อ่าน 48 นาที
เซอร์พิน
เซอร์พินเป็นซูเปอร์แฟมิลีของโปรตีนที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกัน ซึ่งถูกระบุครั้งแรกว่า มีฤทธิ์ ยับยั้งโปรตีเอสและพบได้ในสิ่งมีชีวิตทุกอาณาจักร
เซอร์พิน
| Serpin (สารยับยั้งโปรตีเอสซีรีน) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 เซอร์พิน (สีขาว) ที่มี 'ห่วงศูนย์กลางปฏิกิริยา' (สีน้ำเงิน) จับกับโปรตีเอส (สีเทา) เมื่อโปรตีเอสพยายามเร่งปฏิกิริยามันจะถูกยับยั้งอย่างถาวร ( PDB : 1K9O ) | |||||||
| ตัวระบุ | |||||||
| เครื่องหมาย | เซอร์พิน ( สัญลักษณ์รากของตระกูล) | ||||||
| พีแฟม | PF00079 | ||||||
| อินเตอร์โปร | IPR000215 | ||||||
| โปรไซต์ | PDOC00256 | ||||||
| สโคป2 | 1hle / SCOPe / SUPFAM | ||||||
| ซีดีดี | ซีดี00172 | ||||||
| |||||||
เซอร์พินเป็นซูเปอร์แฟมิลีของโปรตีนที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกัน ซึ่งถูกระบุครั้งแรกว่า มีฤทธิ์ ยับยั้งโปรตีเอสและพบได้ในสิ่งมีชีวิตทุกอาณาจักร [ 1 ] [ 2 ] คำย่อเซอร์พินถูกตั้งขึ้นครั้งแรกเนื่องจากเซอร์พินกลุ่มแรกที่ถูกระบุมีฤทธิ์ต่อเซรินโปรตีเอสที่คล้ายกับไคโมทริปซิน ( สาร ยับยั้ง เซ รินโปรตีเอส) [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]เซอร์พินมีความโดดเด่นในกลไกการออกฤทธิ์ที่ผิดปกติ โดยจะยับยั้งโปรตีเอสเป้าหมาย อย่างถาวร ด้วยการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง ขนาดใหญ่ เพื่อทำลายบริเวณออกฤทธิ์ ของโปรตีเอ ส เป้าหมาย [ 6 ] [ 7 ] ซึ่งแตกต่างจากกลไก การแข่งขันที่พบได้ทั่วไปของสารยับยั้งโปรตีเอสที่จับกับและปิดกั้นการเข้าถึงบริเวณออกฤทธิ์ของโปรตีเอส[ 8 ] [ 9 ]
การยับยั้งโปรตีเอสโดยเซอพินควบคุมกระบวนการทางชีวภาพหลายอย่าง รวมถึงการแข็งตัวของเลือดและการอักเสบและด้วยเหตุนี้โปรตีนเหล่านี้จึงเป็นเป้าหมายของ การวิจัย ทางการแพทย์[ 10 ]การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่เป็นเอกลักษณ์ของพวกมันยังทำให้พวกมันเป็นที่สนใจของชุมชนวิจัยด้านชีววิทยาโครงสร้างและการพับโปรตีน อีกด้วย [ 7 ] [ 8 ]กลไกการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างให้ข้อดีบางประการ แต่ก็มีข้อเสียเช่นกัน เซอพินมีความเสี่ยงต่อการกลายพันธุ์ที่อาจส่งผลให้เกิดโรคเซอพิน เช่นการพับโปรตีนผิดปกติ และการก่อตัวของพอ ลิเมอร์สายยาวที่ไม่ทำงาน[ 11 ] [ 12 ] การเกิด พอลิเมอร์ของเซอพินไม่เพียงแต่ลดปริมาณของสารยับยั้งที่ออกฤทธิ์เท่านั้น แต่ยังนำไปสู่การสะสมของพอลิเมอร์ ทำให้เซลล์ตายและอวัยวะล้มเหลว[ 10 ]
แม้ว่าเซอพินส่วนใหญ่จะควบคุม กระบวนการ ย่อยโปรตีนแต่โปรตีนบางชนิดที่มีโครงสร้างเซอพินไม่ได้เป็นสารยับยั้งเอนไซม์แต่ทำหน้าที่หลากหลาย เช่นการเก็บรักษา (เช่นในไข่ขาว — โอวัลบูมิน ) การขนส่ง เช่นโปรตีนขนส่ง ฮอร์โมน ( โกลบูลิ นที่จับกับไทรอกซีน โกลบูลินที่จับกับคอร์ติซอล ) และการเป็นชาเปอโรนโมเลกุล ( HSP47 ) [ 9 ]คำว่าเซอพินยังใช้เพื่ออธิบายสมาชิกเหล่านี้ด้วย แม้ว่าพวกมันจะไม่ได้ทำหน้าที่ยับยั้งก็ตาม เนื่องจากพวกมันมีความสัมพันธ์ทางวิวัฒนาการกัน[ 1 ]
ประวัติศาสตร์
กิจกรรมการยับยั้งโปรตีเอสในพลาสมาในเลือดได้รับการรายงานครั้งแรกในช่วงปลายทศวรรษ 1800 [ 13 ]แต่จนกระทั่งทศวรรษ 1950 จึงมีการแยกเซอพินส์แอนติทรอมบินและอัลฟา 1-แอนติทริปซินออกมา[ 14 ]และต่อมาได้มีการรับรู้ถึงความคล้ายคลึงกันของตระกูลโปรตีนอย่างใกล้ชิดในปี 1979 [ 15 ] [ 16 ]การที่พวกมันอยู่ในตระกูลโปรตีนใหม่นั้นปรากฏชัดเมื่อมีการจัดเรียงลำดับเพิ่มเติมกับโปรตีนไข่ขาวที่ไม่ยับยั้งอย่างโอวัลบูมินทำให้ได้สิ่งที่ในตอนแรกเรียกว่า ซูเปอร์แฟมิ ลีของสารยับยั้งโปรตีเอสเซอรีนอัลฟา 1-แอนติทริปซิน-แอนติทรอมบิน III-โอวัลบูมิน[ 17 ]แต่ต่อมาได้เปลี่ยนชื่ออย่างกระชับเป็นเซอพินส์[ 18 ]การระบุลักษณะเบื้องต้นของกลุ่มใหม่นี้มุ่งเน้นไปที่อัลฟา1-แอนติทริปซิน ซึ่งเป็นเซอพินที่มีความเข้มข้นสูงในพลาสมาในเลือด โดย พบ ว่าความผิดปกติทางพันธุกรรม ทั่วไป ของสารนี้ทำให้เกิดความเสี่ยงต่อโรคถุงลมโป่งพองในปอด[ 19 ]และโรคตับแข็ง [ 20 ] การระบุการกลายพันธุ์ S และ Z [ 21 ] [ 22 ]ที่รับผิดชอบต่อการขาดสารพันธุกรรม และการจัดเรียงลำดับของอัลฟา1-แอนติทริปซินและแอนติทรอมบินในภายหลังในปี 1982 นำไปสู่การรับรู้ถึงความคล้ายคลึงกันอย่างใกล้ชิดของตำแหน่งออกฤทธิ์ของโปรตีนทั้งสอง[ 23 ] [ 24 ] โดยมีเมไทโอนีน[ 25 ]ในอัลฟา1-แอนติทริปซินเป็นตัวยับยั้งเนื้อเยื่ออีลาสตาส และอาร์จินีนในแอนติทรอมบิน[ 26 ]เป็นตัวยับยั้งทรอมบิน[ 27 ]
บทบาทสำคัญของสารตกค้างในศูนย์กลางการทำงานในการกำหนดความจำเพาะของการยับยั้งของเซอพินได้รับการยืนยันอย่างชัดเจนจากการค้นพบว่าการกลายพันธุ์ตามธรรมชาติของเมไทโอนีนในศูนย์กลางการทำงานของอัลฟา1-แอนติทริปซินไปเป็นอาร์จินีน เช่นเดียวกับในแอนติทรอมบิน ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของการตกเลือดอย่างรุนแรง[ 28 ]ความจำเพาะของการยับยั้งในศูนย์กลางการทำงานนี้ยังปรากฏชัดในกลุ่มสารยับยั้งโปรตีเอสอื่นๆ อีกมากมาย[ 7 ]แต่เซอพินแตกต่างจากสารเหล่านั้นตรงที่เป็นโปรตีนที่มีขนาดใหญ่กว่ามาก และยังมีสิ่งที่ปรากฏชัดในไม่ช้าว่าเป็นความสามารถโดยธรรมชาติในการเปลี่ยนแปลงรูปร่าง ลักษณะของการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างนี้ถูกเปิดเผยด้วยการกำหนดโครงสร้าง ผลึกแรก ของเซอพินในปี 1984 ซึ่งก็คืออัลฟา1-แอนติทริปซินหลังการแตกตัว[ 29 ]สิ่งนี้ร่วมกับการแก้ปัญหาโครงสร้างของโอวัลบูมินดั้งเดิม (ที่ยังไม่ถูกตัด) ในภายหลัง[ 30 ]บ่งชี้ว่ากลไกการยับยั้งของเซอพินเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่โดดเด่น โดยมีการเคลื่อนที่ของลูปเปปไทด์ที่เปิดเผยซึ่งมีไซต์ปฏิกิริยาและการรวมเข้าเป็นสายกลางในแผ่นเบต้าพลีทหลักซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของโมเลกุลเซอพิน[ 31 ] [ 32 ]หลักฐานเบื้องต้นของบทบาทสำคัญของการเคลื่อนที่ของลูปนี้ในกลไกการยับยั้งมาจากการค้นพบว่าแม้แต่ความผิดปกติเล็กน้อยในกรดอะมิโนที่ก่อตัวเป็นบานพับของการเคลื่อนที่ในแอนติทรอมบินก็ส่งผลให้เกิดโรคลิ่มเลือดอุดตัน[ 31 ] [ 33 ]การยืนยันขั้นสุดท้ายของการแทนที่ที่เชื่อมโยงของโปรตีเอสเป้าหมายโดยการเคลื่อนที่ของลูปนี้เกิดขึ้นในปี 2000 โดยโครงสร้างของคอมเพล็กซ์หลังการยับยั้งของอัลฟา1-แอนติทริปซินกับทริปซิน[ 6 ]ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการแทนที่ส่งผลให้เกิดการเสียรูปและการไม่ทำงานของโปรตีเอสที่ติดอยู่ การศึกษาโครงสร้างในภายหลังได้เปิดเผยข้อได้เปรียบเพิ่มเติมของกลไกการเปลี่ยนแปลงรูปร่าง[ 34 ]ในการอนุญาตให้มีการปรับเปลี่ยนกิจกรรมการยับยั้งอย่างละเอียดอ่อน ดังที่เห็นได้ชัดในระดับเนื้อเยื่อ[ 35 ]ด้วยเซอพินที่มีฟังก์ชันหลากหลายในพลาสมาของมนุษย์
