4-ไฮดรอกซีคูมาริน

4-ไฮดรอกซีคูมารินเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดในกลุ่มสารต้านวิตามินเค (VKA) ทางเคมี สารกลุ่มนี้ ได้มาจากคูมารินโดยการเติมหมู่ไฮดรอกซิลที่ตำแหน่งที่ 4เพื่อให้ได้4-ไฮดรอกซีคูมา ริน จากนั้นจึงเติมหมู่ แทนที่ อะโรมาติก ขนาดใหญ่ ที่ตำแหน่งที่ 3 (คาร์บอนในวงแหวนระหว่างหมู่ไฮดรอกซิลและหมู่คาร์บอนิล) หมู่แทนที่ขนาดใหญ่ที่ตำแหน่งที่ 3 นี้มีความจำเป็นต่อฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือด

กลไกหลักของยาในกลุ่ม 4-ไฮดรอกซีคูมาริน คือการยับยั้งเอนไซม์วิตามินเคอีพอกไซด์รีดักเทสสารประกอบเหล่านี้ไม่ได้เป็นปฏิปักษ์โดยตรง (ในความหมายทางเภสัชกรรม) ของวิตามินเค แต่จะทำหน้าที่ลดปริมาณวิตามินเคที่ถูกรีดิวซ์ในเนื้อเยื่อ ด้วยเหตุนี้ วิตามินเคจึงต้านฤทธิ์ของยาเหล่านี้ และนี่จึงเป็นที่มาของคำเรียกอย่างไม่เป็นทางการว่า "สารต้านวิตามินเค"

ต้นทาง

แม้ว่า 4-ไฮดรอกซีคูมารินเองจะไม่ใช่สารต้านการแข็งตัวของเลือด แต่ก็เป็นเมตาโบไลต์ของเชื้อราที่สำคัญจากสารตั้งต้นคูมารินซึ่งก็ไม่ใช่สารต้านการแข็งตัวของเลือดเช่นกัน และการผลิตของมันจะนำไปสู่การผลิตสารต้านการแข็งตัวของเลือดตามธรรมชาติอย่างไดคูมารอลโดยการ หมักต่อไป ^{[ 1 ]}กระบวนการนี้เกิดขึ้นในที่ที่มีฟอร์มาลดีไฮด์ ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ ซึ่งช่วยให้โมเลกุล 4-ไฮดรอกซีคูมารินตัวที่สองสามารถเชื่อมต่อผ่านคาร์บอนที่เชื่อมต่อของฟอร์มาลดีไฮด์ไปยังตำแหน่งที่ 3 ของโมเลกุล 4-ไฮดรอกซีคูมารินตัวแรก ทำให้เซมิไดเมอร์มีรูปแบบของยาในกลุ่มนี้ ไดคูมารอลพบได้ในไซเลจของโคลเวอร์หวาน ที่เน่าเสีย และถือเป็น สาร พิษจากเชื้อรา ตามธรรมชาติ ที่มีต้นกำเนิดจากพืชและเชื้อราผสมกัน^{[ 2 ]}การค้นพบไดคูมารอลในปี 1940 เป็นจุดเริ่มต้นของการพัฒนายาในกลุ่ม 4-ไฮดรอกซีคูมาริน

ผลกระทบ

ยาในกลุ่ม 4-ไฮดรอกซีคูมารินสังเคราะห์นั้นมีชื่อเสียงในด้านการใช้เป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือด เป็นหลัก แม้ว่าจะมีผลข้างเคียงอื่นๆ อีกหลายประการก็ตาม ยาเหล่านี้ทั้งหมดส่งผลต่อกระบวนการเผาผลาญวิตามินเคในร่างกายตามปกติ โดยการยับยั้งเอนไซม์วิตามินเคอีพอกไซด์รีดักเทส ซึ่งทำหน้าที่รีไซเคิลวิตามินเคให้กลับมาอยู่ในรูปที่ออกฤทธิ์ได้ ดังนั้น สารประกอบเหล่านี้จึงเป็นกลุ่มยา ต้านวิตามินเคที่สำคัญและใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุดแต่ก็ยังมียาอื่นๆ ที่ไม่มีโครงสร้าง 4-ไฮดรอกซีคูมารินอยู่ด้วย ยาต้านวิตามินเคทั้งหมดจะลดปริมาณวิตามินเคที่มีอยู่ในร่างกาย และยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ที่ขึ้นอยู่กับวิตามินเค ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการผลิตปัจจัยการแข็งตัว ของเลือดบางชนิดในรูปที่ออกฤทธิ์ได้ และกระบวนการเผาผลาญอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการจับกับไอออนแคลเซียม

ยาและสารพิษในห้องเรียน

โมเลกุลสังเคราะห์ที่ง่ายที่สุดในกลุ่ม 4-ไฮดรอกซีคูมารินคือวาร์ฟารินซึ่งหมู่แทนที่อะโรมาติกที่ตำแหน่ง 3 คือหมู่ฟีนิล อย่างง่าย สารที่เรียกว่า "ซูเปอร์วาร์ฟาริน" หรือสารต้านการแข็งตัวของเลือดรุ่นที่สองในกลุ่มนี้ ถูกพัฒนาขึ้นเพื่อใช้เป็นยาฆ่าหนู สำหรับหนูที่ดื้อต่อวาร์ฟาริน สารรุ่นที่สองมีหมู่แทนที่ที่ ละลายในไขมันได้ขนาดใหญ่กว่าที่ตำแหน่ง 3 (เช่นโบรดิฟาคุม ) ซึ่งการเปลี่ยนแปลงทางเคมีนี้ทำให้ครึ่งชีวิตในร่างกายเพิ่มขึ้นอย่างมาก (บางครั้งนานหลายเดือน) สารเคมีที่ใช้ฆ่าหนูเหล่านี้บางครั้งถูกเรียกอย่างไม่ถูกต้องว่า "คูมาดิน" แทนที่จะเป็น 4-ไฮดรอกซีคูมาริน ("คูมาดิน" เป็นชื่อทางการค้าของวาร์ฟาริน ) นอกจากนี้ยังเรียกกันว่า "คูมาริน" โดยอ้างอิงถึงอนุพันธ์ของมัน แม้ว่าคำนี้อาจทำให้เข้าใจผิดได้เช่นกัน เนื่องจากคูมารินเองนั้นไม่ได้มีฤทธิ์ในการแข็งตัวของเลือด และส่วนใหญ่ใช้เป็นสารในน้ำหอม

ตัวอย่างยาที่มีส่วนประกอบของ 4-ไฮดรอกซีคูมาริน ได้แก่:

สารประกอบในกลุ่มนี้ยังถูกนำมาใช้เป็นยาฆ่าแมลง โดยเฉพาะอย่างยิ่งยาฆ่าหนู สารเหล่านี้ออกฤทธิ์โดยทำให้สัตว์ที่ได้รับผลกระทบเกิดอาการตกเลือด ทำให้สัตว์เหล่านั้นต้องหาน้ำ และออกจากที่อยู่อาศัยไปตายกลางแจ้ง

สาร ต้านวิตามินเคเจเนอเรชั่นที่สองซึ่งใช้ในลักษณะนี้เป็นสารพิษเท่านั้น (เนื่องจากระยะเวลาการออกฤทธิ์นานเกินกว่าจะใช้เป็นยาได้) ได้แก่:

โครงสร้าง


คูมารินโมเลกุลนี้ไม่มีผลต่อการแข็งตัวของเลือด	4-ไฮดรอกซีคูมารินโมเลกุลนี้ไม่มีผลต่อการแข็งตัวของเลือด แต่เป็นสารก่อมะเร็ง ที่พบ ในควันดีเซลและควันบุหรี่ โดยในควันบุหรี่นั้น น่าจะมาจากกระบวนการเผาไหม้ของสารเติมแต่งคูมารินในยาสูบ	ไดคูมารอลโมเลกุลนี้เป็นสารต้านการแข็งตัวของเลือดชนิด 4-ไฮดรอกซีคูมารินตัวแรกที่ถูกค้นพบ มีโครงสร้างแบบไดเมอร์ที่เชื่อมต่อกันที่ตำแหน่งวงแหวนที่ 3

ฟีนโพรคูมอน ( สารต้านการแข็งตัวของเลือด )	วาร์ฟารินเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดที่ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุด	อะเซโนคูมารอล (สารต้านการแข็งตัวของเลือด)

เทคาร์ฟาริน (ยาต้านการแข็งตัวของเลือดที่อยู่ระหว่างการทดลอง)


โบรดิฟาคุมโมเลกุลนี้เป็นสารต้านการแข็งตัวของเลือดรุ่นที่สองที่มีหมู่แทนที่ขนาดใหญ่ที่ตำแหน่งที่ 3 ซึ่งทำให้สารนี้คงอยู่ในเนื้อเยื่อไขมันได้นานกว่าสารประกอบรุ่นแรกและยาอื่นๆ ( ยาฆ่าหนู )	โบรมาดิโอโลน (ยาฆ่าหนู)

คูมาเตตราลิล (ยาฆ่าหนู)	ไดเฟนาคุม (ยาฆ่าหนู)

ฟลอคูมาเฟน (ยาฆ่าหนู)