ออโตฟาจี (หรือออโตฟาโกไซโตซิส ; มาจากภาษากรีกαὐτόφαγος , autóphagosซึ่งหมายถึง "กลืนกินตัวเอง" ^{[ 1 ]}และκύτος , kýtosซึ่งหมายถึง "กลวง") ^{[ 2 ]}คือการย่อยสลายตามธรรมชาติที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ของเซลล์ชีวภาพซึ่งกำจัดส่วนประกอบที่ไม่จำเป็นหรือทำงานผิดปกติออกไปผ่านกลไกการควบคุมที่ขึ้นอยู่กับไลโซโซม^{[ 3 ]}มันช่วยให้เกิดการย่อยสลายและการรีไซเคิลส่วนประกอบของเซลล์อย่างเป็นระเบียบ^{[ 4 ] [ 5 ]}แม้ว่าในตอนแรกจะถูกจัดลักษณะเป็นเส้นทางการย่อยสลายดั้งเดิมที่ถูกกระตุ้นเพื่อป้องกันการอดอาหาร แต่ก็เป็นที่ชัดเจนมากขึ้นเรื่อยๆ ว่าออโตฟาจียังมีบทบาทสำคัญในภาวะสมดุลของเซลล์ที่ไม่อดอาหาร ด้วย ^{[ 6 ]}ความบกพร่องในออโตฟาจีมีความเชื่อมโยงกับโรคต่างๆ ในมนุษย์ รวมถึงโรคทางระบบประสาทเสื่อมและมะเร็ง และความสนใจในการปรับเปลี่ยนออโตฟาจีเพื่อเป็นวิธีการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับโรคเหล่านี้ก็เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว^{[ 6 ] [ 7 ]}

มีการระบุออโตฟาจีสี่รูปแบบ ได้แก่แมโครออโต ฟา จีไมโครออโตฟาจี ออโตฟาจีที่ควบคุมโดยชาเปอโรน (CMA) และคริโนฟาจี^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}ในแมโครออโตฟาจี (ซึ่งเป็นรูปแบบของออโตฟาจีที่มีการวิจัยอย่างละเอียดที่สุด) ส่วนประกอบของ ไซโตพลาสซึม (เช่น ไมโตคอนเดรีย) จะถูกกำหนดเป้าหมายและแยกออกจากส่วนที่เหลือของเซลล์ภายในถุงที่ มีเยื่อหุ้มสองชั้น ที่เรียกว่าออโตฟาโกโซม [ ^{11 ] [ 12 ]}ซึ่งเมื่อเวลาผ่านไปจะรวมเข้ากับไลโซโซมที่มีอยู่^{ทำให้}เกิดกระบวนการเฉพาะในการจัดการและกำจัดของเสีย และในที่สุดเนื้อหาของถุง (ซึ่งตอนนี้เรียกว่าออโตไลโซโซม ) จะถูกย่อยสลายและนำกลับมาใช้ใหม่ ในคริโนฟาจี (ซึ่งเป็นรูปแบบของออโตฟาจีที่รู้จักและวิจัยน้อยที่สุด) เม็ดสารคัดหลั่ง ที่ไม่จำเป็น จะถูกย่อยสลายและนำกลับมาใช้ใหม่^{[ 8 ]}

ในภาวะเจ็บป่วย ออโตฟาจีถูกมองว่าเป็นกลไกการปรับตัวเพื่อรับมือกับความเครียด ช่วยส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ แต่ในบางกรณี มันกลับส่งเสริมการตายของเซลล์และทำให้เกิดความเจ็บป่วยในกรณีที่รุนแรงที่สุดคือการอดอาหาร การสลายตัวของส่วนประกอบภายในเซลล์จะช่วยส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์โดยการรักษาระดับพลังงานภายในเซลล์

คำว่า "autophagy" มีอยู่และถูกใช้บ่อยตั้งแต่กลางศตวรรษที่ 19 ^{[ 13 ]}ในการใช้งานปัจจุบัน คำว่า autophagy ถูกบัญญัติโดยนักชีวเคมีชาวเบลเยียมChristian de Duveในปี 1963 โดยอิงจากการค้นพบหน้าที่ของไลโซโซม^{[ 3 ]}การระบุยีนที่เกี่ยวข้องกับ autophagy ในยีสต์ในช่วงทศวรรษ 1990 ทำให้นักวิจัยสามารถสรุปกลไกของ autophagy ได้^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} ซึ่งในที่สุดก็ทำให้ Yoshinori Ohsumiนักวิจัยชาวญี่ปุ่นได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ใน ปี 2016 ^{[ 19 ]}

ออโตฟาจีได้รับการสังเกตครั้งแรกโดยKeith R. Porterและ Thomas Ashford นักศึกษาของเขาที่สถาบัน Rockefellerในเดือนมกราคม พ.ศ. 2505 พวกเขารายงานว่ามีจำนวนไลโซโซมเพิ่มขึ้นในเซลล์ตับของหนูหลังจากเติมกลูคาก อน และไลโซโซมบางส่วนที่เคลื่อนตัวไปทางศูนย์กลางของเซลล์มีออร์แกเนลล์อื่นๆ ของเซลล์ เช่นไมโตคอนเดรียพวกเขาเรียกกระบวนการนี้ว่าออโตไลซิสตามชื่อของChristian de DuveและAlex B. Novikoffอย่างไรก็ตาม Porter และ Ashford ตีความข้อมูลของพวกเขาผิดพลาดว่าเป็นการก่อตัวของไลโซโซม (โดยไม่สนใจออร์แกเนลล์ที่มีอยู่ก่อนแล้ว) ไลโซโซมไม่น่าจะเป็นออร์แกเนลล์ของเซลล์ แต่เป็นส่วนหนึ่งของไซโตพลาซึมเช่นไมโตคอนเดรียและเอนไซม์ไฮโดรไลติกถูกผลิตโดยไมโครบอดี^{[ 20 ]}

ในปี พ.ศ. 2506 Hruban, Spargo และเพื่อนร่วมงานได้ตีพิมพ์คำอธิบายโครงสร้างระดับอัลตราอย่างละเอียดของ "การย่อยสลายไซโตพลาสซึมเฉพาะจุด" ซึ่งอ้างอิงถึงการศึกษาของเยอรมันในปี พ.ศ. 2498 เกี่ยวกับการกักเก็บที่เกิดจากการบาดเจ็บ Hruban, Spargo และเพื่อนร่วมงานตระหนักถึงสามขั้นตอนต่อเนื่องของการเจริญเติบโตของไซโตพลาสซึมที่ถูกกักเก็บไว้เป็นไลโซโซม และกระบวนการนี้ไม่ได้จำกัดเฉพาะสภาวะการบาดเจ็บที่ทำงานภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาเพื่อ "การนำวัสดุของเซลล์กลับมาใช้ใหม่" และ "การกำจัดออร์แกเนลล์" ในระหว่างการเปลี่ยนแปลง^{[ 21 ]}ด้วยแรงบันดาลใจจากการค้นพบนี้ de Duve จึงตั้งชื่อปรากฏการณ์นี้ว่า "ออโตฟาจี" แตกต่างจาก Porter และ Ashford de Duve คิดค้นคำนี้ขึ้นมาเป็นส่วนหนึ่งของหน้าที่ของไลโซโซมในขณะที่อธิบายบทบาทของกลูคากอนในฐานะตัวกระตุ้นหลักของการย่อยสลายเซลล์ในตับ เขาและ Russell Deter นักศึกษาของเขาได้พิสูจน์ว่าไลโซโซมมีหน้าที่รับผิดชอบต่อออโตฟาจีที่เกิดจากกลูคากอน^{[ 22 ] [ 23 ]}นี่เป็นครั้งแรกที่มีการพิสูจน์ว่าไลโซโซมเป็นแหล่งที่เกิดออโตฟาจีภายในเซลล์^{[ 3 ] [ 24 ] [ 25 ]}

