อะโลเซตรอน

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	โลโตรเน็กซ์
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a601230
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : อะโลเซตรอน
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก
รหัส ATC	A03AE01 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[ 1 ]
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	50–60%
การจับโปรตีน	82%
การเผาผลาญ	ตับ (รวมถึงCYP2C9 , CYP3A4และCYP1A2 )
ครึ่งชีวิตการกำจัด	1.5–1.7 ชั่วโมง
การขับถ่าย	ไต 73%, อุจจาระ 24%
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC 5-เมทิล-2-[(4-เมทิล-1 H -อิมิดาโซล-5-อิล)เมทิล]-2,3,4,5-เตตระไฮโดร-1 H -ไพริโด[4,3- b ]อินโดล-1-โอน
หมายเลข CAS	122852-42-0
PubChem CID	2099
ไออูฟาร์/บีพีเอส	2296
ดรักแบงค์	DB00969
เคมสไปเดอร์	2015
มหาวิทยาลัย	13Z9HTH115
เคกก์	D07129
ชอีบี	เชบี:253342
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล1110
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID6044278
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 17 H 18 N 4 O
มวลโมลาร์	294.358  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม Cc1nc[nH]c1CN2CCc4c(C2=O)c3ccccc3n4C
อินชิ นิ้ว=1S/C17H18N4O/c1-11-13(19-10-18-11)9-21-8-7-15-16(17(21)22)12-5-3-4-6-14(12)20(15)2/h3-6,10H,7-9H2,1-2H3,(H,18,19) คีย์:JSWZEAMFRNKZNL-UHFFFAOYSA-N

อะโลเซตรอนซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าโลโทรเน็กซ์ และชื่ออื่นๆ เป็นสารต้าน5-HT ₃ที่ใช้ในการรักษาอาการลำไส้แปรปรวน ชนิดท้องเสียรุนแรง (IBS) ในผู้หญิงเท่านั้น

ได้รับการจดสิทธิบัตรในปี 1987 และได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในปี 2002 ^{[ 2 ]}ปัจจุบันวางจำหน่ายโดย Prometheus Laboratories Inc. ( ซานดิเอโก ) อะโลเซตรอนถูกถอนออกจากตลาดในปี 2000 เนื่องจากเกิดผลข้างเคียงร้ายแรง ต่อระบบทางเดินอาหารที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิตแต่ได้รับการนำกลับมาวางจำหน่ายอีกครั้งในปี 2002 โดยมีการจำกัดการจำหน่ายและการใช้งาน

ยา Alosetron ใช้สำหรับรักษาเฉพาะผู้หญิงที่มีอาการลำไส้แปรปรวนชนิดท้องเสียรุนแรง (IBS-D) ที่มีอาการดังต่อไปนี้:

• อาการลำไส้แปรปรวนเรื้อรัง (โดยทั่วไปมีระยะเวลานาน 6 เดือนขึ้นไป)
• ได้ตัดความเป็นไปได้ของความผิดปกติทางกายวิภาคหรือทางชีวเคมีของระบบทางเดินอาหารออกไปแล้ว และ
• ไม่ตอบสนองต่อการรักษาแบบดั้งเดิมอย่างเพียงพอ

อาการลำไส้แปรปรวนชนิดท้องเสียรุนแรง (IBS-D) ประกอบด้วยอาการท้องเสียและอาการอย่างน้อย 1 อย่างต่อไปนี้:

• ปวดท้อง/ไม่สบายท้องบ่อยและรุนแรง
• ปวดท้องอยากถ่ายอุจจาระบ่อย หรือกลั้นอุจจาระไม่อยู่
• ความพิการหรือข้อจำกัดในการทำกิจกรรมประจำวันเนื่องจาก IBS ^{[ 3 ]}