ปัจจุบันมีการระบุเซอพินมากกว่า 1,000 ชนิด รวมถึงโปรตีนของมนุษย์ 36 ชนิดตลอดจนโมเลกุลในสิ่ง มี ชีวิต ทุก อาณาจักรได้แก่สัตว์พืชเชื้อราแบคทีเรียและอาร์เคียรวม ถึง ไวรัสบางชนิด[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]คุณลักษณะสำคัญของเซอพินทั้งหมดคือกรอบโครงสร้างที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างแน่นหนา ซึ่งช่วยให้สามารถจัดเรียงส่วนประกอบโครงสร้างและหน้าที่หลักได้อย่างแม่นยำโดยอาศัยโครงสร้างแม่แบบของอัลฟา1-แอนติทริปซิน[ 39 ] ใน ช่วงทศวรรษ 2000 ได้มีการนำระบบการตั้งชื่อมาใช้เพื่อจัดหมวดหมู่สมาชิกของซูเปอร์แฟมิลีเซอพินตามความสัมพันธ์ทางวิวัฒนาการ[ 1 ]ดังนั้นเซอพินจึงเป็นซูเปอร์แฟมิลีที่ใหญ่ที่สุดและมีความหลากหลายมากที่สุดของสารยับยั้งโปรตีเอส[ 40 ]
กิจกรรม
เซอร์พินส่วนใหญ่เป็นสารยับยั้งโปรตีเอส โดยกำหนดเป้าหมายไปที่ เซรินโปรตีเอส ชนิด คล้ายไคโมทริปซินที่อยู่นอกเซลล์ โปรตีเอสเหล่านี้มีสารตกค้างเซ รินที่ เป็นนิวคลีโอ ฟิลิก ใน ไตรแอดเร่งปฏิกิริยาใน บริเวณออกฤทธิ์ตัวอย่างเช่นทรอมบินทริปซินและ อีลาสตา ส ของนิ วโทรฟิลมนุษย์[ 41 ]เซอร์พินทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งแบบฆ่าตัวตายที่ไม่สามารถย้อนกลับได้โดยดักจับตัวกลางของกลไกเร่งปฏิกิริยาของโปรตีเอส[ 6 ]
เซอร์พินบางชนิดยับยั้งโปรตีเอสคลาสอื่น โดยทั่วไปคือซิสเทอีนโปรตีเอสและเรียกว่า "สารยับยั้งข้ามคลาส" เอนไซม์เหล่านี้แตกต่างจากเซรินโปรตีเอสตรงที่พวกมันใช้ สารตกค้าง ซิสเท อีนที่เป็นนิวคลีโอฟิลิก แทนที่จะเป็นเซรินในบริเวณออกฤทธิ์[ 42 ]อย่างไรก็ตาม เคมีของเอนไซม์นั้นคล้ายคลึงกัน และกลไกการยับยั้งโดยเซอร์พินก็เหมือนกันสำหรับโปรตีเอสทั้งสองคลาส[ 43 ]ตัวอย่างของเซอร์พินที่ยับยั้งข้ามคลาส ได้แก่เซอร์พิน B4 แอนติเจน มะเร็งเซลล์สควา มั ส1 (SCCA-1) และเซอร์พินของนกโปรตีนเฉพาะระยะการสิ้นสุดของนิวเคลียสไมอีลอยด์และอีริโทรอยด์ (MENT) ซึ่งทั้งสองชนิดยับยั้งซิสเทอีนโปรตีเอสที่คล้ายปาเปน[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]
หน้าที่ทางชีวภาพและตำแหน่ง
การยับยั้งโปรตีเอส
ประมาณสองในสามของเซอพินในมนุษย์ทำหน้าที่ภายนอกเซลล์ โดยยับยั้งโปรตีเอสในกระแสเลือดเพื่อปรับเปลี่ยนกิจกรรมของพวกมัน ตัวอย่างเช่น เซอพินภายนอกเซลล์ควบคุมกระบวนการย่อยโปรตีนที่สำคัญต่อการแข็งตัวของเลือด (แอนติทรอมบิน) การตอบสนองต่อ การอักเสบและภูมิคุ้มกัน ( แอนติทริปซิน แอ นติ ไคโมทริปซินและC1-อินฮิบิเตอร์ ) และการปรับโครงสร้างเนื้อเยื่อ(PAI-1) [ 9 ]โดยการยับยั้ง โปรตีเอ สในกระบวนการส่งสัญญาณพวกมันยังสามารถส่งผลต่อการพัฒนาได้ อีกด้วย [ 47 ] [ 48 ]ตารางเซอพินในมนุษย์ (ด้านล่าง) แสดงตัวอย่างของหน้าที่ต่างๆ ที่เซอพินในมนุษย์ทำ รวมถึงโรคบางชนิดที่เกิดจากการขาดเซอพิน
การระบุเป้าหมายของโปรตีเอสของเซอพินที่ยับยั้งภายในเซลล์นั้นทำได้ยาก เนื่องจากโมเลกุลเหล่านี้จำนวนมากดูเหมือนจะมีบทบาทที่ทับซ้อนกัน นอกจากนี้ เซอพินของมนุษย์จำนวนมากยังขาดตัวเทียบเท่าการทำงานที่แม่นยำในสิ่งมีชีวิตต้นแบบ เช่น หนู อย่างไรก็ตาม หน้าที่สำคัญของเซอพินภายในเซลล์อาจเป็นการป้องกันกิจกรรมที่ไม่เหมาะสมของโปรตีเอสภายในเซลล์[ 49 ]ตัวอย่างเช่น เซอพินภายในเซลล์ของมนุษย์ที่ได้รับการศึกษาอย่างดีที่สุดคือเซอพิน B9ซึ่งยับยั้งโปรตีเอสแกรน ไซม์ B ในเม็ดแกรนูลที่เป็น พิษต่อเซลล์ ในการทำเช่นนั้น เซอพิน B9 อาจช่วยป้องกันการปล่อยแกรนไซม์ B โดยไม่ตั้งใจและการกระตุ้น เส้นทางการตายของเซลล์ก่อนกำหนดหรือที่ไม่พึงประสงค์[ 50 ]
ไวรัสบางชนิดใช้เซอพินเพื่อขัดขวางการทำงานของโปรตีเอสในโฮสต์เซอพิน CrmA (cytokine response modifier A) ของไวรัสไข้ทรพิษ วัว ถูกใช้เพื่อหลีกเลี่ยงการอักเสบและการตายของเซลล์โฮสต์ที่ติดเชื้อ CrmA เพิ่มความสามารถในการติดเชื้อโดยการยับยั้งการอักเสบของโฮสต์ผ่านการยับยั้ง การประมวลผล IL-1และIL-18โดยโปรตีเอสซิสทีนแคสเปส -1 [ 51 ]ในยูคาริ โอต เซอพินของพืชจะยับยั้งทั้งเมตาแคสเปส[ 52 ]และโปรตีเอสซิสทีนคล้ายปาเปน[ 53 ]
บทบาทที่ไม่ยับยั้ง
เซอร์พินนอกเซลล์ที่ไม่ยับยั้งยังทำหน้าที่สำคัญมากมายไทรอกซีน-ไบน์ดิงโกลบูลินและทรานสคอร์ทินทำหน้าที่ขนส่งฮอร์โมนไทรอกซีนและคอร์ติซอลตามลำดับ[ 54 ] [ 55 ]โอวัลบูมินซึ่งเป็นเซอร์พินที่ไม่ยับยั้งเป็นโปรตีนที่พบมากที่สุดในไข่ขาวหน้าที่ที่แท้จริงของมันยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่เชื่อกันว่าเป็นโปรตีนเก็บสะสมสำหรับทารกในครรภ์ที่กำลังพัฒนา [ 56 ] ฮีทช็อกเซอร์พิน 47เป็นชาเปอโรน ที่จำเป็นสำหรับ การพับตัวของคอลลาเจนอย่างถูกต้องมันทำหน้าที่โดยการทำให้เกลียวสามชั้น ของคอลลาเจนมีเสถียรภาพ ในขณะที่มันถูกประมวลผลในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม[ 57 ]
เซอร์พินบางชนิดเป็นทั้งสารยับยั้งโปรตีเอสและทำหน้าที่เพิ่มเติม ตัวอย่างเช่น สารยับยั้งโปรตีเอสซิสทีนนิวเคลียร์MENTในนกยังทำหน้าที่เป็น โมเลกุล ปรับโครงสร้างโครมาติน ใน เซลล์เม็ดเลือดแดงของนกอีก ด้วย [ 45 ] [ 58 ]
โครงสร้าง
เซอพินทั้งหมดมีโครงสร้าง (หรือโครงสร้างพับ) ที่เหมือนกัน แม้ว่าจะมีหน้าที่ที่แตกต่างกัน โดยทั่วไปแล้วเซอพินทั้งหมดจะมีแผ่นเบต้า สามแผ่น (เรียกว่า A, B และ C) และ เกลียวอัลฟาแปดหรือเก้าเกลียว(เรียกว่า hA–hI) [ 29 ] [ 30 ]บริเวณที่สำคัญที่สุดในการทำงานของเซอพินคือแผ่น A และลูปศูนย์กลางปฏิกิริยา (RCL) แผ่น A ประกอบด้วยสายเบต้า สองสาย ที่วางตัวขนานกันโดยมีบริเวณระหว่างสายเบต้าเรียกว่า 'ชัตเตอร์' และบริเวณด้านบนเรียกว่า 'เบรช' RCL สร้างปฏิสัมพันธ์เริ่มต้นกับโปรตีเอสเป้าหมายในโมเลกุลยับยั้ง โครงสร้างได้รับการแก้ไขแล้วโดยแสดงให้เห็นว่า RCL เปิดเผยอย่างสมบูรณ์หรือแทรกเข้าไปในแผ่น A บางส่วน และเชื่อว่าเซอพินอยู่ในสมดุลไดนามิกระหว่างสองสถานะนี้[ 8 ] RCL ยังสร้างปฏิสัมพันธ์ชั่วคราวกับส่วนที่เหลือของโครงสร้างเท่านั้น ดังนั้นจึงมีความยืดหยุ่นสูงและสัมผัสกับตัวทำละลาย[ 8 ]
โครงสร้างของเซอพินที่ได้รับการกำหนดครอบคลุมคอนฟอร์เมชันที่แตกต่างกันหลายแบบ ซึ่งจำเป็นต่อการทำความเข้าใจกลไกการทำงานหลายขั้นตอน ของเซอพิน ดังนั้น ชีววิทยาเชิงโครงสร้างจึงมีบทบาทสำคัญในการทำความเข้าใจหน้าที่และชีววิทยาของเซอพิน[ 8 ]
การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและกลไกการยับยั้ง
เซอร์พินที่ยับยั้งจะไม่ยับยั้งโปรตีเอสเป้าหมายด้วย กลไก การแข่งขัน แบบปกติ ( แบบล็อคและกุญแจ ) ที่ใช้โดยสารยับยั้งโปรตีเอส ขนาดเล็กส่วนใหญ่ (เช่นสารยับยั้งประเภทคูนิตซ์ ) แต่เซอร์พินจะใช้การเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง ที่ผิดปกติ ซึ่งจะรบกวนโครงสร้างของโปรตีเอสและป้องกันไม่ให้โปรตีเอสทำการเร่งปฏิกิริยาให้เสร็จสมบูรณ์ การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างนี้เกี่ยวข้องกับการที่ RCL เคลื่อนไปยังปลายด้านตรงข้ามของโปรตีนและแทรกเข้าไปในแผ่นเบต้า A ทำให้เกิด สายเบต้า แบบขนาน พิเศษ ซึ่งจะเปลี่ยนเซอร์พินจากสถานะที่เครียดไปเป็นสถานะผ่อนคลายที่มีพลังงานต่ำกว่า (การเปลี่ยนจาก S เป็น R) [ 7 ] [ 8 ] [ 61 ]
โปรตี เอสเซรินและซิสเทอีนเร่งปฏิกิริยาการแตกพันธะเปปไทด์ด้วยกระบวนการสองขั้นตอน ในขั้นต้นหมู่เร่งปฏิกิริยาของไตรแอด ในบริเวณออกฤทธิ์ จะทำการโจมตีแบบนิวคลีโอฟิลิกที่พันธะเปปไทด์ของสารตั้งต้น ซึ่งจะปลดปล่อยปลาย N ใหม่ และสร้าง พันธะ เอส เทอร์แบบโควาเลนต์ ระหว่างเอนไซม์และสารตั้งต้น[ 7 ]สารประกอบโควาเลนต์ระหว่างเอนไซม์และสารตั้งต้นนี้เรียกว่าตัวกลางอะซิล-เอนไซม์สำหรับสารตั้งต้น มาตรฐาน พันธะเอสเทอร์จะถูกไฮโดรไลซ์และปลาย C ใหม่ จะถูกปลดปล่อยออกมาเพื่อทำให้การเร่งปฏิกิริยาเสร็จสมบูรณ์ อย่างไรก็ตาม เมื่อเซอพินถูกโปรตีเอสแตก มันจะเกิดการเปลี่ยนจาก S เป็น R อย่างรวดเร็วก่อนที่ตัวกลางอะซิล-เอนไซม์จะถูกไฮโดรไลซ์[ 7 ]ประสิทธิภาพของการยับยั้งขึ้นอยู่กับข้อเท็จจริงที่ว่าอัตราจลนศาสตร์ สัมพัทธ์ ของการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างนั้นเร็วกว่าการไฮโดรไลซิสโดยโปรตีเอสหลายลำดับ
เนื่องจาก RCL ยังคงยึดติดกับโปรตีเอสด้วยพันธะเอสเทอร์ การเปลี่ยนจาก S เป็น R จึงดึงโปรตีเอสจากด้านบนลงมาด้านล่างของเซอพินและทำให้ไตรแอดเร่งปฏิกิริยาบิดเบี้ยว โปรตีเอสที่บิดเบี้ยวจะสามารถไฮโดรไลซ์ตัวกลางของเอนไซม์อะซิลได้ช้ามาก ดังนั้นโปรตีเอสจึงยังคงยึดติดด้วยพันธะโควาเลนต์เป็นเวลาหลายวันถึงหลายสัปดาห์[ 6 ]เซอพินจัดเป็นสารยับยั้งที่ไม่สามารถย้อนกลับได้และเป็นสารยับยั้งแบบฆ่าตัวตายเนื่องจากโปรตีนเซอพินแต่ละตัวจะยับยั้งโปรตีเอสเพียงตัวเดียวอย่างถาวร และสามารถทำงานได้เพียงครั้งเดียวเท่านั้น[ 7 ]
การกระตุ้นแบบอัลโลสเตอริก
ความคล่องตัว ในการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของเซอพินเป็นข้อได้เปรียบที่สำคัญเหนือสารยับยั้งโปรตีเอสแบบล็อคและกุญแจแบบคงที่[ 34 ]โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ฟังก์ชันของเซอพินที่ยับยั้งสามารถควบคุมได้ด้วย ปฏิกิริยาอั ลโลสเตอริกกับโคแฟคเตอร์ เฉพาะ โครงสร้างผลึกเอกซ์เรย์ของแอนติทรอมบินโคแฟคเตอร์เฮปาริน II MENTและแอนติไคโมทริปซินของหนูเผยให้เห็นว่าเซอพินเหล่านี้มีโครงสร้างที่กรดอะมิโนสองตัวแรกของ RCL ถูกแทรกเข้าไปในส่วนบนของแผ่นเบต้า A โครงสร้างที่แทรกเข้าไปบางส่วนมีความสำคัญเนื่องจากโคแฟคเตอร์สามารถเปลี่ยนโครงสร้างของเซอพินที่แทรกเข้าไปบางส่วนบางส่วนให้กลายเป็นรูปแบบที่ถูกขับออกมาอย่างสมบูรณ์ได้[ 62 ] [ 63 ]การจัดเรียงโครงสร้างใหม่นี้ทำให้เซอพินเป็นสารยับยั้งที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น
ตัวอย่างต้นแบบของสถานการณ์นี้คือแอนติทรอมบิน ซึ่งหมุนเวียนอยู่ในพลาสมาในสถานะที่แทรกเข้าไปบางส่วนและค่อนข้างไม่ทำงาน เรซิเดนซ์ที่กำหนดความจำเพาะหลัก (อาร์จินีน P1) ชี้ไปทางตัวของเซอพินและไม่พร้อมใช้งานสำหรับโปรตีเอส เมื่อจับกับลำดับเพนทาแซคคาไรด์ที่มีความสัมพันธ์สูงภายในเฮปาริน สายยาว แอนติทรอมบินจะเกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง การขับ RCL ออก และการเปิดเผยอาร์จินีน P1 ดังนั้น รูปแบบของแอนติทรอมบินที่จับกับเพนทาแซคคาไรด์ของเฮปารินจึงเป็นตัวยับยั้งทรอมบินและแฟคเตอร์ Xa ที่มีประสิทธิภาพ มาก ขึ้น [ 64 ] [ 65 ]นอกจากนี้ โปรตีเอสการแข็งตัวของเลือดทั้งสองชนิดนี้ยังมีไซต์การจับ (เรียกว่าเอ็กโซไซต์ ) สำหรับเฮปาริน ดังนั้น เฮปารินจึงทำหน้าที่เป็นแม่แบบสำหรับการจับของทั้งโปรตีเอสและเซอพิน ซึ่งช่วยเร่งปฏิกิริยาระหว่างทั้งสองฝ่ายอย่างมาก หลังจากปฏิสัมพันธ์เริ่มต้นแล้ว คอมเพล็กซ์เซอพินขั้นสุดท้ายจะก่อตัวขึ้นและส่วนประกอบเฮปารินจะถูกปล่อยออกมา ปฏิสัมพันธ์นี้มีความสำคัญทางสรีรวิทยา ตัวอย่างเช่น หลังจากการบาดเจ็บที่ผนังหลอดเลือด เฮปารินจะถูกเปิดเผย และแอนติทรอมบินจะถูกกระตุ้นเพื่อควบคุมการตอบสนองการแข็งตัวของเลือด ความเข้าใจพื้นฐานทางโมเลกุลของปฏิสัมพันธ์นี้ทำให้สามารถพัฒนาFondaparinuxซึ่งเป็นเฮปารินเพนทาแซคคาไรด์สังเคราะห์ที่ใช้เป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดได้[ 66 ] [ 67 ]
โครงสร้างแฝง
เซอพินบางชนิดเกิดการเปลี่ยนสถานะจาก S เป็น R โดยอัตโนมัติโดยไม่ต้องถูกตัดด้วยโปรตีเอส ทำให้เกิดโครงสร้างที่เรียกว่าสถานะแฝง เซอพินแฝงไม่สามารถโต้ตอบกับโปรตีเอสได้ ดังนั้นจึงไม่เป็นตัวยับยั้งโปรตีเอสอีกต่อไป การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างไปสู่สถานะแฝงไม่เหมือนกับการเปลี่ยนสถานะจาก S เป็น R ของเซอพินที่ถูกตัด เนื่องจาก RCL ยังคงอยู่ครบถ้วน สายแรกของแผ่น C จึงต้องหลุดออกเพื่อให้ RCL สามารถแทรกเข้าไปได้อย่างสมบูรณ์[ 68 ]
การควบคุมการเปลี่ยนสถานะแฝงสามารถทำหน้าที่เป็นกลไกควบคุมในเซอพินบางชนิด เช่นPAI-1แม้ว่า PAI-1 จะถูกผลิตขึ้นในโครงสร้าง S ที่ยับยั้ง แต่จะ "ไม่ทำงานโดยอัตโนมัติ" โดยเปลี่ยนไปเป็นสถานะแฝง เว้นแต่จะจับกับโคแฟคเตอร์ไวโทรเนกติน [ 68 ] ในทำนองเดียวกัน แอนติทรอมบินก็สามารถเปลี่ยนไปเป็นสถานะแฝงได้เองโดยธรรมชาติ ซึ่งเป็นกลไกการปรับเปลี่ยนเพิ่มเติมจากการกระตุ้นแบบอัลโลสเตอริกโดยเฮปาริน[ 69 ]สุดท้ายนี้ ปลาย N ของเทงพิน ซึ่งเป็นเซอพินจากThermoanaerobacter tengcongensisจำเป็นต่อการล็อกโมเลกุลให้อยู่ในสถานะยับยั้งตามธรรมชาติ การรบกวนปฏิสัมพันธ์ที่เกิดขึ้นจากบริเวณปลาย N ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของเซอพินนี้ไปเป็นโครงสร้างแฝงโดยธรรมชาติ[ 70 ] [ 71 ]
การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในหน้าที่ที่ไม่ยับยั้ง