ในช่วงทศวรรษ 1990 นักวิทยาศาสตร์หลายกลุ่มได้ค้นพบยีนที่เกี่ยวข้องกับออโตฟาจีโดยอิสระโดยใช้ยีสต์ที่กำลังแตกหน่อ โดยเฉพาะอย่างยิ่งYoshinori Ohsumiและ Michael Thumm ได้ตรวจสอบออโตฟาจีแบบไม่เลือกที่เกิดจากการอดอาหาร^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}ในขณะเดียวกันDaniel J. Klionskyได้ค้นพบเส้นทางการกำหนดเป้าหมายจากไซโตพลาสมไปยังแวคิวโอล (CVT) ซึ่งเป็นรูปแบบหนึ่งของออโตฟาจีแบบเลือก^{[ 14 ] [ 18 ]}พวกเขาพบว่าแท้จริงแล้วพวกเขากำลังมองเส้นทางเดียวกัน เพียงแต่มองจากมุมที่แตกต่างกัน^{[ 26 ] [ 27 ]}ในตอนแรก ยีนที่ค้นพบโดยกลุ่มยีสต์เหล่านี้และกลุ่มอื่นๆ ได้รับชื่อที่แตกต่างกัน (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ และ PDD) ในปี 2003 นักวิจัยยีสต์ได้เสนอให้ใช้ชื่อ ATG เพื่อบ่งบอกถึงยีนออโตฟาจี^{[ 28 ]}รางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ประจำปี 2016 มอบให้แก่ โยชิโนริ โอซูมิ^{[ 19 ]}แม้ว่าบางคนจะชี้ให้เห็นว่าหากมีผู้รับรางวัลเพียงคนเดียว ก็ต้องเป็นโอซูมิ แต่รางวัลนี้น่าจะครอบคลุมมากกว่านี้^{[ 29 ]}

สาขาการวิจัยออโตฟาจีมีการเติบโตอย่างรวดเร็วในช่วงต้นศตวรรษที่ 21 ความรู้เกี่ยวกับยีน ATG ทำให้นักวิทยาศาสตร์มีเครื่องมือที่สะดวกยิ่งขึ้นในการวิเคราะห์หน้าที่ของออโตฟาจีในสุขภาพและโรคของมนุษย์ ในปี 1999 กลุ่มของ Beth Levine ได้ตีพิมพ์การค้นพบครั้งสำคัญที่เชื่อมโยงออโตฟาจีกับมะเร็ง^{[ 30 ]}จนถึงปัจจุบัน ความสัมพันธ์ระหว่างมะเร็งและออโตฟาจียังคงเป็นหัวข้อหลักของการวิจัยออโตฟาจี บทบาทของออโตฟาจีในภาวะความเสื่อมของระบบประสาทและการป้องกันภูมิคุ้มกันก็ได้รับความสนใจอย่างมากเช่นกัน ในปี 2003 การประชุม Gordon Research Conference ครั้งแรกเกี่ยวกับออโตฟาจีจัดขึ้นที่ Waterville ^{[ 31 ]}ในปี 2005 Daniel J Klionsky ได้เปิดตัว Autophagyซึ่งเป็นวารสารทางวิทยาศาสตร์ที่อุทิศให้กับสาขานี้การประชุม Keystone Symposia ครั้งแรก เกี่ยวกับออโตฟาจีจัดขึ้นในปี 2007 ที่ Monterey ^{[ 32 ]}ในปี 2551 Carol A Mercer ได้สร้างโปรตีนฟิวชั่น BHMT (GST-BHMT) ซึ่งแสดงให้เห็นการแตกตัวเฉพาะตำแหน่งที่เกิดจากการอดอาหารในสายเซลล์ การย่อยสลายของเบทาอีนโฮโมซิสเทอีนเมทิลทรานสเฟอเรส (BHMT) ซึ่งเป็นเอนไซม์เมตาบอลิซึม สามารถนำมาใช้ประเมินการไหลของออโตฟาจีในเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมได้ ออโตฟาจีระดับมหภาค ระดับจุลภาค และออโตฟาจีที่ควบคุมโดยชาเปอโรนนั้นถูกควบคุมโดยยีนที่เกี่ยวข้องกับออโตฟาจีและเอนไซม์ที่เกี่ยวข้อง^{[ 11 ] [ 12 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}จากนั้นมาโครออโตฟาจีจะถูกแบ่งออกเป็นออโตฟาจีแบบทั่วไปและแบบเลือก ในออโตฟาจีแบบเลือกนั้นคือออโตฟาจีของออร์แกเนลล์ ไมโตฟาจี^{[ 36 ]}ไลโปฟาจี^{[ 37 ]}เพ็กโซฟาจี^{[ 38 ]}คลอโรฟาจี^{[ 39 ]}ไรโบฟาจี^{[ 40 ]}และอื่นๆ

มาโครออโตฟาจีเป็นเส้นทางหลักที่ใช้เป็นหลักในการกำจัดออร์แกเนลล์ ของเซลล์ที่เสียหาย หรือโปรตีน ที่ไม่ได้ใช้ ^{[ 41 ]}ขั้นแรก ฟาโกโฟร์จะโอบล้อมวัสดุที่ต้องย่อยสลาย ซึ่งจะสร้างเยื่อหุ้มสองชั้นที่เรียกว่าออโตฟาโกโซมล้อมรอบออร์แกเนลล์ที่ถูกทำเครื่องหมายไว้สำหรับการทำลาย^{[ 34 ] [ 42 ]} จากนั้น ออโตฟาโกโซมจะเคลื่อนที่ผ่านไซโตพลาสซึมของเซลล์ไปยังไลโซโซมในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม หรือแวคิวโอลในยีสต์และพืช^{[ 43 ]}และออร์แกเนลล์ทั้งสองจะรวมกัน^{[ 34 ]}ภายในไลโซโซม/แวคิวโอล เนื้อหาของออโตฟาโกโซมจะถูกย่อยสลายโดยไฮโดรเลสไลโซโซมที่เป็นกรด^{[ 44 ]}

ในทางกลับกันไมโครออโตฟาจี เกี่ยวข้องกับการกลืนกินวัสดุไซโตพลาสมิกเข้าไปในไลโซโซมโดยตรง ^{[ 45 ]}ซึ่งเกิดขึ้นโดยการเว้าเข้าด้านใน หมายถึงการพับเยื่อหุ้มไลโซโซมเข้าด้านใน หรือการยื่นออกมาของเซลล์ ^{[ 42 ]}

