สารยับยั้ง C1

C1-inhibitor ( C1-inh , C1 esterase inhibitor ) เป็นสารยับยั้งโปรตีเอสที่อยู่ในกลุ่มserpin superfamily ^{[ 5 ]}หน้าที่หลักของมันคือการยับยั้งระบบคอมพลีเมนต์ (C1r, C1s) เพื่อป้องกันการกระตุ้นโดยธรรมชาติ แต่ยังทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมหลักของระบบการสัมผัส (PK, FXIIa และ FXIa) อีกด้วย^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}

โปรตีโอมิกส์

C1-inhibitor เป็นสมาชิกที่ใหญ่ที่สุดในกลุ่ม โปรตีน serpin superfamily จะเห็นได้ว่า C1-inhibitor มีโครงสร้าง 2 โดเมน ซึ่งแตกต่างจากสมาชิกส่วนใหญ่ในกลุ่ม โดเมน serpin ปลาย Cคล้ายกับ serpin อื่นๆ ซึ่งเป็นส่วนของ C1-inhibitor ที่ให้ฤทธิ์ยับยั้ง โดเมน ปลาย N (บางครั้งเรียกว่าหางปลาย N ) ไม่จำเป็นสำหรับ C1-inhibitor ในการยับยั้งโปรตีเอส โดเมนนี้ไม่มีความคล้ายคลึงกับโปรตีนอื่นๆ C1-inhibitor มีการเติมหมู่ไกลโคซิลจำนวนมากโดยมีทั้งN-และ O-ไกลแคนโดเมนปลาย N มีการเติมหมู่ไกลโคซิลอย่างมากเป็นพิเศษ^[⁷^]

บทบาทในโรค

การขาดโปรตีนนี้เกี่ยวข้องกับโรคหลอดเลือดบวมทางพันธุกรรม ("โรคหลอดเลือดบวมทางพันธุกรรม") หรืออาการบวมเนื่องจากการรั่วไหลของของเหลวจากหลอดเลือดเข้าไปในเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน^{[ 9 ]}การขาด C1-inhibitor ทำให้ เกิดการกระตุ้นของ พลาสมาคัลลิเครอินซึ่งนำไปสู่การผลิตเปปไทด์ที่ออกฤทธิ์ต่อหลอดเลือดอย่างแบรดิกินินนอกจากนี้ การแตกตัวของ C4และC2จะเกิดขึ้นโดยไม่มีการควบคุม ส่งผลให้ระบบคอมพลีเมนต์ทำงานโดยอัตโนมัติ ในรูปแบบที่พบได้บ่อยที่สุด จะแสดงอาการเป็นอาการบวมอย่างเห็นได้ชัดที่ใบหน้า ปาก และ/หรือทางเดินหายใจ ซึ่งเกิดขึ้นเองหรือจากสิ่งกระตุ้นเพียงเล็กน้อย (เช่น การบาดเจ็บเล็กน้อย) แต่การบวมดังกล่าวสามารถเกิดขึ้นได้ในทุกส่วนของร่างกาย ใน 85% ของกรณี ระดับของ C1-inhibitor จะต่ำ ในขณะที่ 15% โปรตีนจะหมุนเวียนในปริมาณปกติแต่ทำงานผิดปกติ นอกจากอาการบวมที่ใบหน้าและ/หรือปวดท้องแล้ว ยังทำให้เกิดความเสี่ยงต่อโรคภูมิต้านตนเองโดยเฉพาะอย่างยิ่ง โรค ลูปัสอีริธีมาโตซัสเนื่องจากมีผลทำให้ปัจจัยเสริม 3 และ 4 ถูกใช้ไป การกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสสารยับยั้ง C1 คือSERPING1อาจมีบทบาทในการพัฒนาโรคจอประสาทตาเสื่อม ตามอายุ ^{[ 10 ]}มีการค้นพบการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรคอย่างน้อย 97 ชนิดในยีนนี้^{[ 11 ]}