การทดลองระยะที่ 3 เพื่อขออนุมัติได้รับการตีพิมพ์ในปี 2000 โดยเป็นการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก (PCT) ที่ได้รับทุนสนับสนุนจากอุตสาหกรรม ผู้เขียนพบว่ายาอะโลเซตรอน 1 มิลลิกรัม รับประทานวันละสองครั้งเป็นเวลา 12 สัปดาห์ สัมพันธ์กับการบรรเทาอาการปวดท้องและอาการไม่สบายท้องที่เกี่ยวข้องกับอาการท้องเสียเป็นหลักได้ดีขึ้น 12% (CI 4.7-19.2) ^{[ 4 ]}ปัจจุบันยาอะโลเซตรอนได้รับการอนุมัติให้ใช้ในสหรัฐอเมริกาในขนาด 0.5 และ 1 มิลลิกรัม^{[ 5 ]}

รายงานการตรวจสอบของเจ้าหน้าที่ทางการแพทย์ของ FDA ลงวันที่ 4 พฤศจิกายน 1999 ระบุว่า "ผู้ป่วยที่นักวิจัยพิจารณาว่าเข้าข่ายประเภทย่อยที่มีอาการท้องเสียเป็นหลัก มีค่าความสม่ำเสมอของอุจจาระที่ไม่เหลวหรือเป็นน้ำตั้งแต่เริ่มต้น" ^{[ 6 ]}คณะกรรมการที่ปรึกษาด้านยาทางเดินอาหารของ FDA กล่าวถึงประสิทธิภาพของยาว่า "ปานกลาง" โดยเน้นว่ายาหลอกช่วยบรรเทาอาการตามตัวชี้วัดผลลัพธ์หลักได้ 40–50% ของผู้หญิง^{[ 5 ]}

เอกสารกำกับยาของ Lotronex ระบุว่าไม่ควรเริ่มใช้ alosetron ในผู้ป่วยที่มีอาการท้องผูก ข้อห้ามใช้อื่นๆ ได้แก่: ประวัติอาการท้องผูกเรื้อรังหรือรุนแรง หรือภาวะแทรกซ้อนจากอาการท้องผูก; การอุดตันของลำไส้, การตีบตัน , ลำไส้ใหญ่โป่งพองเป็นพิษ, การทะลุของระบบทางเดินอาหาร และ/หรือการเกาะติดกัน, ลำไส้ใหญ่อักเสบ จากภาวะขาดเลือด , การไหลเวียนโลหิตในลำไส้บกพร่อง, หลอดเลือดดำอักเสบหรือภาวะเลือดแข็งตัวมากเกินไป; โรคโครห์นหรือลำไส้ใหญ่อักเสบ เป็นแผล ; โรคถุงผนังลำไส้ โป่งพอง ; ภาวะตับบกพร่องอย่างรุนแรง การใช้fluvoxamine ร่วมด้วย ก็เป็นข้อห้ามเช่นกัน^{[ 3 ]}

ยาอะโลเซตรอนถูกถอนออกจากตลาดในปี 2000 หลังจากพบว่าอะโลเซตรอนมีความเกี่ยวข้องกับผลข้างเคียงร้ายแรงต่อระบบทางเดินอาหารที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิต อัตราการเกิด ภาวะ ลำไส้ใหญ่อักเสบจากภาวะขาดเลือดสะสมอยู่ที่ 2 ใน 1000 ราย ในขณะที่ภาวะแทรกซ้อนร้ายแรงที่เกิดจากอาการท้องผูก (การอุดตัน การทะลุ การ อุด ตัน ลำไส้ใหญ่โป่งพองเป็นพิษภาวะขาดเลือดในลำไส้ใหญ่รองการเสียชีวิต ) อยู่ที่ 1 ใน 1000 ราย^{[ 3 ]}การตรวจสอบในปี 1999 โดยเจ้าหน้าที่ทางการแพทย์ของ FDA นายจอห์น ซีเนียร์ ระบุว่าผู้ป่วย 27% มีอาการท้องผูก^{[ 7 ]}การทดลองระยะที่ 3 รายงานว่าอาการท้องผูกเกิดขึ้นในผู้ป่วย 30% และ 3% ในกลุ่มที่ได้รับอะโลเซตรอนและกลุ่มที่ได้รับยาหลอกตามลำดับ และถูกระบุว่าเป็นเหตุผลสำคัญที่สุดที่ทำให้ผู้ป่วยถอนตัวออกจากการศึกษา^{[ 4 ]}