ออโตฟาจีที่อาศัยชาเปอโรนหรือ CMA เป็นเส้นทางที่ซับซ้อนและเฉพาะเจาะจงมาก ซึ่งเกี่ยวข้องกับการจดจำโดยคอมเพล็กซ์ที่มี hsc70 ^{[ 42 ] [ 46 ]}นั่นหมายความว่าโปรตีนจะต้องมีไซต์การจดจำสำหรับ คอมเพล็กซ์ hsc70 นี้ ซึ่งจะช่วยให้สามารถจับกับชาเปอโรนนี้ได้ ก่อให้เกิดคอมเพล็กซ์ CMA-ซับสเตรต/ชาเปอโรน ^{[ 44 ]}จากนั้นคอมเพล็กซ์นี้จะเคลื่อนไปยังโปรตีนที่ยึดติดกับเยื่อหุ้มไลโซโซม ซึ่งจะจดจำและจับกับตัวรับ CMA เมื่อได้รับการจดจำ โปรตีนซับสเตรตจะคลายตัวและถูกส่งผ่านเยื่อหุ้มไลโซโซมโดยความช่วยเหลือของชาเปอโรน hsc70 ของไลโซโซม ^{[ 33 ] [ 34 ]} CMA แตกต่างจากออโตฟาจีประเภทอื่นอย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจากมันส่งผ่านวัสดุโปรตีนทีละตัว และมีความเลือกสรรอย่างมากเกี่ยวกับวัสดุที่จะข้ามกำแพงไลโซโซม ^{[ 41 ]}

ไมโทฟาจีคือการย่อยสลายไมโทคอนเดรีย แบบเลือก โดยออโทฟาจี มักเกิดขึ้นกับไมโทคอนเดรียที่บกพร่องหลังจากได้รับความเสียหายหรือความเครียด ไมโทฟาจีส่งเสริมการหมุนเวียนของไมโทคอนเดรียและป้องกันการสะสมของไมโทคอนเดรียที่ทำงานผิดปกติซึ่งอาจนำไปสู่การเสื่อมสภาพของเซลล์ ไมโทฟาจีถูกควบคุมโดย Atg32 (ในยีสต์) และ NIXและตัวควบคุม BNIP3ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ไมโทฟาจีถูกควบคุมโดย โปรตีน PINK1และ parkinการเกิดไมโทฟาจีไม่ได้จำกัดเฉพาะไมโทคอนเดรียที่เสียหายเท่านั้น แต่ยังรวมถึงไมโทคอนเดรียที่ไม่เสียหายด้วย ^{[ 35 ]}

ลิโปฟาจีคือการย่อยสลายไขมันโดยออโตฟาจี^{[ 37 ]}ซึ่งเป็นฟังก์ชันที่แสดงให้เห็นว่ามีอยู่ในทั้งเซลล์สัตว์และเซลล์เชื้อรา^{[ 47 ]}อย่างไรก็ตาม บทบาทของลิโปฟาจีในเซลล์พืชยังคงคลุมเครือ^{[ 48 ]}ในลิโปฟาจี เป้าหมายคือโครงสร้างไขมันที่เรียกว่าหยดไขมัน (LDs) ซึ่งเป็น "ออร์แกเนลล์" ทรงกลมที่มีแกนกลางส่วนใหญ่ประกอบด้วยไตรอะซิลกลีเซอรอล (TAGs) และชั้นเดียวของฟอสโฟลิปิดและโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์ในเซลล์สัตว์ เส้นทางหลักของลิโปฟาจีคือการกลืนกิน LDs โดยฟาโกโฟร์ ซึ่งเรียกว่ามาโครออโตฟาจี ในทางกลับกัน ในเซลล์เชื้อรา ไมโครลิโปฟาจีเป็นเส้นทางหลักและได้รับการศึกษาเป็นอย่างดีโดยเฉพาะในยีสต์Saccharomyces cerevisiae [ ^{49 ] ลิ}โปฟาจีถูกค้นพบครั้งแรกในหนูและตีพิมพ์ในปี 2009 ^{[ 50 ]}

กระบวนการออโตฟาจีมีเป้าหมายเป็นโปรตีนเฉพาะสกุล ดังนั้นโปรตีนออร์โธล็อกัสซึ่งมีลำดับกรดอะมิโนคล้ายคลึงกันจะถูกจดจำว่าเป็นสารตั้งต้นโดยโปรตีนเป้าหมายของออโตฟาจีเฉพาะตัว มีความสัมพันธ์กันของโปรตีนเป้าหมายของออโตฟาจี ซึ่งอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อเมื่อเกิดการกลายพันธุ์ การที่เป้าหมายของโปรตีนออโตฟาจีทั้ง 3 ตัวไม่ทับซ้อนกัน และการทับซ้อนกันอย่างมากในแง่ของสกุล แสดงให้เห็นว่าออโตฟาจีสามารถกำหนดเป้าหมายโปรตีนแบคทีเรียชุดต่างๆ จากเชื้อก่อโรคชนิดเดียวกันได้ ในด้านหนึ่ง ความซ้ำซ้อนในการกำหนดเป้าหมายสกุลเดียวกันนั้นเป็นประโยชน์ต่อการจดจำเชื้อก่อโรคได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่ในอีกด้านหนึ่ง ความสัมพันธ์กันของโปรตีนแบคทีเรียเฉพาะอาจทำให้โฮสต์มีความเสี่ยงต่อความผิดปกติเรื้อรังและการติดเชื้อมากขึ้น หากยีนที่เข้ารหัสโปรตีนเป้าหมายของออโตฟาจีตัวใดตัวหนึ่งเกิดการกลายพันธุ์ และระบบออโตฟาจีทำงานหนักเกินไปหรือเกิดความผิดปกติอื่นๆ นอกจากนี้ ออโตฟาจียังกำหนดเป้าหมายไปที่ปัจจัยก่อโรค และปัจจัยก่อโรคที่รับผิดชอบต่อหน้าที่ทั่วไป เช่น การได้รับสารอาหารและการเคลื่อนที่ จะถูกจดจำโดยโปรตีนที่กำหนดเป้าหมายออโตฟาจีหลายตัว และปัจจัยก่อโรคเฉพาะ เช่น ออโตไลซิน และโปรตีนกักเก็บธาตุเหล็ก อาจได้รับการจดจำโดยโปรตีนที่กำหนดเป้าหมายออโตฟาจีเพียงตัวเดียว โปรตีนออโตฟาจี CALCOCO2/NDP52 และ MAP1LC3/LC3 อาจวิวัฒนาการมาเพื่อกำหนดเป้าหมายเชื้อโรคหรือโปรตีนก่อโรคโดยเฉพาะสำหรับการย่อยสลายแบบออโตฟาจี ในขณะที่ SQSTM1/p62 กำหนดเป้าหมายไปที่โปรตีนแบคทีเรียทั่วไปที่มีโมทีฟเป้าหมาย แต่ไม่เกี่ยวข้องกับปัจจัยก่อโรค^{[ 51 ]}

ในทางกลับกัน โปรตีนแบคทีเรียจากสกุลก่อโรคต่างๆ ก็สามารถปรับเปลี่ยนออโตฟาจีได้เช่นกัน มีรูปแบบเฉพาะสกุลในระยะต่างๆ ของออโตฟาจีที่อาจถูกควบคุมโดยกลุ่มก่อโรคที่กำหนด บางระยะของออโตฟาจีสามารถถูกปรับเปลี่ยนได้โดยเชื้อก่อโรคบางชนิดเท่านั้น ในขณะที่บางระยะถูกปรับเปลี่ยนโดยเชื้อก่อโรคหลายสกุล โปรตีนแบคทีเรียที่เกี่ยวข้องกับปฏิสัมพันธ์บางชนิดมีกิจกรรมการย่อยโปรตีนและกิจกรรมหลังการแปล เช่น การฟอสโฟรีเลชันและการยูบิควิติเนชัน และสามารถรบกวนกิจกรรมของโปรตีนออโตฟาจีได้^{[ 51 ]}

