์เชื้อไวรัส (ViPR): Flaviviridae