บิวเออร์เลลงเล่นเมเจอร์ลีกครั้งแรกเมื่อวันที่ 16 กรกฎาคม พ.ศ. 2543 โดยลงมาขว้างหนึ่งอินนิ่งในฐานะตัวสำรองให้กับมิลวอกี บริวเวอร์สและเสียไปหนึ่ง แต้ม ^{[ 6 ]}สามวันต่อมา เขาลงเป็นตัวจริงให้กับมินนิโซตาโดยเสียหกฮิตและสองแต้มในเจ็ดอินนิ่งและได้รับชัยชนะ^{[ 7 ]}

ในปี 2001ซึ่งเป็นปีแรกที่บิวเออร์เลเป็นผู้เล่นตัวจริงในเมเจอร์ลีก เขาทำสถิติ 16–8 ด้วยค่าเฉลี่ย ERA 3.29 ในการลงสนาม 32 ครั้ง^{[ 8 ]}เขาขว้างได้24 + 2 ⁄ 3อินนิ่งติดต่อกันโดยไม่เสียแต้ม ตั้งแต่วันที่ 26 พฤษภาคมถึง 7 มิถุนายน ซึ่งเป็นสถิติสูงสุดของนักขว้างไวท์ซอกซ์นับตั้งแต่ทอมมี จอห์นขว้างได้ 25 อินนิ่งโดยไม่เสียแต้มในปี 1967 บิวเออร์เลทำ เกมครบสมบูรณ์ครั้งแรกในวันที่ 26 พฤษภาคมกับดีทรอยต์ ไทเกอร์สและต่อมาขว้างเกมครบสมบูรณ์สองเกมติดต่อกันในวันที่ 3 สิงหาคมกับแทมปาเบย์ เดวิล เรย์ส (เสียเพียงหนึ่งฮิต) และในวันที่ 8 สิงหาคมกับอนาไฮม์ แองเจิลส์^{[ 9 ]}

ในปี 2002บูเออร์เล่มีสถิติ 19–12 ในการลงสนาม 34 ครั้ง^{[ 8 ]}และติดอันดับผู้นำในลีกอเมริกันในด้านจำนวนอินนิ่งที่ขว้าง (อันดับสอง 239), จำนวนเกมที่ลงสนาม (อันดับสองร่วม 34), เกมที่ขว้างครบ (อันดับสองร่วม 5), เกมที่ปิดสกอร์ (อันดับสองร่วม 2), จำนวนชัยชนะ (อันดับสี่ร่วม 19) และเกมที่มีคุณภาพ (อันดับห้าร่วม 23) ^{[ 10 ]}บูเออร์เล่ขว้างอย่างน้อยหกอินนิ่ง 30 ครั้ง และอย่างน้อยแปดอินนิ่ง 9 ครั้งFOX Sports Net Chicagoยกย่องเขาให้เป็นผู้เล่นแห่งปีของไวท์ซอกซ์ เขาได้รับเลือกให้เป็นสมาชิกของทีมออลสตาร์เมเจอร์ลีกที่เล่นในญี่ปุ่นในเดือนพฤศจิกายน ในการลงสนามครั้งเดียวของเขา เขาเสียสี่รันจากห้าฮิตในสามอินนิ่ง ก่อนที่จะออกจากสนามเนื่องจากไหล่ซ้ายฟกช้ำจากการถูกลูกตีของฮิเดกิ มัตสึอิ

บิวเออร์เลทำสถิติสูงสุดในอาชีพด้วยการลงสนาม 35 ครั้งในปี 2003โดยมีสถิติ 14–14 และ ERA 4.14 ^{[ 8 ]}เขาติดอันดับผู้นำในลีกอเมริกันในด้านการลงสนาม (อันดับสองร่วม), การลงสนามที่มีคุณภาพ (อันดับสาม, 24) และจำนวนอินนิ่งที่ขว้าง (อันดับห้า) ^{[ 11 ]}