การใช้ทางการแพทย์

โรคหลอดเลือดบวมจากกรรมพันธุ์

สารยับยั้ง C1 ที่ได้จากเลือดมีประสิทธิภาพ แต่ก็มีความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับการใช้ผลิตภัณฑ์เลือดของมนุษย์Cinryzeซึ่งเป็นสารยับยั้ง C1 เกรดเภสัชกรรม ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษา HAE ในสหรัฐอเมริกาในปี 2551 หลังจากที่วางจำหน่ายในยุโรปมานานหลายทศวรรษ^{[ 18 ]}เป็นผลิตภัณฑ์สารยับยั้ง C1 เอสเตอเรสที่ได้จากพลาสมาซึ่งผ่านการทำให้บริสุทธิ์สูง พาสเจอร์ไรซ์ และกรองด้วยนาโนฟิลเตอร์ ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการป้องกันการเกิดอาการบวมน้ำในผู้ป่วยวัยรุ่นและผู้ใหญ่ที่เป็น HAE เป็นประจำ^{[ 19 ]}

โคเนสแตทอัลฟา (ชื่อทางการค้า Ruconest) ซึ่งเป็นสารยับยั้ง C1 ที่ได้จากน้ำนมของกระต่ายทรานส์เจนิก ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษาอาการกำเริบเฉียบพลันของ HAE ในผู้ใหญ่^{[ 14 ]}^{[ 17 ]}^{[ 20 ]}

ผลิตภัณฑ์อื่นๆ ได้ถูกนำเสนอ รวมถึงผลิตภัณฑ์ที่ได้จากพลาสมา เช่น Berinert และ Haegarda ^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}^{[ 23 ]}

สังเคราะห์

สารยับยั้ง C1 มีอยู่ในเลือดของมนุษย์ ดังนั้นจึงสามารถแยกได้จากเลือดที่บริจาคความเสี่ยงของการแพร่กระจายของโรคติดเชื้อ (ไวรัส พรีออน ฯลฯ) และค่าใช้จ่ายที่ค่อนข้างสูงในการแยกสารยับยั้งทำให้การใช้งานอย่างแพร่หลายเป็นไปได้ยาก นอกจากนี้ยังสามารถผลิตได้โดยใช้ เทคโนโลยี รีคอมบิแนนท์แต่Escherichia coli (สิ่งมีชีวิตที่ใช้กันมากที่สุดสำหรับวัตถุประสงค์นี้) ขาดความสามารถแบบยูคาริโอตในการเติมหมู่ไกลโคซิลให้กับโปรตีน เนื่องจากสารยับยั้ง C1 มีการเติมหมู่ไกลโคซิลอย่างมาก รูปแบบรีคอมบิแนนท์ที่มีการเติมหมู่ไซอะลิลนี้จะมีอายุการไหลเวียนในระบบไหลเวียนโลหิตสั้น (คาร์โบไฮเดรตไม่เกี่ยวข้องกับหน้าที่ของสารยับยั้ง) ดังนั้น สารยับยั้ง C1 จึงถูกผลิตในรูปแบบที่มีการเติมหมู่ไกลโคซิลโดยใช้กระต่ายทรานส์เจนิก^{[ 24 ]}รูปแบบของสารยับยั้ง C1 รีคอมบิแนนท์นี้ยังได้รับ สถานะ ยาสำหรับโรคหายากสำหรับการทำงานของอวัยวะที่ปลูกถ่ายล่าช้าหลังการปลูกถ่ายอวัยวะและสำหรับกลุ่มอาการหลอดเลือดฝอยรั่ว^{[ 25 ]}

วิจัย

การกระตุ้นการทำงานของระบบคอมพลีเมนต์สามารถก่อให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์ได้ ดังนั้นการยับยั้งการทำงานของระบบคอมพลีเมนต์จึงสามารถใช้เป็นยาได้ในบางกรณี^{[ 26 ]}

