การเลือกเชิงฟังก์ชัน (หรือการขนส่งตัวกระตุ้น , การกระตุ้นแบบมีอคติ , การส่งสัญญาณแบบมีอคติ , อคติของลิแกนด์และการมีส่วนร่วมที่แตกต่างกัน ) คือ การเลือกที่ขึ้นอยู่กับ ลิแกนด์ สำหรับเส้นทาง การส่งสัญญาณบางอย่าง เมื่อเทียบกับลิแกนด์อ้างอิง (มักจะ เป็นฮอร์โมนหรือเปปไทด์ในร่างกาย) ที่ตัวรับ เดียวกัน ^{[ 1 ]}การเลือกเชิงฟังก์ชันสามารถเกิดขึ้นได้เมื่อตัวรับมีเส้นทางการส่งสัญญาณที่เป็นไปได้หลายเส้นทาง ดังนั้นระดับของการกระตุ้นแต่ละเส้นทางจึงขึ้นอยู่กับว่าลิแกนด์ใดจับกับตัวรับ^{[ 2 ]}การเลือกเชิงฟังก์ชันหรือการส่งสัญญาณแบบมีอคติได้รับการอธิบายอย่างละเอียดที่สุดในตัวรับที่เชื่อมโยงกับโปรตีน G (GPCRs) ^{[ 3 ]}สารกระตุ้นที่มีอคติจำนวนหนึ่ง เช่น สารกระตุ้นที่ตัวรับมัสคารินิก M2ที่ทดสอบเป็นยาแก้ปวด^{[ 4 ]}หรือยาต้านการแพร่กระจาย^{[ 5 ]}หรือสารกระตุ้นที่ตัวรับโอปิออยด์ที่ทำหน้าที่เกี่ยวกับความเจ็บปวด^{[ 6 ]}แสดงให้เห็นถึงศักยภาพในตระกูลตัวรับต่างๆ เพื่อเพิ่มคุณสมบัติที่เป็นประโยชน์ในขณะที่ลดผลข้างเคียง ตัวอย่างเช่น การศึกษาก่อนคลินิกด้วย สารกระตุ้นที่มีอคติ โปรตีน Gที่ตัวรับ μ-โอปิออยด์แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่เทียบเท่ากันในการรักษาความเจ็บปวดโดยมีความเสี่ยงต่อการเสพติดและภาวะกดการหายใจลดลง[ 1 ^{] [ 7 ]การศึกษา}ภายในระบบตัวรับเคโมไคน์ยังชี้ให้เห็นว่าการกระตุ้นที่มีอคติ GPCR มีความเกี่ยวข้องทางสรีรวิทยา ตัวอย่างเช่น สารกระตุ้นที่มีอคติเบต้า-อาร์เรสตินของตัวรับเคโมไคน์CXCR3กระตุ้นการเคลื่อนที่ของเซลล์ T ได้มากกว่าเมื่อเทียบกับสารกระตุ้นที่มีอคติโปรตีน G ^{[ 8 ]}แตกต่างจากตัวต้านสมดุลแบบดั้งเดิม ตัวต้านแบบลำเอียงของตัวรับเคโมไคน์CXCR4ที่ปิดกั้นการส่งสัญญาณของโปรตีน G ในขณะที่อนุญาตให้มีการรับสมัครเบต้า-อาร์เรสตินและเอนโดไซโทซิสได้รับการแสดงให้เห็นว่าสามารถหลีกเลี่ยงความทนทานได้^{[ 9 ]}

แนวคิดเรื่องการเลือกหน้าที่การทำงาน (Functional selectivity ) ได้รับการเสนอเพื่อขยายขอบเขตความหมายดั้งเดิมของเภสัชวิทยา