ATGย่อมาจาก " A u T opha G y"-related ซึ่งใช้กับทั้งยีนและโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการทางชีววิทยาของออโตฟาจี^{[ 52 ]}มีประมาณ 16-20 ยีน ATG ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ ซึ่งเข้ารหัสโปรตีน ATG หลักหลายชนิดที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ตั้งแต่ยีสต์จนถึงมนุษย์^{[ 52 ]} ATG อาจเป็นส่วนหนึ่งของชื่อโปรตีน (เช่นATG7 ) หรือส่วนหนึ่งของชื่อยีน (เช่นATG7 ) ^{[ 53 ]}แม้ว่าโปรตีนและยีน ATG ทั้งหมดจะไม่เป็นไปตามรูปแบบนี้ (เช่นULK1 ) ^{[ 52 ]}

เพื่อยกตัวอย่างเฉพาะเจาะจง เอนไซม์ UKL1 (คอมเพล็กซ์ไคเนส) กระตุ้น การสร้าง ออโตฟาโกโซมและ ATG13 ( โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับออโตฟาจี 13 ) จำเป็นสำหรับการสร้างฟาโกโซม^{[ 54 ]}

ออโตฟาจีถูกดำเนินการโดยยีน ATG ก่อนปี 2003 มีการใช้ชื่อมากกว่าสิบชื่อ แต่หลังจากนั้นนักวิจัยออโตฟาจีในเชื้อราได้คิดค้นระบบการตั้งชื่อที่เป็นเอกภาพ^{[ 55 ]}ยีนออโตฟาจีตัวแรกถูกระบุโดยการคัดกรองทางพันธุกรรมที่ดำเนินการในSaccharomyces cerevisiae [ ^{14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] หลังจาก}การระบุยีนเหล่านั้นแล้ว ยีนเหล่านั้นก็ได้รับการกำหนดลักษณะการทำงาน และ มีการระบุและศึกษา ออร์โธล็อก ของยีนเหล่านั้น ในสิ่งมีชีวิตต่างๆ^{[ 11 ] [ 56 ]}ปัจจุบัน โปรตีน Atg จำนวน 36 ชนิดได้รับการจัดประเภทว่ามีความสำคัญเป็นพิเศษต่อออโตฟาจี โดย 18 ชนิดเป็นของกลไกหลัก^{[ 57 ]}

ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม การรับรู้ กรดอะมิโนและสัญญาณเพิ่มเติม เช่นปัจจัยการเจริญเติบโตและอนุมูลอิสระออกซิเจนจะควบคุมการทำงานของโปรตีนไคเนส mTOR และ AMPK [ ^{56 ] [ 58 ] ไค}เนสทั้งสองนี้ควบคุมออโตฟาจีผ่านการฟอสโฟรีเลชันแบบยับยั้งของไคเนสULK1และ ULK2 ที่คล้ายกับ Unc-51 (โฮโมล็อกของ Atg1 ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม) ^{[ 59 ]}การเหนี่ยวนำออโตฟาจีส่งผลให้เกิดการดีฟอสโฟรีเลชันและการกระตุ้นไคเนส ULK ULK เป็นส่วนหนึ่งของโปรตีนคอมเพล็กซ์ที่ประกอบด้วยAtg13 , Atg101และFIP200 ULK ฟอสโฟรีเลตและกระตุ้นBeclin-1 (โฮโมล็อกของAtg6 ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ) ^{[ 60 ]}ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของโปรตีนคอมเพล็กซ์เช่นกัน คอมเพล็กซ์ Beclin-1 ที่เหนี่ยวนำให้เกิดออโตฟาจี^{[ 61 ]}ประกอบด้วยโปรตีนPIK3R4 (p150), Atg14Lและฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล 3-ฟอสเฟตไคเนสคลาส III (PI(3)K) Vps34 [ ^{62 ] คอมเพล็กซ์} ULK และ Beclin-1 ที่ทำงานอยู่จะย้ายตำแหน่งไปยังบริเวณที่เริ่มสร้างออโตฟาโกโซม ซึ่งก็คือฟาโกโฟร์ โดยทั้งสองคอมเพล็กซ์นี้มีส่วนช่วยในการกระตุ้นส่วนประกอบออโตฟาจีที่อยู่ถัดไป^{[ 63 ] [ 64 ]}

เมื่อทำงานแล้ว VPS34 จะฟอสโฟรีเลต ลิปิด ฟอสฟาติดิลอิโนซิทอลเพื่อสร้างฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล 3-ฟอสเฟต (PtdIns(3)P) บนพื้นผิวของฟาโกโฟร์ PtdIns(3)P ที่สร้างขึ้นจะใช้เป็นจุดเชื่อมต่อสำหรับโปรตีนที่มี โมทีฟการจับ PtdIns(3)P WIPI2ซึ่งเป็นโปรตีนที่จับ PtdIns(3)P ของตระกูลโปรตีน WIPI (WD-repeat protein interacting with phosphoinositides) เพิ่งได้รับการแสดงให้เห็นว่าจับกับATG16L1 ทางกายภาพ ^{[ 65 ]} Atg16L1 เป็นสมาชิกของโปรตีนคอมเพล็กซ์คล้าย E3 ที่เกี่ยวข้องกับ ระบบการเชื่อมต่อคล้าย ยูบิค วิตินหนึ่งในสอง ระบบที่จำเป็นสำหรับการสร้างออโตฟาโกโซมเมมเบรนที่ได้จากซิส-กอลจิ FIP200 จะรวมเข้ากับเมมเบรนเอนโดโซมที่เป็นบวกต่อ ATG16L1 เพื่อสร้างโปรฟาโกโฟร์ที่เรียกว่า HyPAS (โครงสร้างพรีออโตฟาโกโซมแบบไฮบริด) ^{[ 66 ]}การจับกันของ ATG16L1 กับ WIPI2 ^{[ 67 ]}เป็นตัวกลางในการทำงานของ ATG16L1 ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงของโปรฟาโกโฟร์ไปเป็นฟาโกโฟร์ที่เป็นบวกต่อ ATG8 ^{[ 66 ]} ผ่านระบบการเชื่อมต่อแบบยูบิควิติน

