อะมีนออกซิเดสที่มีทองแดง 3 ( AOC3 ) หรือที่รู้จักกันในชื่อโปรตีนยึดเกาะหลอดเลือด ( VAP-1 ) และHPAOเป็นเอนไซม์ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีน AOC3 บนโครโมโซม 17 โปรตีนนี้เป็นสมาชิกของ เอนไซม์ตระกูล เซมิคาร์บาไซด์-ไวต่ออะมีนออกซิเดส (SSAO; หรือที่ รู้จักกันใน ชื่ออะมีนออกซิเดสปฐมภูมิ) และเกี่ยวข้องกับโรคหลอดเลือดหลายชนิด^{[ 5 ]}

VAP-1 เป็น ไกลโคโปรตีนที่ยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ประเภท 1 ซึ่งมี โดเมนการยึดเกาะ ที่ปลายสุดและ ไซต์ อะมีนออกซิเดส ที่ออกฤทธิ์ทางเอนไซม์ อยู่นอกเยื่อหุ้มเซลล์^{[ 6 ] [ 7 ]} ยีน AOC3 ถูกแมปบน 17q21 และมี จำนวน เอ็กซอน 6 ^{[ 5 ]}

อะมีนออกซิเดสเป็นกลุ่มของเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันของอะมีนต่างๆ ในร่างกายรวมถึงฮิสตามีนหรือโดปามีน VAP-1 จัดอยู่ในกลุ่มอะมีนออกซิเดสที่ต้องอาศัยทองแดง เช่นไลซิลออกซิเดสหรือไลซีนดีเมทิเลสและเป็นหนึ่งในสี่กลุ่มที่รู้จักในมนุษย์ อีกกลุ่มหนึ่งคือกลุ่มที่ต้องอาศัยฟลาวินเช่นโมโนอะมีนออกซิเดส (MAO) A และ B [ ^{5 ] [ 8 ] โดย}เฉพาะอย่างยิ่ง VAP-1 เร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยนอะมีนปฐมภูมิ ( เมทิลอะมีนและอะมิโนอะซิโตน ) ไปเป็น อัล ดีไฮด์ ( ฟอร์มาลดีไฮด์และเมทิลไกลออกซาล ) แอมโมเนียม และไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ในที่ที่มีทองแดงและโคแฟคเตอร์ค วิโนน ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

VAP-1 ส่วนใหญ่จะอยู่บนพื้นผิวเซลล์บนเยื่อหุ้มพลาสมาของเซลล์ไขมัน^{[ 5 ] [ 11 ]}อย่างไรก็ตาม พบว่า VAP-1 ที่ไหลเวียนอยู่ในกระแสเลือดเป็นแหล่งหลักของ SSAO ในซีรั่มของมนุษย์ VAP-1 ในซีรั่มมีต้นกำเนิดมาจากเนื้อเยื่อหลายชนิด^{[ 11 ] [ 12 ]} VAP-1 มีคุณสมบัติในการยึดเกาะ มีกิจกรรมโมโนอะมีนออกซิเดส และอาจมีบทบาทในการจัดการกลูโคส การเคลื่อนย้ายของเม็ดเลือดขาว และการอพยพในระหว่างการอักเสบ^{[ 5 ] [ 9 ] [ 13 ]} การเพิ่มขึ้นของผลิตภัณฑ์เมตาบอลิซึมนี้มีส่วนทำให้เกิดผลิตภัณฑ์ไกลเคชั่นขั้นสูงและความเครียดออกซิเดชั่นควบคู่ไปกับการล้างพิษโมโนอะมีนในร่างกาย^{[ 11 ] [ 14 ]}

เช่นเดียวกับโมโนอะมีนออกซิเดส (MAO) VAP-1 สามารถกำจัดหมู่เอมีนออกจากเอมีนปฐมภูมิสายสั้นได้ แต่เอนไซม์ SSAO รวมถึง VAP-1 สามารถทนต่อสารยับยั้ง MAO-A และ MAO-B ที่ขึ้นอยู่กับฟลาวินหลายชนิด เช่น คลอร์จิลีน พาร์จิลีน และเดเพรนิล แต่ยังคงไวต่อเซมิคาร์บาไซด์และไฮดราซีนอื่นๆ ไฮดรอกซีลามีน และโพรพาร์จิลามีน^{[ 5 ] [ 15 ]}