เซอร์พินที่ไม่ยับยั้งบางชนิดยังใช้การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของเซอร์พินเป็นส่วนหนึ่งของหน้าที่การทำงาน ตัวอย่างเช่น รูปแบบดั้งเดิม (S) ของโกลบูลินที่จับกับไทรอกซีนมีความสัมพันธ์สูงกับไทรอกซีน ในขณะที่รูปแบบที่ถูกตัด (R) มีความสัมพันธ์ต่ำ ในทำนองเดียวกันทรานสคอร์ทินมีความสัมพันธ์สูงกว่ากับคอร์ติซอลเมื่ออยู่ในสถานะดั้งเดิม (S) มากกว่าสถานะที่ถูกตัด (R) ดังนั้น ในเซอร์พินเหล่านี้ การตัด RCL และการเปลี่ยนจาก S เป็น R จึงถูกควบคุมเพื่อให้เกิดการปลดปล่อยลิแกนด์ แทนที่จะเป็นการยับยั้งโปรตีเอส[ 54 ] [ 55 ] [ 72 ]
ในเซอพินบางชนิด การเปลี่ยนจาก S เป็น R สามารถกระตุ้น เหตุการณ์ การส่งสัญญาณของเซลล์ได้ ในกรณีเหล่านี้ เซอพินที่สร้างคอมเพล็กซ์กับโปรตีเอสเป้าหมายจะถูกจดจำโดยตัวรับ เหตุการณ์การจับกันจะนำไปสู่การส่งสัญญาณต่อไปโดยตัวรับ[ 73 ]ดังนั้น การเปลี่ยนจาก S เป็น R จึงถูกใช้เพื่อเตือนเซลล์ถึงการมีอยู่ของกิจกรรมโปรตีเอส[ 73 ]ซึ่งแตกต่างจากกลไกปกติที่เซอพินส่งผลต่อการส่งสัญญาณโดยการยับยั้งโปรตีเอสที่เกี่ยวข้องในลำดับการส่งสัญญาณ[ 47 ] [ 48 ]
การเสื่อมสภาพ
เมื่อเซอพินยับยั้งโปรตีเอสเป้าหมาย มันจะสร้างคอมเพล็กซ์ถาวรซึ่งจำเป็นต้องถูกกำจัด สำหรับเซอพินนอกเซลล์ คอมเพล็กซ์เซอพิน-เอนไซม์ขั้นสุดท้ายจะถูกกำจัดออกจากระบบไหลเวียนโลหิตอย่างรวดเร็ว กลไกหนึ่งที่เกิดขึ้นในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมคือผ่านโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับตัวรับไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ ( LRP ) ซึ่งจับกับคอมเพล็กซ์ยับยั้งที่สร้างโดยแอนติทรอมบิน PAI-1 และนิวโรสเซอพิน ทำให้ เกิดการ ดูด ซึมเข้าสู่ เซลล์[ 73 ] [ 74 ]ในทำนองเดียวกัน เซอพินเนโครติก ของแมลงหวี่จะถูกย่อยสลายในไลโซโซมหลังจากถูกส่งเข้าสู่เซลล์โดยตัวรับไลโปฟอริน-1 (ซึ่งเป็นโฮโมล็อกกับ ตระกูล ตัวรับ LDL ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ) [ 75 ]
โรคและพยาธิสภาพของงู
เซอร์พินมีส่วนเกี่ยวข้องกับหน้าที่ทางสรีรวิทยาที่หลากหลาย ดังนั้นการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสเซอร์พินจึงสามารถก่อให้เกิดโรคต่างๆ ได้ การกลายพันธุ์ที่เปลี่ยนแปลงกิจกรรม ความจำเพาะ หรือคุณสมบัติการรวมกลุ่มของเซอร์พินล้วนส่งผลต่อการทำงานของเซอร์พิน โรคที่เกี่ยวข้องกับเซอร์พินส่วนใหญ่เป็นผลมาจากการเกิดพอลิเมอไรเซชันของเซอร์พินเป็นกลุ่มก้อน แม้ว่าจะมีการกลายพันธุ์ที่เชื่อมโยงกับโรคประเภทอื่นๆ อีกหลายประเภท[ 8 ] [ 76 ] ความผิด ปกติของการขาดแอลฟา-1 แอนติทริปซินเป็นหนึ่งในโรคทางพันธุกรรมที่ พบบ่อยที่สุด [ 11 ] [ 77 ]
การไม่เคลื่อนไหวหรือการไม่อยู่
เนื่องจากโครงสร้างเซอพินที่เครียดนั้นมีพลังงานสูง การกลายพันธุ์จึงอาจทำให้โครงสร้างเหล่านั้นเปลี่ยนไปเป็นโครงสร้างที่มีพลังงานต่ำกว่า (เช่น ผ่อนคลายหรือแฝง) อย่างไม่ถูกต้อง ก่อนที่โครงสร้างเหล่านั้นจะทำหน้าที่ยับยั้งได้อย่างถูกต้อง[ 10 ]
การกลายพันธุ์ที่ส่งผลต่ออัตราหรือขอบเขตของการแทรก RCL เข้าไปในแผ่น A อาจทำให้เซอพินเกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างจาก S เป็น R ก่อนที่จะเข้าจับกับโปรตีเอส เนื่องจากเซอพินสามารถเปลี่ยนแปลงโครงสร้างนี้ได้เพียงครั้งเดียวเท่านั้น เซอพินที่ทำงานผิดพลาดจึงไม่ทำงานและไม่สามารถควบคุมโปรตีเอสเป้าหมายได้อย่างเหมาะสม[ 10 ] [ 78 ]ในทำนองเดียวกัน การกลายพันธุ์ที่ส่งเสริมการเปลี่ยนผ่านที่ไม่เหมาะสมไปสู่สถานะแฝงแบบโมโนเมอร์ทำให้เกิดโรคโดยการลดปริมาณของเซอพินยับยั้งที่ทำงานอยู่ ตัวอย่างเช่น ตัวแปรแอนติทรอมบินที่เชื่อมโยงกับโรคwibbleและwobble [ 79 ] ทั้ง สอง ส่งเสริมการก่อ ตัว ของสถานะแฝง
โครงสร้างของแอนติไคโมทริปซินกลายพันธุ์ที่เชื่อมโยงกับโรค (L55P) เผยให้เห็น "โครงสร้าง δ" ที่ไม่ทำงานอีกแบบหนึ่ง ในโครงสร้าง δ นั้น เรซิเดิวส์สี่ตัวของ RCL จะถูกแทรกเข้าไปในส่วนบนของแผ่น β A ครึ่งล่างของแผ่นจะถูกเติมเต็มอันเป็นผลมาจากการที่อัลฟาเฮลิกซ์หนึ่งตัว (F-helix) เปลี่ยนไปเป็นโครงสร้าง β-strand บางส่วน ทำให้พันธะไฮโดรเจนของแผ่น β สมบูรณ์[ 80 ]ยังไม่ชัดเจนว่าเซอพินตัวอื่นสามารถใช้โครงสร้างนี้ได้หรือไม่ และโครงสร้างนี้มีบทบาทในการทำงานหรือไม่ แต่มีการคาดการณ์ว่าโครงสร้าง δ อาจถูกนำมาใช้โดยโกลบูลินที่จับกับไทรอกซีนในระหว่างการปล่อยไทรอกซีน[ 55 ]โปรตีนที่ไม่ยับยั้งที่เกี่ยวข้องกับเซอพินก็สามารถก่อให้เกิดโรคได้เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ใน SERPINF1 ทำให้เกิดโรคกระดูกเปราะชนิดที่ VI ในมนุษย์[ 81 ]
ในกรณีที่ไม่มีเซอพินที่จำเป็น โปรตีเอสที่เซอพินจะควบคุมตามปกติจะทำงานมากเกินไป ทำให้เกิดพยาธิสภาพ[ 10 ]ดังนั้น การขาดเซอพินอย่างง่าย (เช่นการกลายพันธุ์แบบไม่มีฟังก์ชัน ) อาจส่งผลให้เกิดโรคได้[ 82 ]การตัดยีนโดยเฉพาะในหนูถูกนำมาใช้ในการทดลองเพื่อกำหนดหน้าที่ปกติของเซอพินโดยพิจารณาจากผลของการขาดเซอพิน[ 83 ]
การเปลี่ยนแปลงความจำเพาะ
ในบางกรณีที่หายาก การเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนเพียงตัวเดียวใน RCL ของเซอพินจะเปลี่ยนความจำเพาะของมันไปกำหนดเป้าหมายโปรตีเอสที่ไม่ถูกต้อง ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ Antitrypsin-Pittsburgh (M358R) ทำให้ เซอพิน α1-antitrypsinยับยั้งทรอมบิน ทำให้เกิดความผิดปกติของการตกเลือด[ 28 ]
การเกิดพอลิเมอร์และการรวมกลุ่ม
โรคเซอพินส่วนใหญ่เกิดจากการรวมตัวของโปรตีนและเรียกว่า "เซอพินโนพาธี" [ 12 ] [ 80 ]เซอพินมีความเสี่ยงต่อการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรคซึ่งส่งเสริมการก่อตัวของพอลิเมอร์ที่พับผิดรูปเนื่องจากโครงสร้างที่ไม่เสถียรโดยธรรมชาติ[ 80 ]เซอพินโนพาธีที่ได้รับการศึกษาอย่างดี ได้แก่ภาวะขาดแอลฟา-1-แอนติทริปซิน (อัลฟา-1) ซึ่งอาจทำให้เกิดโรคถุงลมโป่งพอง ในครอบครัว และบางครั้งอาจ ทำให้เกิด โรคตับแข็ง โรค ลิ่มเลือดอุดตันในครอบครัวบางรูปแบบที่เกี่ยวข้องกับภาวะขาดแอนติทรอมบิน โรคหลอดเลือดบวมน้ำทางพันธุกรรมชนิดที่ 1 และ 2 (HAE) ที่เกี่ยวข้องกับภาวะขาดC1-อินฮิบิเตอร์และโรคสมองเสื่อมในครอบครัวที่มีสารรวมตัวของนิวโรสเซอพิน (FENIB; โรคสมองเสื่อมชนิดหายากที่เกิดจากพอลิเมอไรเซชันของนิวโรสเซอพิน) [ 11 ] [ 12 ] [ 84 ]
