1. โรค ภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบเป็นช่วงๆ และหลายระบบ ( เช่น โรคที่เกี่ยวข้องกับ NLRP12 , ภาวะขาดเอนไซม์เมวาโลเนตไคเน ส , PFAPA (กลุ่มอาการไข้เป็นระยะ, แผลในปากอักเสบ, คออักเสบ และต่อมน้ำเหลืองที่คออักเสบ) หรือTRAPS (กลุ่มอาการไข้เป็นระยะที่เกี่ยวข้องกับตัวรับปัจจัยเนื้องอกเนครอสิส (TNF))
2. เกิดขึ้นเป็นระยะๆ ส่งผลกระทบต่อข้อต่อ ( โรคเกาต์ )
3. เกิดขึ้นเป็นช่วงๆ ส่งผลกระทบต่อกระดูก ( โรคกระดูกอักเสบเรื้อรังแบบหลายจุดที่เกิดขึ้นซ้ำ (CRMO))
4. อาการเรื้อรังและส่งผลกระทบต่อหลายระบบ ( เช่น กลุ่มอาการ Schnitzler , โรค CrohnหรือDIRA )
5. เรื้อรัง ส่งผลต่อผิวหนัง ( การขาด สารต้านตัวรับอินเตอร์ลิวคิน-36 (DITRA), กลุ่มอาการสวีทหรือภาวะอักเสบ ของเนื้อเยื่อไขมันใต้ผิวหนังจากนิวโทรฟิล ) ^{[ 3 ]}

1. การกระตุ้นอินฟลามาโซม (ภาวะขาดเอนไซม์มีวาโลเนตไคเนส หรือกลุ่มอาการมักเคิล-เวลส์ )
2. การกระตุ้น NFκB (โรคที่เกี่ยวข้องกับ NLRP12, โรคโครห์นหรือกลุ่มอาการบลาว )
3. ความผิดปกติของวิถีทาง IL-1β ( PFAPA , Schnitzler syndrome , DIRAหรือ DITRA)
4. ประสิทธิภาพการทำงานของเซลล์ทีลิมโฟไซต์ชนิดทำลายเซลล์เป้าหมายลดลง ร่วมกับการกระตุ้นการทำงานของแมโครฟาจเพื่อชดเชย (โรคฮีโมฟาโกไซติก ลิมโฟฮิสติโอซิส ชนิดกรรมพันธุ์ (HLH))
5. การยับยั้งการส่งสัญญาณของ IL-10 ( ลำไส้อักเสบ ในระยะเริ่มต้น )
6. หลายโรค ( TRAPS ) และโรคที่ไม่ระบุลักษณะ (CRMO หรือโรคเบห์เชต ) ^{[ 3 ]}

1. IL-1เป็นตัวกลาง
2. อินเตอร์เฟรอนเป็นตัวกลาง
3. เกิดจากการทำงานของNF-κB ที่เพิ่มขึ้น ^{[ 2 ]}

การสูญเสียตัวควบคุมเชิงลบส่งผลให้ไม่สามารถลดการตอบสนองของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบได้ ทำให้เกิดการอักเสบในตัวเอง

ในบรรดาตัวควบคุมเชิงลบเหล่านี้ สามารถสรุปได้ว่ามีตัวต้านของตัวรับ IL-1 ( IL-1Ra ) หรือตัวรับ IL-36 ( IL-36Ra ) การกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียการทำงานของ IL-1Ra สามารถทำให้เกิดกลุ่มอาการตอบสนองการอักเสบในระบบที่ร้ายแรงถึงแก่ชีวิตได้ อีกตัวอย่างหนึ่งคือความไม่สามารถของไซโตไคน์ต้านการอักเสบ เช่นIL-10ในการส่งสัญญาณผ่านตัวรับของมัน ซึ่งอาจนำไปสู่การอักเสบในระบบและโรคลำไส้อักเสบ รุนแรง (IBD) ได้อีกด้วย สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่าแม้แต่การควบคุมไซโตไคน์ที่ผิดปกติเพียงตัวเดียวก็สามารถทำให้เกิดโรคอักเสบอัตโนมัติได้ การกลายพันธุ์บางอย่างสามารถเปลี่ยนแปลงความสามารถของเซลล์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ในการเหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเซลล์ ทำให้ไม่สามารถยุติการกระตุ้นของแมโครฟาจและเซลล์เดนดริติก และทำให้เกิดกลุ่มอาการกระตุ้นแมโครฟาจ^{[ 2 ]}