ในปี 2004บูเออร์เลนำหน้าลีกอเมริกันในด้านจำนวนอินนิ่งที่ขว้างด้วย245 + 1 ⁄ 3อินนิ่ง ในด้านจำนวนเกมที่ลงเล่นเป็นตัวจริงด้วย 35 เกม และในด้านจำนวนเกมที่ขว้างครบ 5 เกม^{[ 12 ]}เขาติดอันดับผู้นำในลีกอเมริกันในด้านการเริ่มต้นที่มีคุณภาพ (อันดับ 3, 23), จำนวนการเดินเบสต่อ 9 อินนิ่ง (อันดับ 5, 1.87), จำนวนชัยชนะ (อันดับ 6 ร่วม, 16), อัตราส่วนการตีออกต่อการเดินเบส (อันดับ 7, 3.24), ERA (อันดับ 8, 3.89) และจำนวนการตีออก (อันดับ 9, 165) ^{[ 12 ]}บูเออร์เลขว้างได้อย่างน้อย 6 อินนิ่งใน 28 เกมสุดท้ายที่เขาลงเล่นเป็นตัวจริง ในวันที่ 21 กรกฎาคมที่คลีฟแลนด์ เขาเผชิญหน้ากับผู้ตีเพียง 27 คนในการปิดเกมด้วยการเสียเพียง 2 ฮิตให้กับอินเดียนส์^{[ 13 ]}

ในปี 2005บูเออร์เล่เริ่มต้นฤดูกาลด้วยสถิติ 10–3, ERA 2.58 และ WHIP 1.11 ในวันที่ 16 เมษายน เขาจบเกมกับซีแอตเติล มาริเนอร์สในเวลาเพียง 1 ชั่วโมง 39 นาที เสียเพียง 1 รันและ 3 ฮิต (ทั้งหมดโดยอิชิโร ซูซูกิ ) และได้รับการสนับสนุนจากไวท์ซอกซ์เพียง 2 รัน ซึ่งทั้งสองเป็นโฮมรันของพอล โคเนอร์โก ในเกมนั้น เขาขว้างเพียง 106 ลูก หากหักเวลาที่ใช้ระหว่างอินนิ่ง เกมใช้เวลาเพียง63 + 1 ⁄ 2นาที^{[ 14 ]}บูเออร์เล่ได้รับเลือกให้เป็นทีมออลสตาร์ของอเมริกันลีก และได้รับการแต่งตั้งให้เป็นพิชเชอร์ตัวจริงหลังจากรอย ฮัลลาเดย์ไม่สามารถลงเล่นได้เนื่องจากขาหัก^{[ 15 ]}เขาขว้าง 2 อินนิ่ง ไม่เสียรันและตีเอาท์ 3 คน พร้อมกับคว้าชัยชนะ^{[ 16 ]}สถิติการลงสนามติดต่อกัน 49 ครั้งของบิวเออร์เล่ที่ขว้างได้หกอินนิ่งขึ้นไปสิ้นสุดลงในวันที่ 1 สิงหาคม 2548 หลังจากที่เขาถูกไล่ออกจากการ แข่งขันเนื่องจากตีโดน บีเจ ซูร์ฮอฟฟ์ ผู้เล่นเอาท์ฟิลด์ของบัลติมอร์ โอริโอลส์ [ 17 ] ในช่วงการแข่งขันเพลย์ออฟของไวท์ซอกซ์ บิวเออร์เล่^{ขว้างครบเกม}กับลอสแอนเจลิส แองเจิลส์ ออฟ อนาไฮม์ในเกมที่ 2 ของALCS [ ^{18 ] ซึ่งเป็นเกมที่ ขว้าง}ครบเกมติดต่อกันครั้งแรกจากทั้งหมดสี่ครั้งสำหรับผู้เริ่มต้นของไวท์ซอกซ์^{[ 19 ]}ในวันที่ 25 ตุลาคม 2548 บิวเออร์เล่กลายเป็นผู้ขว้างคนแรกในประวัติศาสตร์เวิลด์ซีรีส์ที่ลงสนามและเซฟเกมติดต่อกัน โดยไม่ได้รับผลการตัดสินในเกมที่ 2 และเซฟครั้งแรกในอาชีพของเขาในเกมที่ 3 ของเวิลด์ซีรีส์ปี 2548ซึ่งไวท์ซอกซ์กวาดชัยชนะเหนือฮุสตัน แอสโทรส์คว้าแชมป์โลกครั้งแรกนับตั้งแต่ปี 1917 ^{[ 20 ]}