VAP-1 พบในกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและเนื้อเยื่ออื่นๆ อีกหลายชนิด และส่วนใหญ่พบได้สองรูปแบบ ได้แก่ รูปแบบที่จับกับเนื้อเยื่อและรูปแบบที่ละลายได้^{[ 9 ] [ 15 ]} SSAO ที่จับกับเนื้อเยื่อส่วนใหญ่จะอยู่ในเม็ดเลือดขาว เซลล์ไขมัน และเยื่อบุผนังหลอดเลือดของเนื้อเยื่อที่มีหลอดเลือดจำนวนมาก เช่น ไต ตับ และอวัยวะสืบพันธุ์^{[ 9 ] [ 16 ]}ดังนั้น รูปแบบนี้จึงมีส่วนร่วมในการแบ่งเซลล์ การสะสมของ ECM (เมทริกซ์นอกเซลล์) ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ การขนส่งไขมันในเซลล์ไขมัน และการควบคุมโทนของกล้ามเนื้อ โดยกลไกที่ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์^{[ 14 ] [ 16 ]}รูปแบบที่ละลายได้ ซึ่งโดยทั่วไปรู้จักกันในชื่อ VAP-1 เป็นโปรตีนที่ก่อให้เกิดการอักเสบซึ่งได้มาจากการหลุดลอกของโปรตีนทรานส์เมมเบรน มีการแสดงออกสูงในเยื่อบุผนังหลอดเลือดของปอดและหลอดลม และไม่พบในเม็ดเลือดขาวและเซลล์เยื่อบุผิว มันทำหน้าที่ควบคุมการเคลื่อนย้ายของเม็ดเลือดขาว เป็นทั้งโมเลกุลยึดเกาะและอะมีนออกซิเดสหลัก และมีบทบาทในโรคทางคลินิก^{[ 7 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

VAP-1 ที่จับกับเยื่อหุ้มเซลล์จะปล่อยโปรตีนในรูปแบบที่ออกฤทธิ์และละลายได้ ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดการอักเสบเพิ่มขึ้นและทำให้โรคหลอดเลือดหลายชนิดลุกลามมากขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การเพิ่มขึ้นของกิจกรรม VAP-1 และการเพิ่มขึ้นของการดีอะมิเนชันที่เกิดจากเอนไซม์นั้นคาดว่าจะมีบทบาทในโรคไตและหลอดเลือดความเครียดออกซิเดชันภาวะน้ำตาล ในเลือด สูงเฉียบพลันและเรื้อรังและภาวะแทรกซ้อนของโรคเบาหวาน^{[ 5 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 19 ]}

ในผู้ป่วยเบาหวาน กิจกรรมของอะมีนออกซิเดสจะกระตุ้น การดูดซึม กลูโคสผ่านการเคลื่อนย้ายของตัวขนส่งไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ในเซลล์ไขมันและเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ ซึ่งจะปรับเปลี่ยนภาวะสมดุลของกลูโคสในตับและอาจมีส่วนทำให้เกิดรูปแบบการแสดงออกของGLUTในโรคเรื้อรัง เนื่องจากภาวะดื้อต่ออินซูลินในมนุษย์มีความเชื่อมโยงกับการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของไอโซฟอร์ม GLUT โดยเซลล์กรานูโลซาและเนื้อเยื่อไขมัน^{[ 20 ]}

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ที่ปล่อยออกมาในระหว่างการดีอะมิเนชันของ SSAO ทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณ ส่งผลต่อ การเคลื่อนย้าย GLUT1และGLUT4ไปยังเยื่อหุ้มพลาสมาโดยเซลล์กรานูโลซาและเนื้อเยื่อไขมัน^{[ 7 ]}ซึ่งเลียนแบบอินซูลินและรบกวนกระบวนการของเซลล์ในผู้ป่วยเบาหวาน นอกจากนี้ ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ร่วมกับอัลดีไฮด์และกลูโคสยังมีส่วนเกี่ยวข้องในการสร้างผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของไกลเคชันขั้นสูงและความเครียดออกซิเดชัน ซึ่งนำไปสู่การพัฒนาของหลอดเลือดแดงแข็ง ซึ่งเป็นโรคที่คราบพลัคสะสมอยู่ภายในหลอดเลือดแดง^{[ 16 ]}

กระบวนการของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับภาวะดื้อต่ออินซูลินมักเกี่ยวข้องกับการแสดงออกของ VAP-1 ที่สูงขึ้นและการแสดงออกของ GLUT ที่เปลี่ยนแปลงไปในผู้ป่วยโรคตับ^{[ 12 ]}ดังนั้น ผู้ป่วยเบาหวานมักมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อการเกิดและการเสียชีวิตจากมะเร็งต่างๆ รวมถึงมะเร็งลำไส้ใหญ่และมะเร็งตับ เนื่องจากภาวะอินซูลินในเลือดสูง - การเพิ่มขึ้นของความพร้อมใช้งานของปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน-1 และภาวะอะดิโพเนคตินในเลือดต่ำ - ผู้ป่วยเบาหวานจึงมีโอกาสมากขึ้นในการเกิดมะเร็งและการลุกลามของเนื้องอก ในการศึกษาหนึ่งพบว่า VAP-1 ในซีรั่มสามารถทำนายอัตราการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ อัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด และอัตราการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งในระยะเวลา 10 ปีได้อย่างอิสระในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ^{[ 20 ]}นี่อาจเป็นเพราะ VAP-1 มีส่วนเกี่ยวข้องในการจับ TIL เซลล์นักฆ่าที่กระตุ้นด้วยลิมโฟไคน์ และเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติกับหลอดเลือดของเนื้อเยื่อมะเร็ง^{[ 21 ]}ดังนั้น พบว่ากิจกรรม VAP-1 ในซีรั่มที่เพิ่มขึ้นมีความสัมพันธ์กับความผิดปกติของหลอดเลือดต่างๆ เช่น ภาวะแทรกซ้อนของโรคเบาหวาน ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงเฉียบพลันและเรื้อรัง ภาวะหัวใจล้มเหลว โรคหลอดเลือดแดงแข็งและโรคอัลไซเมอร์^{[ 10 ] [ 12 ]}