ระบบการเชื่อมต่อ แบบยูบิควิตินระบบแรกจากสองระบบที่เกี่ยวข้องกับออโตฟาจีจะเชื่อมต่อโปรตีนแบบยูบิควิตินAtg12กับAtg5 ด้วยพันธะโควาเลนต์ โปรตีนคอนจูเกตที่ได้จะจับกับATG16L1เพื่อสร้างคอมเพล็กซ์แบบ E3 ซึ่งทำหน้าที่เป็นส่วนหนึ่งของระบบการเชื่อมต่อแบบยูบิควิตินระบบที่สอง^{[ 68 ]}คอมเพล็กซ์นี้จะจับและกระตุ้นAtg3ซึ่งจะเชื่อมต่อโฮโมล็อกของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของโปรตีนยีสต์แบบยูบิควิตินATG8 ( LC3A-C , GATE16 และ GABARAPL1-3) ซึ่งโปรตีน LC3 ที่ได้รับการศึกษามากที่สุด กับลิปิดฟอสฟาติดิลเอทานอลามีน (PE) บนพื้นผิวของออโตฟาโกโซม ด้วยพันธะโควาเลนต์ ^{[ 69 ]} LC3 ที่ถูกเติมไขมันมีส่วนช่วยในการปิดออโตฟาโกโซม^{[ 70 ]}และช่วยให้สามารถเชื่อมต่อสารขนส่งเฉพาะและโปรตีนอะแดปเตอร์ เช่น Sequestosome-1/ p62ได้^{[ 71 ] จาก นั้น}ออโตฟาโกโซมที่สมบูรณ์จะรวมตัวกับไลโซโซมผ่านการทำงานของโปรตีนหลายชนิด รวมถึง SNAREs ^{[ 72 ] [ 73 ]}และUVRAG [ ^{74 ]}หลังจากการรวมตัว LC3 จะถูกเก็บไว้ที่ด้านในของเวสิเคิลและถูกย่อยสลายไปพร้อมกับสารขนส่ง ในขณะที่โมเลกุล LC3 ที่ติดอยู่ด้านนอกจะถูกตัดออกโดยAtg4และนำกลับมาใช้ใหม่^{[ 75 ]}เนื้อหาของออโตไลโซโซมจะถูกย่อยสลายในภายหลังและส่วนประกอบของมันจะถูกปล่อยออกจากเวสิเคิลผ่านการทำงานของเพอร์มีเอส^{[ 76 ]}

Sirtuin 1 (SIRT1) กระตุ้นออโตฟาจีโดยการป้องกันการอะเซทิเลชันของโปรตีน (ผ่านการดีอะเซทิเลชัน) ที่จำเป็นสำหรับออโตฟาจี ดังที่แสดงให้เห็นในเซลล์เพาะเลี้ยงและเนื้อเยื่อตัวอ่อนและทารกแรกเกิด^{[ 77 ]}ฟังก์ชันนี้เชื่อมโยงการแสดงออกของเซอร์ทูอินกับการตอบสนองของเซลล์ต่อสารอาหารที่จำกัดเนื่องจากการจำกัดแคลอรี่^{[ 78 ]}

ออโตฟาจีมีบทบาทในหน้าที่ต่างๆ ของเซลล์ ตัวอย่างหนึ่งคือในยีสต์ ซึ่งการขาดสารอาหารจะกระตุ้นให้เกิดออโตฟาจีในระดับสูง ทำให้โปรตีนที่ไม่จำเป็นถูกย่อยสลายและกรดอะมิโนถูกนำกลับมาใช้ใหม่เพื่อสังเคราะห์โปรตีนที่จำเป็นต่อการอยู่รอด^{[ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]}ในยูคาริโอตชั้นสูง ออโตฟาจีจะถูกกระตุ้นเพื่อตอบสนองต่อการขาดสารอาหารที่เกิดขึ้นในสัตว์เมื่อแรกเกิดหลังจากการตัดขาดการส่งอาหารผ่านรก เช่นเดียวกับเซลล์และเนื้อเยื่อที่เพาะเลี้ยงซึ่งขาดสารอาหาร^{[ 82 ] [ 83 ]}เซลล์ยีสต์กลายพันธุ์ที่มีความสามารถในการทำออโตฟาจีลดลงจะตายอย่างรวดเร็วในสภาวะที่ขาดสารอาหาร^{[ 84 ]}การศึกษาเกี่ยวกับ ตัวกลายพันธุ์ apgชี้ให้เห็นว่าออโตฟาจีผ่านทางออโตฟาจิกบอดี้เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการย่อยสลายโปรตีนในแวคิวโอลภายใต้สภาวะอดอาหาร และยีน APG อย่างน้อย 15 ยีนมีส่วนเกี่ยวข้องกับออโตฟาจีในยีสต์^{[ 84 ]}ยีนที่รู้จักกันในชื่อ ATG7 มีส่วนเกี่ยวข้องกับออโตฟาจีที่เกิดจากสารอาหาร เนื่องจากการศึกษาในหนูแสดงให้เห็นว่าออโตฟาจีที่เกิดจากการอดอาหารบกพร่องในหนูที่ขาดatg7 ^{[ 83 ]}

เชื่อกันว่า ไวรัสเวสิคูลาร์สโตมา ติส จะถูกดูดซึมโดยออโตฟาโกโซมจากไซโตโซลและเคลื่อนย้ายไปยังเอนโดโซมซึ่งการตรวจจับจะเกิดขึ้นโดยตัวรับรู้รูปแบบที่เรียกว่า ตัวรับ โทลล์ไลค์ 7 ซึ่งตรวจจับ RNAสายเดี่ยวหลังจากที่ตัวรับโทลล์ไลค์ถูกกระตุ้น การส่งสัญญาณภายในเซลล์จะเริ่มต้นขึ้น นำไปสู่การเหนี่ยวนำของอินเตอร์เฟรอนและไซโตไคน์ ต้านไวรัสอื่นๆ ไวรัสและแบคทีเรียบางส่วนจะบิดเบือนเส้นทางออโตฟาจีเพื่อส่งเสริมการจำลองตัวเอง^{[ 85 ]} เมื่อเร็วๆ นี้ กาแลคติน-8ได้รับการระบุว่าเป็น "ตัวรับอันตราย" ภายในเซลล์ ซึ่งสามารถเริ่มต้นออโตฟาจีต่อต้านเชื้อโรคภายในเซลล์ได้ เมื่อกาแลคติน-8 จับกับแวคิวโอล ที่เสียหาย มันจะดึงดูดตัวปรับออโตฟาจี เช่นNDP52ทำให้เกิดการสร้างออโตฟาโกโซมและการย่อยสลายแบคทีเรีย^{[ 86 ]}

ออโตฟาจีจะย่อยสลายออร์แกเนลล์ เยื่อหุ้มเซลล์ และโปรตีนที่เสียหาย และเชื่อกันว่าออโตฟาจีที่ไม่เพียงพอเป็นหนึ่งในสาเหตุหลักของการสะสมของเซลล์ที่เสียหายและการแก่ชรา [ ^{87 ] ออ}โตฟาจีและตัวควบคุมออโตฟาจีมีส่วนเกี่ยวข้องในการตอบสนองต่อความเสียหายของไลโซโซม ซึ่งมักถูกควบคุมโดยกาแลคตินเช่นกาแลคติน-3และ กาแลคติ น -8

การซ่อมแซมDNA ที่เสียหายเกี่ยวข้องกับการนำเอนไซม์ไปยังบริเวณที่เสียหาย แต่เอนไซม์เหล่านี้จะต้องถูกกำจัดออกไปเมื่อกระบวนการซ่อมแซมเสร็จสมบูรณ์ คอมเพล็กซ์การแตกตัว ของโทโปไอโซเมอเรส Iถูกนำมาใช้ในการประมวลผลความเสียหายของ DNA (เช่น การเชื่อมโยงข้าม DNA-โปรตีน) ในสัตว์มีกระดูกสันหลัง และคอมเพล็กซ์นี้จะถูกย่อยสลายโดยออโตฟาจีอย่างเลือกสรร ซึ่งคาดว่าหลังจากที่ไม่จำเป็นอีกต่อไป^{[ 88 ] [ 89 ]}