เภสัชวิทยาแบบดั้งเดิมระบุว่าลิแกนด์สามารถจำแนกได้เป็นอะโกนิสต์ (แบบเต็มหรือแบบบางส่วน) แอนตาโกนิสต์หรือล่าสุดคืออินเวอร์สอะโกนิสต์ผ่านทางตัวรับชนิดเฉพาะ และลักษณะนี้จะสอดคล้องกับ ระบบ เอฟเฟกเตอร์ ( ตัวส่งสัญญาณรอง ) ทั้งหมดที่เชื่อมต่อกับตัวรับนั้น แม้ว่าหลักการนี้จะเป็นพื้นฐานของการปฏิสัมพันธ์ระหว่างลิแกนด์กับตัวรับมานานหลายทศวรรษแล้ว แต่ข้อมูลล่าสุดบ่งชี้ว่าคำจำกัดความแบบคลาสสิกของการเชื่อมโยงระหว่างลิแกนด์กับโปรตีนนี้ไม่เป็นจริงสำหรับสารประกอบจำนวนหนึ่ง สารประกอบดังกล่าวอาจเรียกว่าอะโกนิสต์-แอนตาโกนิสต์แบบผสม

ทฤษฎีความจำเพาะเชิงหน้าที่ระบุว่า ลิแกนด์อาจก่อให้เกิดลักษณะผสมผสานของลักษณะคลาสสิกผ่านทางไอโซฟอร์มของตัวรับเพียงตัวเดียว ขึ้นอยู่กับเส้นทางตัวกระตุ้นที่เชื่อมโยงกับตัวรับนั้น ตัวอย่างเช่น ลิแกนด์ไม่สามารถจัดประเภทได้ง่ายๆ ว่าเป็นตัวกระตุ้นหรือตัวยับยั้ง เพราะมันอาจมีคุณสมบัติทั้งสองอย่าง ขึ้นอยู่กับเส้นทางการส่งสัญญาณที่มันเลือก ดังนั้น ลิแกนด์ดังกล่าวจึงควรได้รับการจัดประเภทตามผลกระทบเฉพาะตัวในเซลล์ แทนที่จะจัดว่าเป็นตัวกระตุ้นหรือตัวยับยั้งต่อตัวรับอย่างใดอย่างหนึ่ง

การสังเกตการณ์เหล่านี้เกิดขึ้นใน ระบบการแสดงออกที่แตกต่างกันหลายระบบดังนั้น ความสามารถในการเลือกหน้าที่จึงไม่ใช่เพียงปรากฏการณ์ที่เกิดขึ้น เฉพาะ ในระบบการแสดงออกระบบใดระบบหนึ่งเท่านั้น

ตัวอย่างที่โดดเด่นอย่างหนึ่งของความจำเพาะต่อการทำงานเกิดขึ้นกับตัวรับ5-HT เช่นเดียวกับตัวรับ5-HT เซโรโทนินซึ่งเป็นลิแกนด์ภายในร่างกายหลักของตัวรับ 5-HTเป็นตัวกระตุ้นที่มีความจำเพาะต่อการทำงานที่ตัวรับนี้ โดยกระตุ้นฟอสโฟลิเปส C (ซึ่งนำไปสู่ การสะสมของ อิโนซิทอลไตรฟอสเฟต ) แต่ไม่กระตุ้นฟอสโฟลิเปส A2ซึ่งจะส่งผลให้เกิด การส่งสัญญาณของ กรดอะราคิโดนิกอย่างไรก็ตาม สารประกอบภายในร่างกายอื่น ๆเช่น ไดเมทิลไตรปตามีน กระตุ้นการส่งสัญญาณของกรดอะราคิโดนิกที่ตัวรับ 5-HT DOBและไลเซอร์จิกแอซิดไดเอทิลอะไมด์ (LSD) ที่น่าสังเกตคือ LSD ไม่กระตุ้นการส่งสัญญาณ IP ผ่านตัวรับนี้ในระดับที่มีนัยสำคัญ (ในทางกลับกัน LSD ซึ่งแตกต่างจากเซโรโทนิน มีความสัมพันธ์กับไอโซฟอร์ม 5-HT น้อยมาก ไม่สามารถกระตุ้นการปล่อยแคลเซียมได้ และด้วยเหตุนี้จึงมีความเลือกเฉพาะเจาะจงต่อ 5-HT 2C ^{10 ] )}โอลิโกเมอร์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง 5-HT – mGluR2 Tooltip metabotropic glutamate receptor 2 heteromersเป็นตัวกลางในการเกิดผลนี้ นี่อาจอธิบายได้ว่าทำไมสารกระตุ้นตัวรับ 5-HT โดยตรงบางชนิด จึงมี ผล หลอนประสาทในขณะที่สารประกอบที่เพิ่มการส่งสัญญาณเซโรโทนินที่ตัวรับ 5-HT โดยอ้อมโดยทั่วไปไม่มี ผลหลอนประสาท เช่น สารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินแบบเลือก (SSRIs) สารยับยั้งโมโนอะมีนออกซิเดส (MAOIs) และยาที่ใช้สารกระตุ้นตัวรับ 5HT ที่ไม่มีกิจกรรมคงที่ที่ไดเมอร์ mGluR2 เช่นลิซูไรด์^{[ 11 ]}