พบการเพิ่มขึ้นในระดับเดียวกันในโรคไต แม้ว่าจะคำนึงถึงปัจจัยด้านอายุ เพศ และการสูบบุหรี่แล้วก็ตาม การศึกษาต่างๆ ได้สร้างความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งระหว่างระดับ VAP-1 ในซีรั่มและการขับอัลบูมินในปัสสาวะซึ่งสนับสนุนแนวคิดที่ว่า VAP-1 อาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคไตในมนุษย์^{[ 12 ] [ 13 ] [ 19 ] [ 20 ]}ในพยาธิวิทยาของไต อัลดีไฮด์ที่ผลิตโดย SSAO มีปฏิกิริยาสูงและนำไปสู่การสร้างการเชื่อมโยงข้ามของโปรตีนและความเครียดออกซิเดชัน นอกจากนี้ VAP-1 ยังเป็นตัวกลางในการเคลื่อนย้ายของเม็ดเลือดขาว และในที่สุดอาจนำไปสู่การสะสมของเซลล์อักเสบเรื้อรังและการพัฒนาของพังผืดในไต^{[ 16 ]}

สำหรับผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมอง ผลิตภัณฑ์จากการดีอะมิเนชันทำให้เกิดความเป็นพิษต่อเซลล์ การเชื่อมโยงข้ามโปรตีน และการรวมตัวของอะไมลอยด์เบต้า (Aβ) พร้อมกับความเครียดออกซิเดชัน ดังนั้นจึงถือเป็นปัจจัยเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นสำหรับโรคหลอดเลือดที่เกี่ยวข้องกับความเครียด ในผู้ป่วยเหล่านี้ VAP-1 อาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเพิ่มความเสียหายของหลอดเลือดเนื่องจากเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดมีความไวต่อการขาดออกซิเจนและกลูโคส (OGD) เพิ่มขึ้น^{[ 12 ] [ 17 ]}ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองแตก กิจกรรมของ VAP-1 ในพลาสมาจะเพิ่มขึ้น และในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองตีบ สามารถทำนายการเกิดเลือดออกในเนื้อเยื่อสมองหลังการรักษาด้วยทิชชูพลาสมิโนเจนแอคติเวเตอร์ได้เนื่องจากการเคลื่อนย้ายของเซลล์อักเสบเข้าไปในสมองที่ขาดเลือด การแสดงออกของ VAP-1 เพิ่มขึ้นในหลอดเลือดของบริเวณที่ขาดเลือด ซึ่งอาจเป็นตัวกลางในการยึดเกาะของนิวโทรฟิลกับเยื่อบุผนังหลอดเลือดในหัวใจที่ขาดเลือด การปรากฏของการแสดงออกของ VAP-1 ในหลอดเลือดที่ลดลงในบริเวณสมองที่เกิดภาวะขาดเลือด และความเข้มข้นของ VAP-1 ที่เพิ่มขึ้นในซีรั่ม บ่งชี้ว่าภาวะขาดเลือดในสมองเฉียบพลันกระตุ้นให้เกิดการปล่อย VAP-1 จากเยื่อบุหลอดเลือดในสมองในระยะเริ่มต้น^{[ 22 ]}

สุดท้ายนี้ ในระหว่างการติดเชื้อในปอดและภาวะหลอดลมทำงานมากเกินไป VAP-1 อาจมีส่วนช่วยในการดึงดูดเซลล์อักเสบและการถ่ายโอนนิวโทรฟิลจากหลอดเลือดฝอย^{[ 8 ]}สารยับยั้ง VAP-1 อาจมีประสิทธิภาพในการลดการอักเสบในโรคหลอดเลือดต่างๆ แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อทำความเข้าใจถึงขอบเขต^{[ 5 ]}

จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมว่า VAP-1 ในซีรั่มเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ดีสำหรับโรคเหล่านี้หรือไม่^{[ 23 ]}แม้ว่าการศึกษาเกี่ยวกับ VAP-1 ในฐานะเป้าหมายในการรักษาจะมีมากขึ้นเรื่อยๆ แต่การศึกษา VAP-1 ในระบบเซลล์หรือเนื้อเยื่อนั้นทำได้ยาก เนื่องจากเอนไซม์จะค่อยๆ สูญเสียการแสดงออก และเซลล์สายพันธุ์อมตะจะไม่แสดงการแสดงออกใดๆ เลย^{[ 14 ]}

• ตำแหน่งจีโนม AOC3ของมนุษย์และรายละเอียดเกี่ยวกับยีนAOC3 ใน UCSC Genome Browser
• ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDB สำหรับUniProt : Q16853 (Membrane primary amine oxidase) ที่PDBe- KB