หนึ่งในกลไกของการตายของเซลล์แบบโปรแกรม (PCD) เกี่ยวข้องกับการปรากฏของออโตฟาโกโซมและขึ้นอยู่กับโปรตีนออโตฟาจี การตายของเซลล์ในรูปแบบนี้น่าจะสอดคล้องกับกระบวนการที่ถูกกำหนดทางสัณฐานวิทยาว่าเป็น PCD แบบออโตฟาจี อย่างไรก็ตาม คำถามที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องคือ กิจกรรมออโตฟาจีในเซลล์ที่กำลังจะตายเป็นสาเหตุของการตายหรือเป็นการพยายามป้องกันการตายกันแน่ การศึกษาทางสัณฐานวิทยาและฮิสโตเคมีจนถึงขณะนี้ยังไม่สามารถพิสูจน์ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่างกระบวนการออโตฟาจีกับการตายของเซลล์ได้ ในความเป็นจริง มีข้อโต้แย้งที่แข็งแกร่งเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่ากิจกรรมออโตฟาจีในเซลล์ที่กำลังจะตายอาจเป็นกลไกการอยู่รอด^{[ 90 ] [ 91 ]}

การศึกษาเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงรูปร่างของแมลงแสดงให้เห็นว่าเซลล์กำลังเกิด PCD รูปแบบหนึ่งซึ่งดูเหมือนจะแตกต่างจากรูปแบบอื่นๆ โดยได้มีการเสนอให้เซลล์เหล่านี้เป็นตัวอย่างของการตายของเซลล์แบบออโตฟาจี^{[ 92 ]}การศึกษาทางเภสัชวิทยาและชีวเคมีเมื่อเร็วๆ นี้ได้เสนอว่าการอยู่รอดและการเกิดออโตฟาจีที่ทำให้ถึงแก่ความตายสามารถแยกแยะได้จากประเภทและระดับของการส่งสัญญาณควบคุมในระหว่างความเครียด โดยเฉพาะอย่างยิ่งหลังจากการติดเชื้อไวรัส^{[ 93 ]}แม้ว่าการค้นพบเหล่านี้จะดูมีแนวโน้มที่ดี แต่ก็ยังไม่ได้ทำการศึกษาในระบบที่ไม่ใช่ไวรัส

เซลล์ไข่ของทารกในครรภ์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมต้องเผชิญกับความท้าทายหลายประการในการอยู่รอดตลอดระยะต่างๆ ของระยะโปรเฟส I ของไมโอ ซิ สก่อนการประกอบฟอลลิเคิลดั้งเดิม^{[ 94 ]} ฟอลลิเคิลดั้งเดิมแต่ละอันประกอบด้วยเซลล์ไข่ปฐมภูมิที่ยังไม่เจริญเต็มที่ ก่อนที่เซลล์ไข่จะถูกห่อหุ้มเข้าไปในฟอลลิเคิลดั้งเดิม การขาดสารอาหารหรือปัจจัยการเจริญเติบโตอาจกระตุ้นออโตฟาจีเพื่อป้องกัน แต่สิ่งนี้อาจนำไปสู่การตายของเซลล์ไข่ได้หากอดอาหารเป็นเวลานาน^{[ 94 ]}

ออโตฟาจีเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับภาวะสมดุล พื้นฐาน และยังมีความสำคัญอย่างยิ่งในการรักษา ภาวะสมดุล ของกล้ามเนื้อในระหว่างการออกกำลังกาย^{[ 95 ] [ 96 ]}ออโตฟาจีในระดับโมเลกุลยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ การศึกษาในหนูแสดงให้เห็นว่าออโตฟาจีมีความสำคัญต่อความต้องการทางโภชนาการและพลังงานที่เปลี่ยนแปลงอยู่ตลอดเวลา โดยเฉพาะอย่างยิ่งผ่านทางกระบวนการเผาผลาญโปรตีน ในการศึกษาปี 2012 ที่ดำเนินการโดยศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยเท็กซัสเซาท์เวสเทิร์นในดัลลัสหนูที่กลายพันธุ์(ที่มีการกลายพันธุ์แบบน็อคอินของ ตำแหน่งฟอสโฟรีเลชันของ BCL2เพื่อสร้างลูกหลานที่แสดงระดับออโตฟาจีพื้นฐานปกติ แต่ขาดออโตฟาจีที่เกิดจากความเครียด) ได้รับการทดสอบเพื่อท้าทายทฤษฎีนี้ ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม หนูเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงความทนทานที่ลดลงและ การเผาผลาญ กลูโคส ที่เปลี่ยนแปลงไป ในระหว่างการออกกำลังกายแบบเฉียบพลัน^{[ 97 ]}

การศึกษาวิจัยอีกชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่า เส้นใย กล้ามเนื้อโครงร่างของคอลลาเจน VIในหนูที่ถูกตัดยีนแสดงสัญญาณของการเสื่อมสภาพเนื่องจากภาวะออโตฟาจีไม่เพียงพอ ซึ่งนำไปสู่การสะสมของไมโทคอนเดรียที่เสียหายและการตายของเซลล์ มากเกินไป ^{[ 98 ]}อย่างไรก็ตาม การกระตุ้นออโตฟาจีด้วยการออกกำลังกายไม่ประสบความสำเร็จ แต่เมื่อกระตุ้นออโตฟาจีเทียมหลังการออกกำลังกาย การสะสมของออร์แกเนลล์ที่เสียหายในเส้นใย กล้ามเนื้อที่ขาด คอลลาเจน VIถูกป้องกันและภาวะสมดุลของเซลล์ได้รับการรักษาไว้ การศึกษาวิจัยทั้งสองแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นออโตฟาจีอาจมีส่วนช่วยให้เกิดผลดีต่อการเผาผลาญจากการออกกำลังกาย และเป็นสิ่งจำเป็นในการรักษาภาวะสมดุลของกล้ามเนื้อในระหว่างการออกกำลังกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเส้นใยคอลลาเจน VI ^{[ 97 ] [ 96 ] [ 98 ]}

งานวิจัยที่สถาบันชีววิทยาเซลล์ มหาวิทยาลัยบอนน์ แสดงให้เห็นว่าออโตฟาจีชนิดหนึ่ง เช่นออโตฟาจีแบบคัดเลือกโดยอาศัยชาเปอโรน (CASA)จะถูกเหนี่ยวนำในกล้ามเนื้อที่หดตัวและจำเป็นต่อการรักษาสภาพของซาร์โคเมียร์ของ กล้ามเนื้อ ภายใต้แรงตึงเชิงกล^{[ 99 ]}คอมเพล็กซ์ชาเปอโรน CASA จะจดจำส่วนประกอบของไซโตสเกเลตันที่เสียหายจากแรงเชิงกลและนำส่วนประกอบเหล่านี้ผ่าน เส้นทางการคัดแยกออโตฟาจีที่ขึ้นอยู่กับ ยูบิค วิติน ไปยังไลโซโซมเพื่อกำจัด ซึ่งจำเป็นต่อการรักษาการทำงานของกล้ามเนื้อ^{[ 99 ] [ 100 ]}

เนื่องจากออโตฟาจีลดลงตามอายุ และอายุเป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญของโรคข้อเสื่อมจึงมีการเสนอว่าออโตฟาจีมีบทบาทในการพัฒนาของโรคนี้ โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับออโตฟาจีลดลงตามอายุในกระดูกอ่อนข้อต่อของ มนุษย์และหนู ^{[ 101 ]}การบาดเจ็บทางกลต่อชิ้นส่วนกระดูกอ่อนที่เพาะเลี้ยงยังทำให้โปรตีนออโตฟาจีลดลงด้วย^{[ 102 ]}ออโตฟาจีถูกกระตุ้นอย่างต่อเนื่องในกระดูกอ่อนปกติ แต่จะลดลงตามอายุและนำไปสู่การตายของเซลล์กระดูกอ่อนและความเสียหายทางโครงสร้าง^{[ 103 ]}ดังนั้น ออโตฟาจีจึงเกี่ยวข้องกับกระบวนการป้องกันตามปกติ ( การปกป้องกระดูกอ่อน ) ในข้อต่อ