แต่ละโมโนเมอร์ของกลุ่มเซอพินจะอยู่ในสภาวะที่ไม่ทำงานและผ่อนคลาย (โดยมี RCL แทรกเข้าไปในแผ่น A) ดังนั้นพอลิเมอร์จึงมีความเสถียรต่ออุณหภูมิสูงและไม่สามารถยับยั้งโปรตีเอสได้ โรคเซอพินจึงก่อให้เกิดพยาธิสภาพในลักษณะเดียวกับ โรค โปรตี โอพาธีอื่นๆ (เช่น โรค พรีออน ) ผ่านกลไกหลักสองประการ[ 11 ] [ 12 ]ประการแรก การขาดเซอพินที่ทำงานอยู่ส่งผลให้กิจกรรมของโปรตีเอสไม่สามารถควบคุมได้และเกิดการทำลายเนื้อเยื่อ ประการที่สอง พอลิเมอร์ที่มีความเสถียรสูงจะไปอุดตันเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมของเซลล์ที่สังเคราะห์เซอพิน ซึ่งในที่สุดจะส่งผลให้เซลล์ตายและเนื้อเยื่อเสียหาย ในกรณีของการขาดแอนติทริปซิน พอลิเมอร์แอนติทริปซินจะทำให้เซลล์ตับ ตาย บางครั้งส่งผลให้เกิดความเสียหายต่อตับและตับแข็งภายในเซลล์ พอลิเมอร์เซอพินจะถูกกำจัดออกไปอย่างช้าๆ ผ่านการย่อยสลายในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม[ 85 ]อย่างไรก็ตาม รายละเอียดของวิธีที่พอลิเมอร์เซอพินทำให้เซลล์ตายยังคงต้องทำความเข้าใจอย่างถ่องแท้ต่อไป[ 11 ]
เชื่อกันว่าพอลิเมอร์เซอพินทางสรีรวิทยาเกิดขึ้นจากการแลกเปลี่ยนโดเมนโดยที่ส่วนหนึ่งของโปรตีนเซอพินหนึ่งแทรกเข้าไปในอีกโปรตีนหนึ่ง[ 86 ]การแลกเปลี่ยนโดเมนเกิดขึ้นเมื่อการกลายพันธุ์หรือปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมรบกวนขั้นตอนสุดท้ายของการพับเซอพินไปสู่สถานะดั้งเดิม ทำให้ตัวกลางที่มีพลังงานสูงเกิดการพับผิดรูป[ 87 ] โครงสร้างการแลกเปลี่ยนโดเมน ทั้งแบบไดเมอร์และไตรเมอร์ได้รับการแก้ไขแล้ว ในไดเมอร์ (ของแอนติทรอมบิน) RCL และส่วนหนึ่งของแผ่น A จะรวมเข้ากับแผ่น A ของโมเลกุลเซอพินอีกโมเลกุลหนึ่ง[ 86 ]ไตรเมอร์ที่แลกเปลี่ยนโดเมน (ของแอนติทริปซิน) เกิดขึ้นจากการแลกเปลี่ยนบริเวณที่แตกต่างกันโดยสิ้นเชิงของโครงสร้าง คือ แผ่น B (โดยที่ RCL ของแต่ละโมเลกุลแทรกเข้าไปในแผ่น A ของตัวเอง) [ 88 ]นอกจากนี้ยังมีการเสนอว่าเซอพินอาจสร้างการแลกเปลี่ยนโดเมนโดยการแทรก RCL ของโปรตีนหนึ่งเข้าไปในแผ่น A ของอีกโปรตีนหนึ่ง (การสร้างพอลิเมอร์ของแผ่น A) [ 84 ] [ 89 ]โครงสร้างไดเมอร์และไตรเมอร์ที่สลับโดเมนเหล่านี้เชื่อว่าเป็นส่วนประกอบพื้นฐานของพอลิเมอร์รวมตัวที่ก่อให้เกิดโรค แต่กลไกที่แน่นอนยังไม่ชัดเจน[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 90 ]
กลยุทธ์การรักษา
มีการใช้หรือกำลังศึกษาแนวทางการรักษาหลายวิธีเพื่อรักษาโรคเซอพินโนพาธีที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ ภาวะขาดแอนติทริปซิน[ 11 ]การบำบัดเสริมแอนติทริปซินได้รับการอนุมัติสำหรับโรคถุงลมโป่งพองที่เกี่ยวข้องกับภาวะขาดแอนติทริปซินอย่างรุนแรง[ 91 ]ในการบำบัดนี้ แอนติทริปซินจะถูกทำให้บริสุทธิ์จากพลาสมาของผู้บริจาคโลหิตและให้ทางหลอดเลือดดำ (วางจำหน่ายครั้งแรกในชื่อProlastin ) [ 11 ] [ 92 ]การปลูกถ่ายปอดและตับได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพ ในการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับภาวะขาดแอนติทริปซินอย่างรุนแรง [ 11 ] [ 93 ]ในแบบจำลองสัตว์ การกำหนดเป้าหมายยีนในเซลล์ต้นกำเนิดแบบเหนี่ยวนำให้ เกิดความสามารถในการสร้างเซลล์หลายชนิด ได้ถูกนำมาใช้เพื่อแก้ไขข้อบกพร่องในการสร้างพอลิเมอร์ของแอนติทริปซินและเพื่อฟื้นฟูความสามารถของตับของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในการหลั่งแอนติทริปซินที่ออกฤทธิ์[ 94 ]นอกจากนี้ยังมีการพัฒนาโมเลกุลขนาดเล็กที่สามารถยับยั้งการสร้างพอลิเมอร์ของแอนติทริปซินในหลอดทดลองได้[ 95 ] [ 96 ]
วิวัฒนาการ
เซอร์พินเป็นซูเปอร์แฟมิลีของสารยับยั้งโปรตีเอสที่มีการกระจายตัวอย่างกว้างขวางและใหญ่ที่สุด[ 1 ] [ 40 ]เดิมทีเชื่อกันว่าเซอร์พินจำกัดอยู่เฉพาะใน สิ่งมีชีวิต ยูคาริโอตแต่ต่อมาพบว่ามีอยู่ในแบคทีเรีย อา ร์เคียและไวรัสบางชนิด[ 36 ] [ 37 ] [ 97 ] ยังไม่ชัดเจนว่ายีนของโปรคาริโอตเป็นลูกหลานของเซอร์พินโปรคาริโอตบรรพบุรุษหรือเป็นผลผลิตจากการถ่ายโอนยีนแนวนอนจากยูคาริโอต เซอร์พินภายในเซลล์ส่วนใหญ่เป็นของ กลุ่ม วิวัฒนาการ เดียวกัน ไม่ว่าจะมาจากพืชหรือสัตว์ ซึ่งบ่งชี้ว่าเซอร์พินภายในและภายนอกเซลล์อาจแยกตัวออกจากกันก่อนที่พืชและสัตว์จะแยกตัว[ 98 ]ข้อยกเว้น ได้แก่ เซอร์พินช็อกความร้อนภายในเซลล์ HSP47 ซึ่งเป็นชาเปอโรนที่จำเป็นสำหรับการพับคอลลาเจน อย่างถูกต้อง และหมุนเวียนระหว่างซิส-กอลจิและเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม[ 57 ]
เชื่อกันว่าการยับยั้งโปรตีเอสเป็นหน้าที่ดั้งเดิม โดยสมาชิกที่ไม่ยับยั้งเป็นผลมาจากการสร้างหน้าที่ใหม่ของโครงสร้างในเชิงวิวัฒนาการ การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างจาก S เป็น R ยังได้รับการปรับใช้โดยเซอพินที่จับบางชนิดเพื่อควบคุมความสัมพันธ์กับเป้าหมายของพวกมัน[ 55 ]
การกระจาย
สัตว์
มนุษย์
จีโนมของมนุษย์เข้ารหัสกลุ่มเซอพิน 16 กลุ่ม เรียกว่าเซอพินเอถึงเซอพินพี ซึ่งรวมถึงโปรตีนเซอพินที่ยับยั้ง 29 ชนิดและโปรตีนเซอพินที่ไม่ยับยั้ง 7 ชนิด[ 9 ] [ 83 ]ระบบการตั้งชื่อเซอพินของมนุษย์นั้นอิงตาม การวิเคราะห์ ทางวิวัฒนาการของเซอพินประมาณ 500 ชนิดตั้งแต่ปี 2001 โดยโปรตีนจะถูกตั้งชื่อว่าเซอพินXY โดยที่ X คือกลุ่มของโปรตีนและ Y คือหมายเลขของโปรตีนภายในกลุ่มนั้น[ 1 ] [ 36 ] [ 83 ]หน้าที่ของเซอพินของมนุษย์ได้รับการกำหนดโดยการผสมผสานของ การศึกษา ทางชีวเคมีความผิดปกติทางพันธุกรรมของมนุษย์และแบบจำลองหนูน็อคเอาท์[ 83 ]
| ชื่อยีน | ชื่อสามัญ | การแปลเป็นภาษาท้องถิ่น | หน้าที่ / กิจกรรม[ 9 ] [ 83 ] | ผลกระทบจากการขาด[ 9 ] [ 83 ] | โรคของมนุษย์ | ตำแหน่งโครโมโซม | โครงสร้างโปรตีน |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| เซอร์ปิน่า1 | α1-แอนติทริปซิน | ภายนอกเซลล์ | สารยับยั้งเอนไซม์อีลาสตาสของนิวโทรฟิลมนุษย์[ 99 ]ชิ้นส่วนปลาย C ของ SERPINA1 ที่ถูกตัดอาจยับยั้งการติดเชื้อ HIV-1 [ 100 ] | การขาดส่งผลให้เกิดโรคถุงลมโป่งพอง การเกิดพอลิเมอไรเซชันส่งผลให้เกิดโรคตับแข็ง (โรคเซอพินโนพาธี) [ 11 ] [ 101 ] | 14q32.1 | 1QLP , 7API ,1D5S | |
| เซอร์ปิน่า2 | โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับแอนติทริปซิน | ภายนอกเซลล์ | ยีนเทียมที่เป็นไปได้[ 102 ] | 14q32.1 | |||
| เซอร์ปิน่า3 | α1-แอนติไคโมทริปซิน | ภายนอกเซลล์ | สารยับยั้งแคเทปซิน G [ 103 ]บทบาทเพิ่มเติมในการควบแน่นของโครมาตินในเซลล์ตับ[ 104 ] | การควบคุมที่ผิดพลาดส่งผลให้เกิด โรคอัลไซเมอร์ ( โรค เซอพินโนพาธี) [ 105 ] | 14q32.1 | 1YXA ,2ACH | |
| เซอร์ปิน่า4 | คัลลิสตาติน | ภายนอกเซลล์ | สารยับยั้งคาลลิเครอิน ตัวควบคุมการทำงานของหลอดเลือด[ 106 ] [ 107 ] | การพร่องในหนูที่มีความดันโลหิตสูงทำให้ไตและหัวใจเสียหายมากขึ้น[ 108 ] | 14q32.1 | ||