เมื่อวันที่ 14 พฤษภาคม 2549 บูเออร์เล่กลายเป็นนักขว้างตัวจริงในเมเจอร์ลีกคนแรกในรอบกว่าศตวรรษที่เสีย 7 รันในอินนิ่งแรกแต่กลับชนะเกมได้ ครั้งก่อนหน้านี้เกิดขึ้นเมื่อวันที่ 29 กันยายน 2543 เมื่อแจ็ค พาวเวลล์แห่งเซนต์หลุยส์ คาร์ดินัลส์ขว้างเกมดังกล่าวกับชิคาโก คับส์ [ ^{21 ] เมื่อ}วันที่ 30 ตุลาคม 2549 ไวท์ซอกซ์ใช้สิทธิ์ตามสัญญามูลค่า 9.5 ล้านดอลลาร์สำหรับฤดูกาล 2550 ของบูเออร์เล่^{[ 22 ]}บูเออร์เล่จบฤดูกาล 2549 ด้วยสถิติ 12–13 โดยมี ERA 4.99 ในการลงสนาม 32 ครั้ง ซึ่งเป็นฤดูกาลที่แพ้เป็นครั้งแรกในรอบ 7 ฤดูกาลในเมเจอร์ลีก^{[ 8 ]}

เมื่อวันที่ 18 เมษายน พ.ศ. 2550 บิวเออร์เล่ขว้างโนฮิตเตอร์ใส่ทีมเท็กซัส เรนเจอร์สที่สนามยูเอส เซลลูลาร์ ฟิลด์ [ ^{23 ] นับ}เป็นโนฮิตเตอร์ ครั้งแรก ในประวัติศาสตร์ของสนามแห่งนี้ เป็นเกมที่ 16 ในประวัติศาสตร์ของทีม และเป็นครั้งแรกนับตั้งแต่วิลสัน อัลวาเรซขว้างโนฮิตใส่ทีมบัลติมอร์ โอริโอลส์เมื่อวันที่ 11 สิงหาคม พ.ศ. 2534 การเดินเบสให้แซมมี่ โซซาในอินนิ่งที่ 5 ทำให้เขาพลาดเกมเพอร์เฟกต์ แม้ว่าเขาจะยังคงเผชิญหน้ากับผู้ตีลูกจำนวนน้อยที่สุด 27 คน โดยการขว้างจับเขาที่เบสแรกในอีกสองลูกต่อมา^{[ 23 ]}บิวเออร์เล่ตีเอาท์ผู้เล่นเรนเจอร์ส 8 คนในระหว่างเกม โดยขว้างได้อย่างมีประสิทธิภาพ 106 ลูก ต้องขอบคุณผลงานอันยอดเยี่ยมของบิวเออร์เล่ ทำให้ลีกอเมริกันเกือบจะพลาดการไม่มีโนฮิตเตอร์เป็นเวลา 5 ปีไปอย่างหวุดหวิด

เมื่อวันที่ 8 กรกฎาคม พ.ศ. 2550 บิวเออร์เลได้เซ็นสัญญาขยายระยะเวลา 4 ปี มูลค่า 56 ล้านดอลลาร์สหรัฐ^{[ 24 ]}โดยมีเงื่อนไขให้ผู้เล่นเลือกรับเงิน 19 ล้านดอลลาร์สหรัฐ หากเขาถูกเทรด^{[ 25 ]}

บิวเออร์เล่จบฤดูกาล 2008ด้วยสถิติ 15–12 และ ERA 3.79 ในการลงสนาม 34 ครั้ง โดยขว้างอย่างน้อย 200 อินนิงติดต่อกันเป็นฤดูกาลที่ 8 ^{[ 8 ]}เขาทำให้เกิดดับเบิลเพลย์ (34) และเสียอินฟิลด์ฮิต (38) มากกว่าผู้ขว้างคนอื่นๆ ในเมเจอร์ลีก ขณะที่ครองตำแหน่งผู้นำร่วมในเมเจอร์ลีกในด้านการเสียบุนท์ฮิต (9) ^{[ 26 ]}