Tianeptineซึ่งเป็นยาต้านอาการซึมเศร้าชนิดผิดปกติเชื่อว่ามีฤทธิ์เลือกเฉพาะที่ตัวรับ μ-opioidเพื่อออกฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้า^{[ 12 ] [ 13 ]}

โอลิเซอริดีนเป็นตัวกระตุ้นตัวรับ μ-โอปิออยด์ที่ได้รับการอธิบายว่ามีความเลือกสรรเชิงฟังก์ชันต่อโปรตีน G และหลีกเลี่ยงเส้นทาง β-arrestin2 ^{[ 14 ]}อย่างไรก็ตาม รายงานล่าสุดเน้นย้ำว่า แทนที่จะเป็นความเลือกสรรเชิงฟังก์ชันหรือ 'ความเอนเอียงต่อโปรตีน G' ตัวกระตุ้นนี้มีประสิทธิภาพที่แท้จริงต่ำ^{[ 15 ]}ในร่างกายมีรายงานว่าสามารถบรรเทาอาการปวดได้โดยไม่เกิดภาวะดื้อยาหรือผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหาร

สารกระตุ้นตัวรับโอปิออยด์เดลต้าSNC80และARM390แสดงให้เห็นถึงการเลือกการทำงานที่เชื่อว่าเกิดจากความสามารถที่แตกต่างกันในการทำให้เกิดการนำตัวรับเข้าสู่ภายในเซลล์ [ ^{16 ] ใน}ขณะที่ SNC80 ทำให้ตัวรับโอปิออยด์เดลต้าถูกนำเข้าสู่ภายในเซลล์ แต่ ARM390 ทำให้เกิดการนำตัวรับเข้าสู่ภายในเซลล์เพียงเล็กน้อย^{[ 16 ]}ในทางฟังก์ชัน นั่นหมายความว่าผลของ SNC80 (เช่นการระงับปวด ) จะไม่เกิดขึ้นเมื่อได้รับยาในครั้งต่อไปหลังจากครั้งแรก ในขณะที่ผลของ ARM390 ยังคงอยู่^{[ 16 ]}อย่างไรก็ตาม ความทนทานต่อการระงับปวดของ ARM390 ยังคงเกิดขึ้นในที่สุดหลังจากได้รับยาหลายครั้ง แม้ว่าจะผ่านกลไกที่ไม่เกี่ยวข้องกับการนำตัวรับเข้าสู่ภายในเซลล์ก็ตาม^{[ 16 ]}ที่น่าสนใจคือ ผลอื่นๆ ของ ARM390 (เช่น ความวิตกกังวลลดลง) ยังคงอยู่หลังจากเกิดความทนทานต่อผลการระงับปวดแล้ว^{[ 16 ]}

ตัวอย่างของการเลือกฟังก์ชันเพื่อเบี่ยงเบนการเผาผลาญได้รับการสาธิตสำหรับโปรตีนถ่ายโอนอิเล็กตรอนไซโตโครม P450 รีดักเทส (POR) โดยการจับกับลิแกนด์โมเลกุลขนาดเล็กแสดงให้เห็นว่าสามารถเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโปรตีนและการโต้ตอบกับโปรตีนพันธมิตรรีด็อกซ์ต่างๆ ของ POR ได้^{[ 17 ]}

• การส่งสัญญาณ
• ระบบผู้ส่งสารคนที่สอง