| เซอร์ปิน่า5 | สารยับยั้งโปรตีนซี | ภายนอกเซลล์ | สารยับยั้งโปรตีน Cที่ ทำงานอยู่ [ 109 ]บทบาทภายในเซลล์ในการป้องกันการกลืนกินแบคทีเรีย[ 110 ] | การกำจัดยีนในหนูตัวผู้ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยาก[ 111 ]การสะสมเกิดขึ้นในคราบพลัคเรื้อรังในโรคปลอกประสาทเสื่อม แข็ง [ 112 ] | 14q32.1 | 2OL2 ,3B9F | |
| เซอร์ปิน่า6 | ทรานสคอร์ทิน | ภายนอกเซลล์ | ไม่ยับยั้งการจับกับคอร์ติซอล[ 54 ] | ความบกพร่องที่เกี่ยวข้องกับความเหนื่อยล้าเรื้อรัง[ 113 ] | 14q32.1 | 2V6D , 2VDX ,2VDY | |
| เซอร์ปิน่า7 | โกลบูลินที่จับกับไทรอกซิน | ภายนอกเซลล์ | ไม่ยับยั้งการจับกับไทรอกซีน[ 55 ] | การขาดทำให้เกิดภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำ[ 114 ] [ 115 ] | Xq22.2 | 2CEO , 2RIV ,2RIW | |
| เซอร์ปิน่า8 | แองจิโอเทนซิโนเจน | ภายนอกเซลล์ | การแตกตัวแบบไม่ยับยั้งโดยเรนินส่งผลให้มีการปล่อยแองจิโอเทนซิน I ออกมา[ 116 ] | การกำจัดยีนในหนูทำให้เกิดภาวะความดันโลหิตต่ำ[ 117 ] | ตัวแปรที่เชื่อมโยงกับความดันโลหิตสูง[ 118 ] [ 119 ] [ 120 ] | 1q42-q43 | 2X0B , 2WXW , 2WXX , 2WXY , 2WXZ , 2WY0 ,2WY1 |
| เซอร์ปิน่า9 | เซ็นเตอร์อิน / GCET1 | ภายนอกเซลล์ | ยับยั้งการรักษาเซลล์ B ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้น[ 121 ] [ 122 ] | แสดงออกอย่างชัดเจนในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดบีเซลล์ส่วนใหญ่[ 123 ] [ 124 ] | 14q32.1 | ||
| เซอร์ปิน่า10 | สารยับยั้งโปรตีเอสที่เกี่ยวข้องกับโปรตีน Z | ภายนอกเซลล์ | จับกับโปรตีน Zและทำให้แฟกเตอร์ Xaและแฟกเตอร์ XIaไม่ ทำงาน [ 125 ] | 14q32.1 | 3F1S ,3H5C | ||
| เซอร์ปิน่า11 | – | น่าจะเป็นสารนอกเซลล์ | ไม่ทราบ | 14q32.13 | |||
| เซอร์ปิน่า12 | วาสปิน | ภายนอกเซลล์ | สารยับยั้ง Kallikrein-7 อะดิโปไซโตไคน์ที่เพิ่มความไวต่ออินซูลิน[ 126 ] | ระดับพลาสมาสูงเกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานประเภทที่ 2 [ 127 ] | 14q32.1 | 4IF8 | |
| เซอร์ปิน่า13 | – | น่าจะเป็นสารนอกเซลล์ | ไม่ทราบ | 14q32 | |||
| เซอร์พินบี1 | สารยับยั้งโมโนไซต์นิวโทรฟิลอีลาสตาส | ภายในเซลล์ | สารยับยั้งเอนไซม์อีลาสตาสของนิวโทรฟิล[ 128 ] | การกำจัดยีนในหนูทำให้เกิดความบกพร่องในการอยู่รอดของนิวโทรฟิลและภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง[ 129 ] | 6p25 | 1HLE | |
| เซอร์พินบี2 | สารยับยั้งการทำงานของพลาสมีโนเจน-2 | ภายในเซลล์/ภายนอกเซลล์ | สารยับยั้ง uPA นอกเซลล์ หน้าที่ภายในเซลล์ยังไม่ชัดเจน แต่อาจช่วยป้องกันการติดเชื้อไวรัสได้[ 130 ] | ความบกพร่องในหนูทำให้การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อพยาธิไส้เดือนลดลง[ 131 ]การกำจัดยีนในหนูไม่ก่อให้เกิดฟีโนไทป์ที่ชัดเจน[ 132 ] | 18q21.3 | 1BY7 | |
| เซอร์พินบี3 | แอนติเจนมะเร็งเซลล์สความัส-1 (SCCA-1) | ภายในเซลล์ | สารยับยั้งโปรตีเอสซิสทีนคล้ายปาเปน[ 44 ]และแคเทปซิน K, L และ S [ 133 ] [ 134 ] | การกำจัดยีน Serpinb3a (ซึ่ง เป็นโฮโมล็อกของ SERPINB3 และ SERPINB4 ในมนุษย์) ในหนูทดลอง ส่งผลให้การผลิตเมือกในแบบจำลอง โรคหอบหืด ในหนู ทดลอง ลดลง [ 135 ] | 18q21.3 | 2ZV6 | |
| เซอร์พินบี4 | แอนติเจนมะเร็งเซลล์สความัส-2 (SCCA-2) | ภายในเซลล์ | สารยับยั้งโปรตีเอสเซอรีนคล้ายไคโมทริปซินแคเทปซิน จีและไคเมส[ 134 ] [ 136 ] | การกำจัดยีน Serpinb3a (ซึ่ง เป็นโฮโมล็อกของ SERPINB3 และ SERPINB4 ในมนุษย์) ในหนูทดลอง ส่งผลให้การผลิตเมือกในแบบจำลอง โรคหอบหืด ในหนู ทดลอง ลดลง [ 135 ] | 18q21.3 | ||
| เซอร์พินบี5 | มาสปิน | ภายในเซลล์ | ไม่ยับยั้ง หน้าที่ไม่ชัดเจน[ 137 ] [ 138 ] [ 139 ] ( ดูเพิ่มเติมที่maspin ) | การกำจัดยีนในหนูที่เดิมรายงานว่าเป็นอันตรายถึงชีวิต[ 140 ]แต่ต่อมาพบว่าไม่มีฟีโนไทป์ที่ชัดเจน[ 139 ]การแสดงออกอาจเป็นตัวบ่งชี้การพยากรณ์โรคที่สะท้อนการแสดงออกของยีนยับยั้งเนื้องอกที่อยู่ใกล้เคียง (ฟอสฟาเทสPHLPP 1) [ 139 ] | 18q21.3 | 1WZ9 | |
| เซอร์พินบี6 | พีไอ-6 | ภายในเซลล์ | สารยับยั้งแคเทปซิน G [ 141 ] | การกำจัดยีนในหนูทำให้เกิดการสูญเสียการได้ยิน[ 142 ]และภาวะเม็ดเลือดขาว ต่ำเล็กน้อย [ 143 ] | ความบกพร่องที่เกี่ยวข้องกับการสูญเสียการได้ยิน[ 144 ] | 6p25 | |
| เซอร์พินบี7 | เม็กซิน | ภายในเซลล์ | เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของเมกะคาริโอไซต์[ 145 ] | การแสดงออกมากเกินไปในหนูทำให้เกิดโรคไต[ 146 ]การกำจัดยีนในหนูไม่ทำให้เกิดความผิดปกติทางเนื้อเยื่อวิทยา[ 146 ] | การกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับ โรคเคราโทซิ สฝ่ามือฝ่าเท้าชนิดนากาชิมะ[ 147 ] | 18q21.3 | |
| เซอร์พินบี8 | พีไอ-8 | ภายในเซลล์ | สารยับยั้งฟูรินที่เป็นไปได้[ 148 ] | 18q21.3 | |||
| เซอร์พินบี9 | พีไอ-9 | ภายในเซลล์ | สารยับยั้งโปรตีเอสแกรนไซม์ บี ของเม็ดพิษต่อเซลล์[ 149 ] | การกำจัดยีนในหนูทำให้เกิดความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน[ 150 ] [ 151 ] | 6p25 | ||
| เซอร์พินบี10 | โบมาปิน | ภายในเซลล์ | ไม่ทราบ[ 152 ] | การทำให้ยีนหยุดทำงานในหนูทดลองไม่ก่อให้เกิดลักษณะผิดปกติที่เห็นได้ชัดเจน (C57/BL6; สายพันธุ์ในห้องทดลองBC069938 ) | 18q21.3 | ||
| เซอร์พินบี11 | ภายในเซลล์ | ไม่ทราบ[ 153 ] | โปรตีน Serpinb11 ในหนูเป็นสารยับยั้งที่ออกฤทธิ์ ในขณะที่โปรตีนที่เทียบเท่าในมนุษย์ไม่ออกฤทธิ์[ 153 ]การขาดโปรตีนนี้ในม้าพันธุ์เล็กมีความเกี่ยวข้องกับโรคการแยกผนังกีบ[ 154 ] | 18q21.3 | |||
| เซอร์พินบี12 | ยูโคปิน | ภายในเซลล์ | ไม่ทราบ[ 155 ] | 18q21.3 | |||
| เซอร์พินบี13 | เฮอร์พิน / เฮดพิน | ภายในเซลล์ | สารยับยั้งโปรตีเอสซิสทีนคล้ายปาเปน[ 156 ] | 18q21.3 | |||
| เซอร์พินซี1 | แอนติทรอมบิน | ภายนอกเซลล์ | สารยับยั้งการแข็งตัว ของเลือด โดยเฉพาะแฟกเตอร์X แฟกเตอร์ IXและทรอมบิน[ 34 ] | การกำจัดยีนในหนูเป็นอันตรายถึงชีวิต[ 157 ] | การขาดสารนี้ส่งผลให้เกิดลิ่มเลือดอุดตันและความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือดอื่นๆ (โรคเซอพินโนพาธี) [ 158 ] [ 159 ] | ไตรมาสที่ 23-21 | 2ANT , 2ZNH , 1AZX , 1TB6 , 2GD4 ,1T1F |
| เซอร์พินด์1 | เฮพารินโคแฟคเตอร์ II | ภายนอกเซลล์ | สารยับยั้งทรอมบิน[ 160 ] | การกำจัดยีนในหนูเป็นอันตรายถึงชีวิต[ 161 ] | 22q11 | 1JMJ ,1JMO | |
| เซอร์ไพน์1 | สารยับยั้งการทำงานของพลาสมีโนเจน 1 | ภายนอกเซลล์ | สารยับยั้งทรอมบิน, uPA และ TPa [ 162 ] | 7q21.3-q22 | 1DVN ,1OC0 | ||