เมื่อวันที่ 14 มิถุนายน 2009 บูเออร์เล่ตีโฮมรัน ครั้งแรกในเมเจอร์ลีก โดยตีใส่แบรเดน ลูปเปอร์พิชเชอร์ตัว จริง ของมิลวอกี บริวเวอร์สทำให้เขา กลายเป็นพิชเชอร์ ของไวท์ซอกซ์ คนแรก ที่ตีโฮมรันในเกม นับตั้งแต่จอน การ์แลนด์เมื่อวันที่ 18 มิถุนายน 2006 ที่ซินซินแนติ^{[ 27 ]}เมื่อวันที่ 5 กรกฎาคม 2009 บูเออร์เล่ได้รับเลือกให้เป็นตัวแทนของชิคาโกในเกมออลสตาร์ปี 2009ซึ่งเขาขว้างได้อย่างสมบูรณ์แบบในอินนิ่งที่สาม^{[ 28 ]}

เมื่อวันที่ 23 กรกฎาคม พ.ศ. 2552 บิวเออร์เล่ขว้างเกมเพอร์เฟกต์ใส่ทีมแทมปาเบย์ เรย์ส ที่สนามยูเอส เซลลูลาร์ ฟิลด์^{[ 29 ] [ 30 ]}นับเป็นเกมเพอร์เฟกต์ครั้งที่ 18 ในประวัติศาสตร์เมเจอร์ลีกเบสบอล และเป็นการขว้างโนฮิตเตอร์ครั้งที่ 2 ในอาชีพของบิวเออร์เล่^{[ 31 ]}ด้วยเกมเพอร์เฟกต์นี้ บิวเออร์เล่กลายเป็นนักขว้างคนที่ 24 ที่ขว้างโนฮิตเตอร์ได้หลายครั้งในอาชีพ และเป็นนักขว้างเกมเพอร์เฟกต์คนที่ 6 ที่เคยขว้างโนฮิตเตอร์มาแล้วครั้งหนึ่ง ร่วมกับไซ ยัง , แอดดี้ จอสส์ , จิม บันนิง , แซนดี้ โคฟอกซ์และแรนดี้ จอห์นสัน ( รอย ฮัลลาเดย์จะเข้าร่วมกับพวกเขาด้วยการขว้างโนฮิตสองครั้งในปี 2010: เกมที่สมบูรณ์แบบในวันที่ 29 พฤษภาคม และโนฮิตครั้งที่สองในวันที่ 6 ตุลาคม ในNLDS ) ^{[ 32 ]}บังเอิญว่าผู้ตัดสินที่โฮมเพลทสำหรับโนฮิตทั้งสองครั้งของบิวเออร์เลคือเอริค คูเปอร์ (ซึ่งบังเอิญมีหมายเลข 56 เดียวกับบิวเออร์เล) เขาบันทึกเอาท์สุดท้ายของเจสัน บาร์ตเลตต์ด้วยลูกกราวด์บอลไปที่ชอร์ตสต็อป อเล็กเซ รามิเร ซ ก่อนหน้านี้ในอินนิ่งที่เก้า เพื่อนร่วมทีมเดอเวย์น ไวส์ซึ่งเป็นตัวสำรองด้านการป้องกัน ได้ทำการจับที่ยอดเยี่ยมเพื่อป้องกันไม่ให้ เก บ แคปเลอร์ตีโฮมรันและรักษาเกมที่สมบูรณ์แบบไว้ได้^{[ 31 ]}เช่นเดียวกับโนฮิตครั้งก่อนของเขา เกมนี้จบลงในเวลาสองชั่วโมงสามนาทีพอดี ในวันที่ 28 กรกฎาคม ในการปรากฏตัวครั้งต่อไปของเขา บูเออร์เล่สามารถเอาชนะผู้ตี 17 คนแรกที่เขาเผชิญหน้าได้ก่อนที่จะปล่อยให้ผู้เล่นวิ่งไปถึงฐานในอินนิ่งที่หก ซึ่งเป็นการสร้างสถิติ MLB สำหรับการเอาชนะติดต่อกันที่ 45 ครั้ง^{[ 33 ]}ซึ่งต่อมาถูกทำลายในวันที่ 28 สิงหาคม 2014 โดยยูสเมโร เปอตีต์ [ ^{34 ] บู}เออร์เล่กลายเป็นเพียงผู้ขว้างคนที่สามในประวัติศาสตร์ MLB (ร่วมกับไซ ยังและแซนดี้ โคฟอกซ์ ) ที่มีโนฮิตเตอร์ เกมเพอร์เฟกต์ และตำแหน่งแชมป์เวิลด์ซีรีส์กับทีมเดียวกัน ซึ่งเป็นความสำเร็จที่บูเออร์เล่ทำได้กับไวท์ซอกซ์ในปี 2005 (เวิลด์ซีรีส์) 2007 (โนฮิตเตอร์) และ 2009 (เกมเพอร์เฟกต์)