ดังที่ได้ระบุไว้ข้างต้น AIDs เกิดจากการกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดที่ผิดปกติ และในกรณีของความผิดปกติของอินฟลามาโซม เกิดจากการกระตุ้น คอมเพล็กซ์ อินฟลามาโซมที่เริ่มต้นโดยเซนเซอร์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด เช่นNLRP1 ( ตัวรับแบบ NOD ที่มีโดเมนการจับนิวคลี โอไทด์ ) ไพรินหรือNLRC4 ( ตัวรับแบบ NOD ที่มีโดเมน CARD ในกลุ่ม NLR) ^{[ 5 ]}

อินฟลามาโซมเป็นโปรตีนเชิงซ้อนในไซโตพลาสซึมที่สามารถสร้างIL-1βและ IL-18 ที่ออกฤทธิ์และหลั่งออกมาจากเซลล์ได้ เซนเซอร์ของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดช่วยกระตุ้นแคสเปส 1จากโปรแคสเปส 1 เมื่อถูกกระตุ้น แคสเปส 1 จะตัดสารตั้งต้นของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบโปร-IL-1βและโปร-IL-18 ให้เป็นรูปแบบที่ออกฤทธิ์ได้^{[ 6 ]}

มีการพิสูจน์แล้วว่าNF-κB ( ปัจจัยนิวเคลียร์ κB ) มีการทำงานมากเกินไปในเซลล์เยื่อบุลำไส้ของผู้ป่วยที่เป็นโรคอักเสบในลำไส้รวมถึงโรคโครห์น (CD) ซึ่งเป็นโรคอักเสบในลำไส้ที่รู้จักกันดี^{[ 9 ]} การทำงานอย่างต่อเนื่องของ NF-κB ไม่เพียงแต่ใน CD เท่านั้น แต่ยังเกิดจากการขาด อะลานีน (A20) อีกด้วย^{[ 10 ]}

วิถีการทำงานของ NFκB ถูกควบคุมอย่างเข้มงวดผ่านกลไกหลังการแปลรหัสหลายอย่าง รวมถึงการ ยูบิควิตินเนชัน การกลายพันธุ์ในวิถีการควบคุมเหล่านี้มักก่อให้เกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับการทำงานผิดปกติของ NF-κB การกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียการทำงานในHOIL-1Lและ HOIP ซึ่งเป็นหน่วยย่อยของคอมเพล็กซ์การประกอบสายยูบิควิตินเชิงเส้น (LUBAC) ส่งผลให้เกิดฟีโนไทป์ที่มีลักษณะเฉพาะคือ ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง การอักเสบของอวัยวะหลายระบบ และการส่งสัญญาณ NF-κB ที่สูงขึ้น นอกจากนี้ การกลายพันธุ์แบบ ไฮโปมอร์ฟิกใน เอนไซม์ดี บูบิค วิติน เนส OTULIN (จากOTU deubiquitinase with linear linkage specificity ) ส่งผลให้การส่งสัญญาณ NF-κB สูงขึ้น ทำให้เกิดกลุ่มอาการอักเสบในตนเอง ในทำนองเดียวกัน ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสที่มีการแทรกซึมสูงในยีนที่เข้ารหัส A20 แสดงให้เห็นถึงการยูบิควิตินเนชันที่มากเกินไปและกิจกรรมของ NFκB ที่เพิ่มขึ้น ผู้ป่วยดังกล่าวจะมีอาการคล้ายโรคเบห์เชตหรือมีอาการคล้ายกลุ่มอาการต่อมน้ำเหลืองอักเสบจากภูมิคุ้มกันตนเอง (ALPS) ^{[ 11 ]}

นอกจากผลต้านไวรัสและต้านมะเร็งแล้วอินเตอร์เฟรอน (IFNs) ยังมีหน้าที่ในการปรับภูมิคุ้มกันอย่างกว้างขวาง รวมถึงการเพิ่มประสิทธิภาพการนำเสนอแอนติเจนของเซลล์เดนดริติกการส่งเสริม การตอบสนองของ ลิมโฟไซต์ Tและ การผลิต แอนติบอดี ของ ลิมโฟไซต์ B และการยับยั้งการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ การผลิตและการส่งสัญญาณของ IFNs ถูกควบคุมอย่างเข้มงวด และการทำงานที่ผิดปกติมีความเชื่อมโยงกับโรคอักเสบ เช่น โรคแพ้ภูมิตัวเองชนิดลูปัสและโรคต่างๆ จำนวนมากที่แสดงอาการทางคลินิกเป็นโรคอักเสบจากภูมิคุ้มกันตนเอง บ่อยครั้งที่การกลายพันธุ์มีอิทธิพลต่อการแสดงออก/การทำงานของ IFNs ในกรณีของกลุ่มอาการ Aicardi-Goutieres 7 (AGS7) การกลายพันธุ์แบบเพิ่มฟังก์ชันในโมเลกุลเซนเซอร์ในเส้นทางการตรวจจับ RNA นำไปสู่การถอดรหัส IFN-β ที่เกิดขึ้นเองและเพิ่มขึ้นเมื่อถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์^{[ 2 ]}