| เซอร์ไพน์2 | Glia ได้รับ nexin / Protease nexin I | ภายนอกเซลล์ | สารยับยั้ง uPA และ tPA [ 163 ] | การแสดงออกที่ผิดปกติทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากในเพศชาย[ 164 ]การกำจัดยีนในหนูทำให้เกิดโรคลมชัก[ 165 ] | ไตรมาสที่ 33-35 | 4DY0 | |
| เซอร์พินเอฟ1 | ปัจจัยที่ได้จากเยื่อบุผิวเม็ดสี | ภายนอกเซลล์ | โมเลกุลต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่ไม่ยับยั้งและมีประสิทธิภาพสูง[ 166 ]มีรายงานว่า PEDF จับกับไกลโคซามิโนไกลแคนไฮยาลูโรแนน[ 167 ] | การกำจัดยีนในหนูมีผลต่อหลอดเลือดและมวลของตับอ่อนและต่อมลูกหมาก[ 166 ]ส่งเสริมการต่ออายุของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทรอบโพรงสมอง ในผู้ใหญ่ ที่ขึ้นอยู่กับ Notch [ 168 ]การกลายพันธุ์ในมนุษย์ทำให้เกิดโรคกระดูกเปราะชนิดที่ VI [ 81 ] | 17 หน้า 13.3 | 1IMV | |
| เซอร์พินเอฟ2 | α2-แอนติพลาสมิน | ภายนอกเซลล์ | สารยับยั้งพลาสมิน สารยับยั้งไฟบรินไลซิส[ 169 ] | การกำจัดยีนในหนูแสดงให้เห็นว่ามีการสลายไฟบริน เพิ่มขึ้น แต่ไม่มีความผิดปกติของการตกเลือด[ 170 ] | การขาดทำให้เกิดความผิดปกติของการตกเลือดที่หายาก[ 171 ] [ 172 ] | 17pter-p12 | 2R9Y |
| เซอร์ปปิ้ง1 | สารยับยั้งคอมพลีเมนต์ 1 | ภายนอกเซลล์ | สารยับยั้ง C1 เอสเตอเรส[ 173 ] | โพลีมอร์ฟิซึมหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับภาวะจอประสาทตาเสื่อม[ 174 ]และ ภาวะหลอดเลือด บวมจากกรรมพันธุ์[ 175 ] | 11q11-q13.1 | 20AY | |
| เซอร์พินห์1 | โปรตีนช็อกความร้อน 47 กิโลดาลตัน (HSP47) | ภายในเซลล์ | โมเลกุลชาเปอโรนที่ไม่ยับยั้งในการพับคอลลาเจน[ 57 ] | การกำจัดยีนในหนูเป็นอันตรายถึงชีวิต[ 176 ] | การกลายพันธุ์ในมนุษย์ทำให้เกิดโรคกระดูกเปราะชนิด รุนแรง [ 177 ] [ 178 ] | 11p15 | 4AXY |
| เซอร์ปินี1 | นิวโรสเซอร์พิน | ภายนอกเซลล์ | สารยับยั้ง tPA, uPA และพลาสมิน[ 179 ] | การกลายพันธุ์ทำให้เกิด ภาวะสมองเสื่อม FENIB (โรคเซอพินโนพาธี) [ 180 ] [ 181 ] | ไตรมาสที่ 326 | 1JJO , 3FGQ , 3F5N ,3F02 | |
| เซอร์พินี2 | ปันซีปิน | ภายนอกเซลล์ | ไม่ทราบ[ 182 ] | ความบกพร่องในหนูทำให้เกิดภาวะตับอ่อนทำงานบกพร่องเนื่องจากการสูญเสียเซลล์อะซินาร์[ 183 ] | ไตรมาสที่ 326 |
เซอร์พินของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมชนิดพิเศษ
มีการระบุเซอพินของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมจำนวนมาก ที่ไม่มีออร์โธโลยีที่ชัดเจนกับเซอพินของมนุษย์ ตัวอย่าง เช่น เซอพินของสัตว์ฟันแทะจำนวนมาก (โดยเฉพาะเซอพินภายในเซลล์ของหนูบางชนิด) รวมถึงเซอพินในมดลูก คำว่าเซอพินในมดลูกหมายถึงสมาชิกของกลุ่มเซอพิน A ที่เข้ารหัสโดยยีน SERPINA14 เซอพินในมดลูกผลิตโดย เยื่อ บุโพรงมดลูกของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมกลุ่มหนึ่งในกลุ่มLaurasiatheriaภายใต้อิทธิพลของโปรเจสเตอโรนหรือเอสโตรเจน [ 184 ] พวกมันอาจไม่ใช่สารยับยั้งโปรตีเอสที่ทำงานได้ และอาจทำหน้าที่ในระหว่างตั้งครรภ์เพื่อยับยั้งการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของมารดาต่อตัวอ่อนหรือมีส่วนร่วมในการขนส่งผ่านรก[ 185 ]
แมลง
จี โนมของ Drosophila melanogasterประกอบด้วยยีนที่เข้ารหัสเซอพิน 29 ยีน การวิเคราะห์ลำดับกรดอะมิโนได้จัดเซอพิน 14 ยีนเหล่านี้ไว้ในกลุ่มเซอพิน Q และ 3 ยีนในกลุ่มเซอพิน K โดยที่เหลืออีก 12 ยีนจัดเป็นเซอพินกำพร้าที่ไม่สังกัดกลุ่มใด[ 186 ]ระบบการจัดกลุ่มนี้ใช้ได้ยากสำหรับ เซอพิน ของ Drosophilaดังนั้นจึงได้นำระบบการตั้งชื่อที่อิงตามตำแหน่งของยีนเซอพินบนโครโมโซมของ Drosophila มาใช้แทน เซอพิน ของDrosophila 13 ยีน ปรากฏเป็นยีนเดี่ยวในจีโนม (รวมถึง Serpin-27A ดูด้านล่าง) โดยที่เหลืออีก 16 ยีนจัดอยู่ในกลุ่มยีน 5 กลุ่มที่ตำแหน่งโครโมโซม 28D (2 เซอพิน), 42D (5 เซอพิน), 43A (4 เซอพิน), 77B (3 เซอพิน) และ 88E (2 เซอพิน) [ 186 ] [ 187 ] [ 188 ]
การศึกษาเกี่ยวกับ เซอพินในแมลง หวี่เผยให้เห็นว่าเซอพิน-27A ยับยั้งเอนไซม์อีสเตอร์โปรตีเอส (เอนไซม์โปรตีเอสตัวสุดท้ายในลำดับการสลายโปรตีน Nudel, Gastrulation Defective, Snake และ Easter) และควบคุมรูปแบบด้านหลัง -ด้านหน้า อีสเตอร์ทำหน้าที่ตัด Spätzle (ลิแกนด์ชนิดเคโมไคน์) ซึ่งส่งผลให้เกิด การส่งสัญญาณ ผ่าน Tollนอกจากบทบาทสำคัญในการสร้างรูปแบบของตัวอ่อนแล้ว การส่งสัญญาณ Toll ยังมีความสำคัญต่อการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดในแมลงด้วย ดังนั้นเซอพิน-27A จึงทำหน้าที่ควบคุมการตอบสนองภูมิคุ้มกันของแมลงด้วย[ 48 ] [ 189 ] [ 190 ]ในTenebrio molitor (ด้วงขนาดใหญ่) โปรตีน (SPN93) ที่ประกอบด้วยโดเมนเซอพินสองโดเมนที่แยกจากกัน ทำหน้าที่ควบคุมลำดับการสลายโปรตีนของ Toll [ 191 ]
พบว่าเซอพินในน้ำลายเห็บ สามารถยับยั้งการผลิต ลิมโฟไซต์ Tและยับยั้งการแสดงออกของTNF-α , IFN-γและIL-6ได้[ 192 ]
ไส้เดือนฝอย
จีโนมของหนอนตัวกลมC. elegansประกอบด้วยเซอพิน 9 ตัว ซึ่งทั้งหมดไม่มีลำดับสัญญาณ ดังนั้นจึงน่าจะเป็นภายในเซลล์[ 193 ]อย่างไรก็ตาม มีเพียงเซอพิน 5 ตัวเท่านั้นที่ดูเหมือนจะทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งโปรตีเอส[ 193 ]หนึ่งในนั้นคือ SRP-6 ซึ่งทำหน้าที่ป้องกันและป้องกัน การแตกตัวของไลโซโซมที่เกี่ยวข้องกับ แคลเปน ที่เกิดจากความเครียด นอกจากนี้ SRP-6 ยังยับยั้งโปรตีเอสซิสทีนของไลโซโซมที่ปล่อยออกมาหลังจากการแตกของไลโซโซม ดังนั้น หนอนที่ขาด SRP-6 จึงไวต่อความเครียด ที่น่าสังเกตที่สุดคือ หนอนที่ขาด SRP-6 จะตายเมื่ออยู่ในน้ำ (ลักษณะการตายจากความเครียดไฮโปออสโมติกหรือ Osl) ดังนั้นจึงมีการเสนอแนะว่าไลโซโซมมีบทบาททั่วไปและควบคุมได้ในการกำหนดชะตากรรมของเซลล์[ 194 ]
ปลูก
เซอร์พิน ในพืชเป็นหนึ่งในสมาชิกกลุ่มแรกของซูเปอร์แฟมิลีที่ได้รับการระบุ[ 195 ]เซอร์พินโปรตีน Z ในข้าวบาร์เลย์มีปริมาณมากในเมล็ดข้าวบาร์เลย์ และเป็นหนึ่งในส่วนประกอบโปรตีนหลักในเบียร์ จีโนมของพืชต้นแบบอาราบิโดปซิส ทาเลียนามีจีนที่คล้ายเซอร์พิน 18 จีน แม้ว่าจะมีเพียง 8 จีนเท่านั้นที่เป็นลำดับเซอร์พินแบบเต็มความยาว