อะโลเซตรอนมีฤทธิ์ต้านตัวรับ 5-HT ₃ของระบบประสาทเอนเทอริกในทางเดินอาหาร แม้จะเป็นตัวต้าน 5-HT _{3 เช่นเดียวกับ} ออนแดนเซตรอนแต่ก็ไม่ได้รับการจัดประเภทหรืออนุมัติให้เป็นยาแก้อาเจียน เนื่องจากการกระตุ้นตัวรับ 5-HT ₃มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหาร การต้าน 5-HT ₃ ของอะโลเซตรอน จึงทำให้การเคลื่อนที่ของอุจจาระผ่านลำไส้ใหญ่ช้าลง เพิ่มการดูดซึมน้ำ และลดความชื้นและปริมาณของของเสียที่เหลืออยู่^{[ 3 ]}

เดิมที Alosetron ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) เมื่อวันที่ 9 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2543 ^{[ 8 ]}หลังจากการตรวจสอบเป็นเวลาเจ็ดเดือน^{[ 9 ]}ในขณะที่ได้รับการอนุมัติครั้งแรก ผู้ตรวจสอบของ สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) พบว่า alosetron ช่วยปรับปรุงอาการในผู้ป่วย 10% ถึง 20% ^{[ 10 ]}

การจัดส่งไปยังร้านขายยาเริ่มขึ้นในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2543 เมื่อวันที่ 17 กรกฎาคม ผู้เชี่ยวชาญด้านสุขภาพได้ยื่นรายงานต่อ FDA เกี่ยวกับการเสียชีวิตของหญิงอายุ 50 ปีที่เกิดภาวะขาดเลือดในลำไส้รายงานระบุว่าอะโลเซตรอนเป็น "ผู้ต้องสงสัยหลัก" ในการเสียชีวิต^{[ 7 ]}

บริษัท GlaxoWellcome ได้ถอนยา Alosetron ออกจากตลาดโดยสมัครใจเมื่อวันที่ 28 พฤศจิกายน พ.ศ. 2543 เนื่องจากเกิดผลข้างเคียงร้ายแรงต่อระบบทางเดินอาหาร ที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิต รวมถึงการเสียชีวิต 5 ราย และการผ่าตัดลำไส้เพิ่มเติม ^{[ 9 ]}องค์การอาหารและยา (FDA) กล่าวว่าได้รับรายงานกรณีลำไส้อักเสบจากภาวะขาดเลือด 49 ราย และอาการท้องผูกรุนแรง 21 ราย และผู้ป่วย 10 รายจากทั้งหมด 70 รายได้รับการผ่าตัด และอีก 34 รายได้รับการตรวจที่โรงพยาบาลและปล่อยตัวโดยไม่ต้องผ่าตัด จนถึงวันที่ 17 พฤศจิกายน พ.ศ. 2543 เภสัชกรได้จ่ายยา Alosetron ไปแล้ว 474,115 ใบสั่งยา^{[ 9 ]}ยังคงมีการรายงานผลข้างเคียงร้ายแรงอย่างต่อเนื่อง โดยมีจำนวนผู้ป่วยลำไส้อักเสบจากภาวะขาดเลือดทั้งหมด 84 ราย อาการท้องผูกรุนแรง 113 ราย เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล 143 ราย และเสียชีวิต 7 ราย^{[ 11 ]}