โรคภูมิคุ้มกันบกพร่องบางชนิด เช่นโรคผิวหนังอักเสบเรื้อรังจากเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลผิดปกติร่วมกับภาวะไขมันใต้ผิวหนังฝ่อและอุณหภูมิสูง (CANDLE)ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับการทำงานผิดปกติของโปรตีเอโซม กลุ่มอาการนี้เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสซับยูนิต β ชนิดที่ 8 ของโปรตีเอโซม ( ยีน PSMB8 ) เนื่องจากการกลายพันธุ์นี้ ทำให้เกิดปัญหาเกี่ยวกับการย่อยสลายโปรตีนและการนำเสนอโปรตีนเหล่านั้นต่อเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ส่งผลให้เกิดการสะสมของสารตัวกลางในเซลล์และการสะสมของโปรตีนในเนื้อเยื่อ ซึ่งนำไปสู่ความเครียดของเซลล์ที่สูงขึ้น การกระตุ้น Janus kinase และการผลิต IFN ^{[ 12 ]}

การกระตุ้นแมคโครฟาจ ทั่วร่างกาย นั้นมีลักษณะเฉพาะคือการสะสมของแมคโครฟาจที่ถูกกระตุ้น ซึ่งจะหลั่งสารสื่อกลางการอักเสบจำนวนมาก เช่นไซโตไคน์เคโมไคน์ DAMPs เป็นต้นและอาจกลายเป็นเฮโมฟาโกไซต์ได้ ในอดีตเคยถือเป็นลักษณะเฉพาะของการวินิจฉัยโรคแมคโครฟาจแอคติเวชันซินโดรม (MAS) และเฮโมฟาโกไซติก ลิมโฟฮิสติโอซิส (HLH) แมคโครฟาจเหล่านี้อาจมีจำนวนมากในอวัยวะของระบบเรติคูโลเอนโดเธลในระหว่างการอักเสบทั่วร่างกาย ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบเหล่านี้ไม่สามารถถูกกำจัดออกไปได้ และสารสื่อกลางการอักเสบทำให้เกิดไข้ภาวะเม็ดเลือดต่ำภาวะเลือดแข็งตัวผิดปกติและการอักเสบของระบบประสาทส่วนกลาง ซึ่งอาจลุกลามไปสู่ภาวะคล้ายภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด ภาวะช็อก และเสียชีวิตได้ การลุกลามของการกระตุ้นแมคโครฟาจในบริบทของโรคไขข้ออักเสบนั้นในอดีตเรียกว่า MAS และในบริบทของความบกพร่องทางพันธุกรรมแบบโมโนจีนิกที่ส่งผลให้เซลล์ NK ( เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ ) หรือเซลล์ CD8+ T มีฤทธิ์ทำลาย เซลล์เป้าหมายลดลง นั้นเรียกว่า HLH การกระตุ้นแมคโครฟาจทั่วร่างกายยังเกี่ยวข้องกับการผลิตIL-18 มากเกินไปเรื้อรัง ซึ่งอาจทำให้ความสามารถในการทำลายเซลล์ลดลงได้ การได้รับ IL-18 เรื้อรังอาจทำให้ความสามารถในการทำลายเซลล์ลดลงหรือเซลล์ NK ตาย จึงส่งเสริมการกระตุ้นแมคโครฟาจโดยการกระตุ้นการตอบสนองการอักเสบของลิมโฟไซต์หรือทำให้เซลล์ NK ไม่ทำงาน/ลดจำนวนลง การทำงานผิดปกติของเซลล์ NK ที่เกิดจาก IL-18 ส่งผลให้เกิดความบกพร่องร่วมกันระหว่าง MAS และ HLH ที่เกี่ยวข้องกับการทำลายเซลล์ การกระตุ้นแมคโครฟาจนี้อาจเกิดจากกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของเซนเซอร์ภายในเซลล์NLRC4และการกระตุ้นอินฟลามาโซม NLRC4 อย่างต่อเนื่อง การกระตุ้นแมคโครฟาจอาจเกิดจากการสูญเสียผลการควบคุมเชิงลบของการทำลายเซลล์^{[ 2 ]}