ผู้ว่าการรัฐอิลลินอยส์แพท ควินน์ประกาศให้วันที่ 30 กรกฎาคม 2552 เป็น "วันมาร์ค บูเออร์เล" ก่อนเกมกับนิวยอร์กแยงกี้บูเออร์เลได้รับโล่ที่ระลึกในโอกาสนี้^{[ 35 ]}ในเดือนกันยายน 2552 เกมเพอร์เฟกต์เมื่อวันที่ 23 กรกฎาคม ได้รับรางวัลSporting News Performance of the Decade

ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2552 บิวเออร์เลได้รับการคัดเลือกให้ได้รับรางวัลโกลด์โกลฟ เป็นครั้งแรกในอาชีพการงานของเขา นอกจากนี้เขายังได้รับรางวัลฟิลดิงไบเบิลสำหรับความเป็นเลิศด้านการป้องกันตามสถิติตลอดทั้งปีอีก ด้วย ^{[ 36 ]}

เมื่อวันที่ 5 เมษายน 2553 บิวเออร์เล่ลงเล่นเป็นตัวจริงในวันเปิดฤดูกาลเป็นครั้งที่ 8 ในอาชีพการงานของเขา ซึ่งเป็นการสร้างสถิติของแฟรนไชส์^{​​[ 37 ]}ในเกมนั้น เขาขว้างได้7 + 1 ⁄ 3อินนิ่งโดยไม่เสียแต้มเลยให้กับทีมคลีฟแลนด์ อินเดียนส์ และยังทำการเล่นที่น่าทึ่งอีกด้วย โดยเขาใช้ถุงมือพลิกลูกบอลไปที่เบสแรกระหว่างขาของเขา หลังจากการเล่นนี้ Web Gems ในรายการ Baseball Tonightได้เพิ่ม "Buehrle-Meter" ซึ่งพวกเขาเปรียบเทียบการเล่นที่ดีที่สุดของวันกับระดับความยาก ของการเล่น ของบิว เออร์เล่ ^{[ 38 ]} "Buehrle-Meter" ถูกใช้ทุกวันในรายการ Baseball Tonightและเป็นแนวคิดที่เสนอโดยจอห์น ครูคจากBaseball Tonightเมื่อวันที่ 3 สิงหาคม 2553 บิวเออร์เล่ชนะเกมที่ 10 ของฤดูกาลกับทีมดีทรอยต์ ไทเกอร์สโดยขว้างได้ 7 2 ⁄ 3อินนิ่ง เสีย 2 แต้มจากการตี 7 ครั้ง และตีเอาท์ผู้เล่น 1 คน ในเกมที่ชนะขาดลอย 12–2 ชัยชนะครั้งนี้ถือเป็นฤดูกาลที่ 10 ติดต่อกันของเขาที่มีชัยชนะอย่างน้อย 10 ครั้ง^{[ 39 ]}

ในเดือนพฤศจิกายน 2010 บูเออร์เลได้รับเลือกให้รับรางวัลโกลด์โกลฟเป็นครั้งที่สองในอาชีพการงานของเขา เขาเป็นนักขว้างเพียงคนเดียวในประวัติศาสตร์ MLB ที่ขว้างโนฮิตเตอร์ได้หลายครั้งและได้รับรางวัลโกลด์โกลฟหลายครั้ง เขายังได้รับรางวัลฟิลดิงไบเบิลเป็นครั้งที่สองติดต่อกันอีกด้วย^{[ 40 ]}เขาได้รับรางวัลฟิลดิงไบเบิลและโกลด์โกลฟครั้งที่สามในปี 2011 ^{[ 41 ]}

ใน 12 ฤดูกาลกับไวท์ซอกซ์ บูเออร์เล่มีสถิติ 161–119 โดยมี ERA 3.83 และปรากฏตัวในเกมออลสตาร์ 4 ครั้ง^{[ 8 ]}