อ่านเพิ่มเติม

Lappin D, Whaley K (กรกฎาคม 1989). "การควบคุมการสังเคราะห์ C1-inhibitor โดยอินเตอร์เฟรอนและสารอื่นๆ" Behring Institute Mitteilungen (84): 180– 92. PMID 2478116 .
Stein PE, Carrell RW (กุมภาพันธ์ 1995). "เซอร์พินที่ทำงานผิดปกติบอกอะไรเราเกี่ยวกับความคล่องตัวของโมเลกุลและโรค?" Nature Structural Biology . 2 (2): 96– 113. doi : 10.1038/nsb0295-96 . PMID 7749926 . S2CID 21223825 .
Davis AE, Bissler JJ, Cicardi M (ธันวาคม 1993). " การกลายพันธุ์ในยีนยับยั้ง C1 ที่ส่งผลให้เกิดโรคหลอดเลือดบวมทางพันธุกรรม" Behring Institute Mitteilungen (93): 313– 20. PMID 8172583
Davis AE (มกราคม 2548). "พยาธิสรีรวิทยาของโรคหลอดเลือดบวมทางพันธุกรรม". ภูมิคุ้มกันวิทยาทางคลินิก114 (1): 3– 9. doi : 10.1016/j.clim.2004.05.007 . PMID 15596403 .
Siddique Z, McPhaden AR, McCluskey D, Whaley K (1992). "การลบเบสเดี่ยวจากยีน C1-inhibitor ทำให้เกิดโรคหลอดเลือดบวมน้ำทางพันธุกรรมชนิดที่ 1" Human Heredity . 42 (4): 231– 4. doi : 10.1159/000154075 . PMID 1339401 .
Davis AE, Aulak K, Parad RB, Stecklein HP, Eldering E, Hack CE และ คณะ (สิงหาคม 1992). "การกลายพันธุ์ของบริเวณบานพับของสารยับยั้ง C1 ทำให้เกิดความผิดปกติด้วยกลไกที่แตกต่างกัน" Nature Genetics . 1 (5): 354– 8. doi : 10.1038/ng0892-354 . PMID 1363816 . S2CID 29076504 .
Frangi D, Aulak KS, Cicardi M, Harrison RA, Davis AE (เมษายน 1992). "โปรตีนยับยั้ง C1 ที่ทำงานผิดปกติพร้อมการกลายพันธุ์ของศูนย์ปฏิกิริยาใหม่ (Arg-444-->Leu)" FEBS Letters 301 ( 1): 34– 6. doi : 10.1016/0014-5793(92)80204-T . PMID 1451784 . S2CID 28082291 .
Lappin DF, Guc D, Hill A, McShane T, Whaley K (มกราคม 1992). "ผลของอินเตอร์เฟรอนแกมมาต่อการแสดงออกของยีนคอมพลีเมนต์ในเซลล์ชนิดต่างๆ"วารสารชีวเคมี281 ( ตอนที่ 2): 437–42 . doi : 10.1042/bj2810437 . PMC 1130704. PMID 1531292 .
Siddique Z, McPhaden AR, Lappin DF, Whaley K (ธันวาคม 1991). "การกลายพันธุ์ของตำแหน่งการต่อเชื่อม RNA ในยีน C1-inhibitor ทำให้เกิดโรคหลอดเลือดบวมน้ำทางพันธุกรรมชนิดที่ 1" Human Genetics . 88 (2): 231– 2. doi : 10.1007/bf00206079 . PMID 1684567 . S2CID 20492891 .
Frangi D, Cicardi M, Sica A, Colotta F, Agostoni A, Davis AE (กันยายน 1991). "การกลายพันธุ์แบบไร้ความหมายส่งผลต่อระดับ mRNA ของสารยับยั้ง C1 ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดบวมน้ำทางพันธุกรรมชนิดที่ 1"วารสารการวิจัยทางคลินิก 88 ( 3): 755– 9. doi : 10.1172/JCI115373 . PMC 295456 . PMID 1885769 .
Carter PE, Duponchel C, Tosi M, Fothergill JE (เมษายน 1991). "ลำดับนิวคลีโอไทด์ที่สมบูรณ์ของยีนสำหรับสารยับยั้ง C1 ของมนุษย์ที่มีความหนาแน่นขององค์ประกอบ Alu สูงผิดปกติ" European Journal of Biochemistry . 197 (2): 301– 8. doi : 10.1111/j.1432-1033.1991.tb15911.x . PMID 2026152 .