มะเร็งมักเกิดขึ้นเมื่อเส้นทางต่างๆ ที่ควบคุมการแบ่งเซลล์ถูกรบกวน ออโตฟาจีมีบทบาทสำคัญในมะเร็ง ทั้งในการป้องกันมะเร็งและอาจมีส่วนทำให้มะเร็งเติบโต^{[ 90 ] [ 104 ]}ออโตฟาจีสามารถมีส่วนทำให้เกิดมะเร็งได้โดยการส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์มะเร็งที่อดอาหาร หรือที่ย่อยสลายตัวกลางอะพอพโทซิสผ่านออโตฟาจี ในกรณีเช่นนี้ การใช้สารยับยั้งระยะสุดท้ายของออโตฟาจี (เช่นคลอโรควิน ) กับเซลล์ที่ใช้ออโตฟาจีในการอยู่รอด จะเพิ่มจำนวนเซลล์มะเร็งที่ถูกฆ่าโดยยาต้านมะเร็ง^{[ 105 ]}

บทบาทของออโตฟาจีในมะเร็งได้รับการวิจัยและทบทวนอย่างกว้างขวาง มีหลักฐานที่เน้นย้ำบทบาทของออโตฟาจีทั้งในฐานะตัวยับยั้งเนื้องอกและปัจจัยในการอยู่รอดของเซลล์เนื้องอก อย่างไรก็ตาม การวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นว่าออโตฟาจีมีแนวโน้มที่จะถูกใช้เป็นตัวยับยั้งเนื้องอกมากกว่าตามแบบจำลองหลายแบบ^{[ 104 ]}

มีการทดลองหลายครั้งกับหนูและ Beclin1 ที่แตกต่างกัน ซึ่งเป็นโปรตีนที่ควบคุมออโตฟาจี เมื่อยีน Beclin1 ถูกเปลี่ยนแปลงให้เป็นเฮเทอโรไซกัส (Beclin 1±) พบว่าหนูมีแนวโน้มที่จะเกิดเนื้องอก^{[ 106 ]}อย่างไรก็ตาม เมื่อมีการแสดงออกของ Beclin1 มากเกินไป การพัฒนาของเนื้องอกจะถูกยับยั้ง^{[ 30 ]}ควรใช้ความระมัดระวังในการตีความฟีโนไทป์ของ Beclin กลายพันธุ์และระบุการสังเกตว่าเป็นความบกพร่องในออโตฟาจี เนื่องจากโดยทั่วไปแล้ว Beclin1 จำเป็นสำหรับการผลิตฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล 3-ฟอสเฟต และด้วยเหตุนี้จึงส่งผลต่อการทำงานของไลโซโซมและเอนโดโซมจำนวนมาก รวมถึงเอนโดไซโทซิสและการย่อยสลายเอนโดไซโทซิสของตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตที่ถูกกระตุ้น เพื่อสนับสนุนความเป็นไปได้ที่ Beclin1 ส่งผลต่อการพัฒนาของมะเร็งผ่านทางเดินที่ไม่ขึ้นกับกระบวนการออโตฟาจี ข้อเท็จจริงที่ว่าปัจจัยหลักของออโตฟาจีซึ่งไม่ทราบว่าส่งผลต่อกระบวนการอื่นๆ ในเซลล์ และแน่นอนว่าไม่ทราบว่าส่งผลต่อการเพิ่มจำนวนเซลล์และการตายของเซลล์ เช่น Atg7 หรือ Atg5 แสดงฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันมากเมื่อยีนนั้นถูกกำจัดออกไป ซึ่งไม่รวมถึงการก่อตัวของเนื้องอก นอกจากนี้ การกำจัด Beclin1 ออกไปอย่างสมบูรณ์จะทำให้ตัวอ่อนตาย ในขณะที่การกำจัด Atg7 หรือ Atg5 ออกไปจะไม่ทำให้ตัวอ่อนตาย

การตายของเซลล์และการอักเสบเรื้อรังยังแสดงให้เห็นว่าถูกจำกัดด้วยกระบวนการออโตฟาจี ซึ่งช่วยป้องกันการก่อตัวของเซลล์มะเร็ง^{[ 107 ]}

อุบัติการณ์ ของมะเร็งลำไส้ใหญ่มีความสัมพันธ์กับอาหารที่มีไขมันสูง และอาหารดังกล่าวเชื่อมโยงกับระดับกรดน้ำดีในลำไส้ใหญ่ ที่สูงขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งกรดดีออกซีโคลิก [ ^{108 ] กรด} ดีออกซีโคลิกกระตุ้นการเกิดออโตฟาจีใน เซลล์เยื่อบุผิวลำไส้ใหญ่ที่ไม่เป็นมะเร็งและการกระตุ้นออโตฟาจีนี้มีส่วนช่วยในการอยู่รอดของเซลล์เมื่อเซลล์อยู่ในภาวะเครียด^{[ 109 ]} นอกจากนี้ ออโตฟาจียังเป็นเส้นทางการอยู่รอดที่มีอยู่โดยธรรมชาติในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ที่ดื้อต่ออะพอพโท ซิส ^{[ 109 ]}ดังนั้น การกระตุ้นออโตฟาจีอย่างต่อเนื่องในเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ จึงเป็นกลยุทธ์การอยู่รอดของเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ที่ต้องเอาชนะในการรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่^{[ 109 ]}

เซลล์ที่ได้รับความเครียดในปริมาณมากจะเกิดการตายของเซลล์ไม่ว่าจะผ่านทางอะพอพโทซิสหรือเนโครซิสการกระตุ้นออโตฟาจีเป็นเวลานานจะนำไปสู่อัตราการหมุนเวียนของโปรตีนและออร์แกเนลล์ที่สูง อัตราที่สูงเกินกว่าเกณฑ์การอยู่รอดอาจฆ่าเซลล์มะเร็งที่มีเกณฑ์อะพอพโทซิสสูงได้^{[ 110 ] [ 111 ]}เทคนิคนี้สามารถนำมาใช้เป็นวิธีการรักษามะเร็งได้^{[ 90 ]}