เซอร์พินของพืชเป็นสารยับยั้งที่มีศักยภาพของเซรินโปรตีเอสคล้ายไคโมทริปซินในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในหลอดทดลองตัวอย่างที่ได้รับการศึกษามากที่สุดคือเซอร์พิน Zx จากข้าวบาร์เลย์ (BSZx) ซึ่งสามารถยับยั้งทริปซินและไคโมทริปซิน รวมถึงปัจจัยการแข็งตัวของเลือดหลายชนิด[ 196 ]อย่างไรก็ตาม ญาติใกล้ชิดของเซรินโปรตีเอสคล้ายไคโมทริปซิน นั้นไม่มีอยู่ในพืช RCL ของเซอร์พินหลายชนิดจากเมล็ดข้าวสาลีและข้าวไรย์มีลำดับการทำซ้ำของโพลี-Q ที่คล้ายกับที่มีอยู่ใน โปรตีนสะสมโพรลามินของเอนโดสเปิร์ม[ 197 ] [ 198 ]ดังนั้นจึงมีการเสนอแนะว่าเซอร์พินของพืชอาจทำหน้าที่ยับยั้งโปรตีเอสจากแมลงหรือจุลินทรีย์ที่อาจย่อยโปรตีนสะสมในเมล็ดพืชได้ เพื่อสนับสนุนสมมติฐานนี้ เซอร์พินของพืชเฉพาะได้ถูกระบุในน้ำเลี้ยงท่อลำเลียงของฟักทอง (CmPS-1) [ 199 ]และแตงกวา[ 200 ] [ 201 ]แม้ว่าจะสังเกตเห็นความสัมพันธ์ผกผันระหว่างการควบคุมการแสดงออกของ CmPS-1 และการอยู่รอดของเพลี้ยอ่อน แต่ การทดลองให้อาหาร ในหลอดทดลองเผยให้เห็นว่า CmPS-1 ที่สร้างขึ้นใหม่ดูเหมือนจะไม่มีผลต่อการอยู่รอดของแมลง[ 199 ]
มีการเสนอบทบาททางเลือกและเป้าหมายโปรตีเอสสำหรับเซอพินของพืช เซอพิน ของ Arabidopsisที่ชื่อ AtSerpin1 (At1g47710; 3LE2 ) ทำหน้าที่ควบคุมจุดตั้งค่าเหนือการตายของเซลล์ตามโปรแกรมโดยการกำหนดเป้าหมายไปที่โปรตีเอสซิสทีนคล้ายปาเปน 'Responsive to Desiccation-21' (RD21) [ 53 ] [ 202 ] AtSerpin1 ยังยับยั้งโปรตีเอสคล้ายเมตาแคส เปส ในหลอดทดลองอีก ด้วย [ 52 ] เซอพิน ของ Arabidopsisอีกสองตัวคือ AtSRP2 (At2g14540) และ AtSRP3 (At1g64030) ดูเหมือนจะมีส่วนเกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA [ 203 ]
เชื้อรา
จนถึงปัจจุบัน มีการระบุลักษณะของเซอพินจากเชื้อราเพียงชนิดเดียว คือ เซลพินจาก Piromyces spp.สายพันธุ์ E2 Piromycesเป็นสกุลของเชื้อราแบบไม่ใช้ออกซิเจนที่พบในลำไส้ของสัตว์เคี้ยวเอื้องและมีความสำคัญต่อการย่อยพืช เซลพินคาดว่าจะมีฤทธิ์ยับยั้งและมี โดเมน ด็อกเกอริน ที่ปลาย N สอง โดเมน นอกเหนือจากโดเมนเซอพิน ด็อกเกอรินมักพบในโปรตีนที่อยู่ภายในเซลลูโลโซม ของเชื้อรา ซึ่งเป็นคอมเพล็กซ์โปรตีนหลายชนิดขนาดใหญ่ที่อยู่นอกเซลล์และทำหน้าที่ย่อยสลายเซลลูโลส[ 38 ]ดังนั้นจึงมีการเสนอแนะว่าเซลพินอาจช่วยปกป้องเซลลูโลโซมจากโปรตีเอสของพืช เซอพินของแบคทีเรียบางชนิดก็อยู่ภายในเซลลูโลโซมในลักษณะเดียวกัน[ 204 ]
โปรคาริโอต
ยีนเซอพินที่คาดการณ์ไว้มีการกระจายตัวเป็นระยะในโปรคาริโอ ต การศึกษา ในหลอดทดลอง เกี่ยวกับ โมเลกุลเหล่านี้บางส่วนเผยให้เห็นว่าพวกมันสามารถยับยั้งโปรตีเอสได้ และมีการเสนอแนะว่าพวกมันทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งในร่างกายเซอพินของโปรคาริโอตหลายชนิดพบได้ใน สิ่งมีชีวิตที่อาศัยอยู่ในสภาพ แวดล้อมสุดขั้วดังนั้น และเมื่อเปรียบเทียบกับเซอพินของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม โมเลกุลเหล่านี้จึงมีความต้านทานต่อการเสื่อมสภาพจากความร้อนสูงขึ้น[ 205 ] [ 206 ]บทบาทที่แท้จริงของเซอพินของแบคทีเรียส่วนใหญ่ยังคงไม่ชัดเจน แม้ว่า เซอพินของ Clostridium thermocellumจะอยู่เฉพาะที่เซลลูโลโซมมีการเสนอแนะว่าบทบาทของเซอพินที่เกี่ยวข้องกับเซลลูโลโซมอาจเป็นการป้องกันกิจกรรมของโปรตีเอสที่ไม่พึงประสงค์ต่อเซลลูโลโซม[ 204 ]
ไวรัส
ไวรัสยังสร้างเซอพินขึ้นมาเพื่อหลีกเลี่ยงการป้องกันภูมิคุ้มกันของโฮสต์[ 207 ]โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เซอพินที่สร้างโดยไวรัสไข้ทรพิษรวมถึงไข้ทรพิษวัว (vaccinia) และไข้ทรพิษกระต่าย (myxoma) เป็นที่น่าสนใจเนื่องจากมีศักยภาพในการใช้เป็นยาบำบัดใหม่สำหรับความผิดปกติของภูมิคุ้มกันและการอักเสบ ตลอดจนการบำบัดการปลูกถ่าย[ 208 ] [ 209 ] Serp1 ยับยั้งการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดที่เกิดจาก TLR และช่วยให้หัวใจที่ปลูกถ่ายในหนูมีชีวิตรอดได้ไม่จำกัด[ 208 ] [ 210 ] Crma และ Serp2 ต่างก็เป็นสารยับยั้งข้ามคลาสและกำหนดเป้าหมายทั้งโปรตีเอสเซริน ( granzyme B ; แม้ว่าจะอ่อนแอ) และโปรตีเอสซิสทีน (caspase 1 และ caspase 8) [ 211 ] [ 212 ]เมื่อเปรียบเทียบกับเซอพินของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เซอพินของไวรัสมีการตัดทอนองค์ประกอบของโครงสร้างทุติยภูมิอย่างมีนัยสำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง crmA ขาดทั้งเกลียว D และส่วนสำคัญของเกลียว A และ E [ 213 ]
ลิงก์ภายนอก
- โมเลกุลประจำเดือนของPDB : เซอร์พิน
- ยาต้านเอนไซม์โปรตีเอส Merops สำหรับอาการปวดขาเนื่องจากหลอดเลือดตีบ (Family I4) เก็บถาวรเมื่อวันที่ 8 ธันวาคม 2016 ที่Wayback Machine
- Serpins ที่ หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
- ห้องปฏิบัติการของเจมส์ วิสสต็อกที่มหาวิทยาลัยโมนาช
- ห้องปฏิบัติการจิม ฮันติงตันเก็บถาวรเมื่อวันที่ 30 ตุลาคม 2016 ที่Wayback Machineของมหาวิทยาลัยเคมบริดจ์
- ห้องปฏิบัติการของแฟรงค์ เชิร์ชที่มหาวิทยาลัยนอร์ทแคโรไลนา แชเปลฮิลล์
- ห้องปฏิบัติการ Paul Declerckที่Katholieke Universiteit Leuven
- ห้องปฏิบัติการของทอม โรเบิร์ตส์ที่มหาวิทยาลัยซิดนีย์
- ห้องปฏิบัติการของโรเบิร์ต ฟลูห์รเก็บถาวรเมื่อวันที่ 19 ตุลาคม 2014 ที่Wayback Machineณสถาบันวิทยาศาสตร์ไวซ์มันน์
- ห้องปฏิบัติการของปีเตอร์ เกตตินส์ที่มหาวิทยาลัยอิลลินอยส์ ชิคาโก
- ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDBสำหรับUniProt : P01009 (Human Alpha-1-antitrypsin) ที่PDBe- KB
สรุปเนื้อหา
ข้อมูลสำคัญจากบทความ
ข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับ เซอร์พิน
เซอร์พินเป็นซูเปอร์แฟมิลีของโปรตีนที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกัน ซึ่งถูกระบุครั้งแรกว่า มีฤทธิ์ ยับยั้งโปรตีเอสและพบได้ในสิ่งมีชีวิตทุกอาณาจักร
ประวัติศาสตร์
กิจกรรมการยับยั้งโปรตีเอสในพลาสมาในเลือดได้รับการรายงานครั้งแรกในช่วงปลายทศวรรษ 1800 [ 13 ] แต่จนกระทั่งทศวรรษ 1950 จึงมีการแยกเซอพินส์ แอนติทรอมบิน และ อัลฟา 1-แอนติทริปซิน ออกมา [ 14 ] และต่อมาได้มีการรับรู้ถึงความคล้ายคลึงกันของตระกูลโปรตีนอย่างใกล้ชิดในปี...
กิจกรรม
เซอร์พินส่วนใหญ่เป็นสารยับยั้ง โปรตีเอส โดยกำหนดเป้าหมายไปที่ เซรินโปรตีเอส ชนิด คล้าย ไคโม ทริปซินที่อยู่นอกเซลล์ โปร ตีเอสเหล่านี้มีสารตกค้าง เซ รินที่ เป็นนิวคลีโอ ฟิลิก ใน ไตรแอดเร่งปฏิกิริยาใน บริเวณออกฤทธิ์ ตัวอย่างเช่น ทรอมบิน ท ริปซิน และ อีลาสตา ส...
การยับยั้งโปรตีเอส
ประมาณสองในสามของเซอพินในมนุษย์ทำหน้าที่ภายนอกเซลล์ โดยยับยั้งโปรตีเอสในกระแสเลือดเพื่อปรับเปลี่ยนกิจกรรมของพวกมัน ตัวอย่างเช่น เซอพินภายนอกเซลล์ควบคุมกระบวนการย่อยโปรตีนที่สำคัญต่อ การแข็งตัวของเลือด (แอนติทรอมบิน) การตอบสนองต่อ การอักเสบ และ ภูมิคุ้มกัน (...