Parad RB, Kramer J, Strunk RC, Rosen FS, Davis AE (กันยายน 1990). "สารยับยั้ง C1 ที่ทำงานผิดปกติ Ta: การลบ Lys-251 ส่งผลให้เกิดการได้มาซึ่งตำแหน่ง N-glycosylation" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 87 (17): 6786– 90. Bibcode : 1990PNAS...87.6786P . doi : 10.1073/pnas.87.17.6786 . PMC 54622 . PMID 2118657 .
Stoppa-Lyonnet D, Carter PE, Meo T, Tosi M (กุมภาพันธ์ 1990). "คลัสเตอร์ของ Alu repeat ภายในยีนทำให้ตำแหน่งยีนยับยั้ง C1 ของมนุษย์มีแนวโน้มที่จะเกิดการจัดเรียงตัวใหม่ที่เป็นอันตราย" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 87 (4): 1551– 5. Bibcode : 1990PNAS...87.1551S . doi : 10.1073/pnas.87.4.1551 . PMC 53513 . PMID 2154751 .
Levy NJ, Ramesh N, Cicardi M, Harrison RA, Davis AE (มกราคม 1990). "โรคหลอดเลือดบวมน้ำทางพันธุกรรมชนิดที่ 2 ที่อาจเกิดจากการเปลี่ยนแปลงนิวคลีโอไทด์เดี่ยวในโคดอนสำหรับอะลานีน-436 ในยีนยับยั้ง C1" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 87 (1): 265– 8. Bibcode : 1990PNAS...87..265L . doi : 10.1073/pnas.87.1.265 . PMC 53243 . PMID 2296585 .
Theriault A, Whaley K, McPhaden AR, Boyd E, Connor JM (เมษายน 1990). "การกำหนดตำแหน่งภูมิภาคของยีน C1-inhibitor ของมนุษย์ไปยัง 11q11-q13.1" Human Genetics . 84 (5): 477– 9. doi : 10.1007/BF00195824 . PMID 2323781 . S2CID 21989261 .
Aulak KS, Cicardi M, Harrison RA (มิถุนายน 1990). "การระบุการกลายพันธุ์ของสารตกค้าง P1 ใหม่ (444Arg----Ser) ในโปรตีนยับยั้ง C1 ที่ทำงานผิดปกติซึ่งมีอยู่ในพลาสมาของโรคหลอดเลือดบวมทางพันธุกรรมประเภท II" FEBS Letters 266 ( 1– 2 ): 13– 6. doi : 10.1016/0014-5793(90)81494-9 . PMID 2365061 . S2CID 35981265 .
Skriver K, Radziejewska E, Silbermann JA, Donaldson VH, Bock SC (กุมภาพันธ์ 1989). "การกลายพันธุ์ของ CpG ในบริเวณปฏิกิริยาของสารยับยั้ง C1 ของมนุษย์"วารสารเคมีชีวภาพ 264 ( 6): 3066– 71. doi : 10.1016/S0021-9258(18)94031-7 . PMID 2563376 .
Ariga T, Igarashi T, Ramesh N, Parad R, Cicardi M, Davis AE (มิถุนายน 1989). "การขาดสารยับยั้ง C1 ชนิดที่ 1 ที่มีอาร์เอ็นเอส่งสารขนาดเล็กอันเป็นผลมาจากการลบเอ็กซอนหนึ่งตัว"วารสารการวิจัยทางคลินิก 83 ( 6): 1888– 93. doi : 10.1172/JCI114095 . PMC 303909 . PMID 2723063 .
Tosi M, Duponchel C, Bourgarel P, Colomb M, Meo T (1986). "การโคลนโมเลกุลของสารยับยั้ง C1 ของมนุษย์: ความคล้ายคลึงของลำดับกับอัลฟา 1-แอนติทริปซินและสมาชิกอื่นๆ ของซูเปอร์แฟมิลีเซอพินส์" Gene . 42 (3): 265– 72. doi : 10.1016/0378-1119(86)90230-1 . PMID 3089875 .

ลิงก์ภายนอก

ตำแหน่งจีโนมของยีน SERPING1ในมนุษย์และรายละเอียดของยีนSERPING1 ใน UCSC Genome Browser
B02AB03 ( องค์การอนามัยโลก )
ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDB สำหรับUniProt : P05155 (สารยับยั้งโปรตีเอส C1 ในพลาสมา) ที่PDBe- KB

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 14 ]

[ 17 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]