นอกจากนี้ ยังพบว่าออโตฟาจีมีบทบาทสำคัญในการอยู่รอดของเซลล์มะเร็ง ในเซลล์มะเร็ง ออโตฟาจีถูกใช้เป็นวิธีรับมือกับความเครียดของเซลล์^{[ 112 ]}ตัวอย่างเช่น การเหนี่ยวนำออโตฟาจีโดย miRNA-4673 เป็นกลไกการอยู่รอดที่ช่วยเพิ่มความต้านทานของเซลล์มะเร็งต่อรังสี^{[ 113 ]}เมื่อยีนที่เกี่ยวข้องกับออโตฟาจีเหล่านี้ถูกยับยั้ง การตายของเซลล์ก็จะเพิ่มขึ้น [ 114 ] การเพิ่มขึ้นของพลังงานเมตาบอลิ^{ซึมจะถูก}ชดเชยด้วยการทำงานของออโตฟาจี ความเครียดทางเมตาบอลิซึมเหล่านี้รวมถึงภาวะขาดออกซิเจน การขาดสารอาหาร และการเพิ่มขึ้นของการแพร่กระจาย ความเครียดเหล่านี้กระตุ้นออโตฟาจีเพื่อรีไซเคิล ATP และรักษาการอยู่รอดของเซลล์มะเร็ง^{[ 110 ]}พบว่าออโตฟาจีช่วยให้เซลล์มะเร็งเติบโตอย่างต่อเนื่องโดยการรักษาการผลิตพลังงานของเซลล์ การยับยั้งยีนออโตฟาจีในเซลล์มะเร็งเหล่านี้ พบว่าทำให้เนื้องอกถดถอยและอวัยวะที่ได้รับผลกระทบจากเนื้องอกมีชีวิตรอดได้นานขึ้น นอกจากนี้ การยับยั้งออโตฟาจียังแสดงให้เห็นว่าสามารถเพิ่มประสิทธิภาพของการบำบัดโรคมะเร็งได้อีกด้วย^{[ 110 ]}

ความก้าวหน้าใหม่ในการวิจัยพบว่าออโตฟาจีแบบกำหนดเป้าหมายอาจเป็นวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพในการต่อสู้กับมะเร็ง ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น ออโตฟาจีมีบทบาททั้งในการยับยั้งเนื้องอกและการอยู่รอดของเซลล์เนื้องอก ดังนั้น คุณสมบัติของออโตฟาจีจึงสามารถใช้เป็นกลยุทธ์ในการป้องกันมะเร็งได้ กลยุทธ์แรกคือการกระตุ้นออโตฟาจีและเพิ่มคุณสมบัติในการยับยั้งเนื้องอก กลยุทธ์ที่สองคือการยับยั้งออโตฟาจีและกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิส^{[ 114 ]}

กลยุทธ์แรกได้รับการทดสอบโดยการพิจารณาผลตอบสนองต่อปริมาณยาต้านมะเร็งในระหว่างการบำบัดที่กระตุ้นการเกิดออโตฟาจี การบำบัดเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าออโตฟาจีเพิ่มขึ้นตามปริมาณยา ซึ่งเกี่ยวข้องโดยตรงกับการเติบโตของเซลล์มะเร็งตามปริมาณยาเช่นกัน^{[ 112 ] [ 111 ]}ข้อมูลเหล่านี้สนับสนุนการพัฒนาการบำบัดที่จะกระตุ้นการเกิดออโตฟาจี ประการที่สอง การยับยั้งเส้นทางโปรตีนที่ทราบกันดีว่ากระตุ้นการเกิดออโตฟาจีโดยตรงอาจทำหน้าที่เป็นการบำบัดต้านมะเร็งได้เช่นกัน^{[ 114 ] [ 111 ]}

กลยุทธ์ที่สองนั้นอิงตามแนวคิดที่ว่าออโตฟาจีเป็นระบบการย่อยสลายโปรตีนที่ใช้ในการรักษาสภาวะสมดุล และการค้นพบว่าการยับยั้งออโตฟาจีมักนำไปสู่การตายของเซลล์ การยับยั้งออโตฟาจีมีความเสี่ยงมากกว่า เนื่องจากอาจนำไปสู่การอยู่รอดของเซลล์แทนที่จะเป็นการตายของเซลล์ตามที่ต้องการ^{[ 112 ]}

ตัวควบคุมเชิงลบของออโตฟาจี เช่นmTOR , cFLIP , EGFR , (GAPR-1)และRubiconจะถูกประสานงานให้ทำงานภายในขั้นตอนต่างๆ ของกระบวนการออโตฟาจี ผลิตภัณฑ์สุดท้ายของการย่อยแบบออโตฟาจีอาจทำหน้าที่เป็นกลไกการควบคุมแบบป้อนกลับเชิงลบเพื่อหยุดกิจกรรมที่ยืดเยื้อ^{[ 115 ]}

ตัวควบคุมออโตฟาจีควบคุมตัวควบคุมการอักเสบ และในทางกลับกัน^{[ 116 ]} เซลล์ของสิ่งมีชีวิตมีกระดูกสันหลังโดยปกติจะกระตุ้นการอักเสบเพื่อเพิ่มความสามารถของระบบภูมิคุ้มกันในการกำจัดการติดเชื้อและเริ่มต้นกระบวนการที่ฟื้นฟูโครงสร้างและหน้าที่ของเนื้อเยื่อ^{[ 117 ]}ดังนั้น การเชื่อมโยงการควบคุมกลไกการกำจัดเศษเซลล์และแบคทีเรียเข้ากับปัจจัยหลักที่ควบคุมการอักเสบจึงมีความสำคัญอย่างยิ่ง การย่อยสลายส่วนประกอบของเซลล์โดยไลโซโซมในระหว่างออโตฟาจีทำหน้าที่รีไซเคิลโมเลกุลที่สำคัญและสร้างกลุ่มของส่วนประกอบพื้นฐานเพื่อช่วยให้เซลล์ตอบสนองต่อสภาพแวดล้อมจุลภาคที่เปลี่ยนแปลงไป^{[ 118 ]}โปรตีนที่ควบคุมการอักเสบและออโตฟาจีสร้างเครือข่ายที่สำคัญต่อการทำงานของเนื้อเยื่อ ซึ่งมีการทำงานผิดปกติในมะเร็ง ในเซลล์มะเร็ง โปรตีนที่แสดงออกผิดปกติและโปรตีนกลายพันธุ์จะเพิ่มการพึ่งพาการอยู่รอดของเซลล์บนเครือข่ายระบบโปรตีโอไลติกที่ "ปรับเปลี่ยนใหม่" ซึ่งปกป้องเซลล์มะเร็งจากโปรตีนอะพอพโทซิสและจากการถูกจดจำโดยระบบภูมิคุ้มกัน^{[ 119 ]}สิ่งนี้ทำให้เซลล์มะเร็งมีความอ่อนแอต่อการแทรกแซงตัวควบคุมออโตฟาจี

กิจกรรมที่มากเกินไปของครินโนฟาจีซึ่งเป็นรูปแบบหนึ่งของออโตฟาจีในเซลล์เบต้า ที่สร้างอินซูลิน ของตับอ่อนอาจลดปริมาณอินซูลินที่มีอยู่สำหรับการหลั่ง ทำให้เกิด โรค เบาหวานประเภทที่ 2 ^{[ 8 ]}

• Autophagyเป็นวารสารที่จัดทำโดย Landes Bioscience และบรรณาธิการโดย DJ Klionsky
• LongevityMeme นำเสนอบทความใน PubMed เกี่ยวกับผลกระทบของออโตฟาจีต่ออายุขัย
• Autophagolysosome บน Drugs.com
• HADbฐานข้อมูลเฉพาะด้านออโตฟาจีของมนุษย์
• Autophagy DBคือฐานข้อมูลเกี่ยวกับกระบวนการออโตฟาจี ซึ่งครอบคลุมสิ่งมีชีวิตยูคาริโอตทั้งหมด
• พฤติกรรมทำลายตัวเองในเซลล์ อาจเป็นกุญแจสำคัญสู่การมีอายุยืนยาวขึ้น
• การออกกำลังกายเปรียบเสมือนการทำความสะอาดร่างกาย
• ศูนย์ AIM