กลุ่มสนับสนุนผู้ป่วย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Lotronex Action Group และ International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders (IFFGD) ได้ล็อบบี้ให้มีการนำยากลับมา ในขณะที่ Public Citizen Health Research Group ซึ่งเป็นกลุ่มสนับสนุนผู้ป่วยอีกกลุ่มหนึ่ง คัดค้านการนำยากลับมา^{[ 12 ] [ 5 ]}

เมื่อวันที่ 7 มิถุนายน พ.ศ. 2545 องค์การอาหารและยา (FDA) ประกาศอนุมัติคำขอขึ้นทะเบียนยาใหม่เพิ่มเติม (sNDA) ที่อนุญาตให้จำหน่าย Lotronex (alosetron hydrochloride) ได้อย่างจำกัด เพื่อรักษาเฉพาะผู้หญิงที่มีอาการลำไส้แปรปรวนชนิดท้องเสียรุนแรง (IBS) เท่านั้น^{[ 3 ] [ 13 ] [ 14 ]}แนวทางการสั่งจ่ายยาที่เข้มงวดซึ่งเริ่มใช้ในปี พ.ศ. 2545 ได้รับการผ่อนปรนเล็กน้อยในปี พ.ศ. 2559 ทำให้สามารถสั่งจ่ายยาทางอิเล็กทรอนิกส์ได้ รวมถึงสิทธิประโยชน์อื่นๆ ด้วย

GSK ขาย Lotronex ให้กับ บริษัท Prometheus ในแคลิฟอร์เนียเมื่อปลายปี 2550 ^{[ 15 ]}

ตั้งแต่ปี 2015 ยาอะโลเซตรอนในรูปแบบยาสามัญได้วางจำหน่ายในสหรัฐอเมริกา โดยจำหน่ายโดยบริษัทต่างๆ มากมาย รวมถึงบริษัท Actavis Pharma, Prometheus Laboratories และ Sebela Pharmaceuticals

ในปี พ.ศ. 2544 บรรณาธิการวารสารการแพทย์The Lancet , Richard Hortonได้วิพากษ์วิจารณ์การจัดการยา alosetron ของ FDA ด้วยถ้อยคำที่รุนแรงผิดปกติ^{[ 16 ]} Horton โต้แย้งว่าการรักษาภาวะที่ไม่ร้ายแรงถึงชีวิตไม่ได้ทำให้การใช้ยาที่มีผลข้างเคียงที่อาจถึงแก่ชีวิตเป็นสิ่งที่สมเหตุสมผล และ FDA ควรเพิกถอนการอนุมัติยา alosetron เร็วกว่านี้ เมื่อการเฝ้าระวังหลังการวางจำหน่ายพบว่าผู้ป่วยจำนวนมากมีอาการท้องผูกที่ต้องได้รับการผ่าตัด และมีอาการลำไส้ใหญ่อักเสบจากภาวะขาดเลือด เขาอ้างว่าเจ้าหน้าที่ FDA มีแรงจูงใจที่ไม่เหมาะสมในการคงไว้และคืนสถานะการอนุมัติยา alosetron เนื่องจากศูนย์ประเมินและวิจัยยา ของ FDA ได้รับเงินทุนจากค่าธรรมเนียมผู้ใช้ที่จ่ายโดยผู้ผลิตยา และการคืนสถานะยา alosetron นั้นได้มีการเจรจาในการประชุมลับกับตัวแทนของ GlaxoSmithKline

บทบรรณาธิการของ BMJ ในปี 2002 ตั้งข้อสังเกตว่า "การอนุญาตให้มีการตลาดของอะโลเซตรอน ซึ่งเป็นยาที่ก่อให้เกิดความกังวลด้านสาธารณสุขอย่างร้ายแรงและสำคัญตามเงื่อนไขของตนเอง ทำให้ FDA ล้มเหลวในภารกิจของตน" ^{[ 17 ] คน}อื่นๆ โต้แย้งว่ากระบวนการอนุมัติของโลโทรเน็กซ์เป็นตัวอย่างของการครอบงำทางกฎระเบียบ [ ^{5 ]}