ในทางชีววิทยาการกลายพันธุ์คือการเปลี่ยนแปลงในลำดับกรดนิวคลีอิกของจีโนมของสิ่งมีชีวิตไวรัสหรือดีเอ็นเอที่อยู่นอกโครโมโซม [ ^{1 ] การ}กลายพันธุ์เกิดจากข้อผิดพลาดระหว่างการจำลองแบบไมโทซิส ไม โอซิสหรือความเสียหาย ต่อดีเอ็นเอ ซึ่งอาจกระตุ้นให้เกิดการ ซ่อมแซมที่ผิดพลาด^{[ 2 ]}หรือทำให้เกิดข้อผิดพลาดระหว่างการจำลองแบบ ( การสังเคราะห์แบบข้ามรอยโรค ) การกลายพันธุ์อาจเกิดจากการแทนที่การแทรกหรือการลบส่วนของดีเอ็นเอเนื่องจากองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่เคลื่อนที่ได้^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

การกลายพันธุ์อาจทำให้เกิดหรือไม่อาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ตรวจจับได้ในลักษณะที่สังเกตได้ ( ฟีโนไทป์ ) ของสิ่งมีชีวิต การกลายพันธุ์มีบทบาทในกระบวนการทางชีววิทยาปกติและผิดปกติ รวมถึงวิวัฒนาการมะเร็งและการพัฒนาของระบบภูมิคุ้มกันรวมถึงความหลากหลายของจุดเชื่อมต่อการ กลายพันธุ์เป็นแหล่งกำเนิดสูงสุดของ ความแปรผันทางพันธุกรรมทั้งหมดโดยเป็นวัตถุดิบที่แรงผลักดันทางวิวัฒนาการ เช่นการคัดเลือกโดยธรรมชาติสามารถกระทำได้

การกลายพันธุ์สามารถส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในลำดับได้หลายประเภท การกลายพันธุ์ในยีนอาจไม่มีผลใดๆ เปลี่ยนแปลงผลิตภัณฑ์ของยีนหรือป้องกันไม่ให้ยีนทำงานได้อย่างถูกต้องหรือสมบูรณ์ การกลายพันธุ์ยังสามารถเกิดขึ้นในบริเวณที่ไม่ใช่ยีนได้ อีก ด้วย การศึกษาในปี 2007 เกี่ยวกับความแปรผันทางพันธุกรรมระหว่างสายพันธุ์ ต่างๆ ของDrosophilaชี้ให้เห็นว่า หากการกลายพันธุ์เปลี่ยนแปลงโปรตีนที่ผลิตโดยยีน ผลลัพธ์มีแนวโน้มที่จะเป็นอันตราย โดยประมาณ 70% ของ โพลี มอร์ฟิซึม ของ กรดอะมิโน มีผลเสีย และส่วนที่เหลือเป็นกลางหรือมีประโยชน์เพียงเล็กน้อย^{[ 6 ]}

การกลายพันธุ์และความเสียหายของดีเอ็นเอเป็นความผิดพลาดหลักสองประเภทที่เกิดขึ้นในดีเอ็นเอ แต่โดยพื้นฐานแล้วแตกต่างกัน ความเสียหายของดีเอ็นเอคือการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพในโครงสร้างของดีเอ็นเอ เช่น การแตกของสายเดี่ยวหรือสายคู่ การเปลี่ยนแปลงของหมู่กัวโนซีนในดีเอ็นเอ เช่น8-ไฮดรอกซีดี ออกซีกัวโนซีน หรือ สารประกอบ ไฮโดรคาร์บอนอะโรมาติกหลายวง ความเสียหายของดีเอ็นเอสามารถตรวจจับได้โดยเอนไซม์ ดังนั้นจึงสามารถซ่อมแซมได้อย่างถูกต้องโดยใช้สายดีเอ็นเอที่สมบูรณ์และไม่เสียหายเป็นแม่แบบ หรือลำดับที่สมบูรณ์ในโครโมโซมคู่เหมือนหากมีอยู่ หากความเสียหายของดีเอ็นเอคงอยู่ในเซลล์การถอดรหัสยีนอาจถูกยับยั้ง และการแปลเป็นโปรตีนก็อาจถูกปิดกั้นเช่นกันการจำลองดีเอ็นเออาจถูกปิดกั้นและ/หรือเซลล์อาจตายได้ ในทางตรงกันข้ามกับความเสียหายของดีเอ็นเอ การกลายพันธุ์คือการเปลี่ยนแปลงลำดับเบสของดีเอ็นเอ โดยปกติแล้ว เอนไซม์จะไม่สามารถตรวจจับการกลายพันธุ์ได้เมื่อมีการเปลี่ยนแปลงเบสในสายดีเอ็นเอทั้งสองสาย ดังนั้นการกลายพันธุ์จึงมักไม่ได้รับการซ่อมแซม ในระดับเซลล์ การกลายพันธุ์สามารถเปลี่ยนแปลงการทำงานและการควบคุมของโปรตีนได้ ต่างจากความเสียหายของ DNA การกลายพันธุ์จะถูกจำลองเมื่อเซลล์จำลองตัวเอง ในระดับประชากรเซลล์ เซลล์ที่มีการกลายพันธุ์จะเพิ่มหรือลดความถี่ตามผลกระทบของการกลายพันธุ์ต่อความสามารถของเซลล์ในการอยู่รอดและสืบพันธุ์ แม้ว่าจะแตกต่างกันอย่างชัดเจน แต่ความเสียหายของ DNA และการกลายพันธุ์มีความเกี่ยวข้องกัน เนื่องจากความเสียหายของ DNA มักทำให้เกิดข้อผิดพลาดในการสังเคราะห์ DNA ระหว่างการจำลองหรือการซ่อมแซม และข้อผิดพลาดเหล่านี้เป็นแหล่งสำคัญของการกลายพันธุ์^{[ 7 ]}

การกลายพันธุ์อาจเกี่ยวข้องกับการทำซ้ำส่วนใหญ่ของ DNA ซึ่งมักเกิดขึ้นผ่านการรวมตัวทางพันธุกรรม [ ^{8 ] การ}ทำซ้ำเหล่านี้เป็นแหล่งวัตถุดิบหลักสำหรับการวิวัฒนาการของยีนใหม่ โดยมียีนหลายสิบถึงหลายร้อยยีนถูกทำซ้ำในจีโนมของสัตว์ทุกๆ ล้านปี^{[ 9 ]}ยีนส่วนใหญ่เป็นของตระกูลยีน ขนาดใหญ่ ที่มีบรรพบุรุษร่วมกัน ซึ่งสามารถตรวจจับได้จากความเหมือนกันของลำดับ [ ^{10 ] ยีน}ใหม่ถูกสร้างขึ้นด้วยหลายวิธี โดยทั่วไปผ่านการทำซ้ำและการกลายพันธุ์ของยีนบรรพบุรุษ หรือโดยการรวมส่วนต่างๆ ของยีนที่แตกต่างกันเพื่อสร้างการรวมกันใหม่ที่มีฟังก์ชันใหม่^{[ 11 ] [ 12 ]}

ในที่นี้โดเมนโปรตีนทำหน้าที่เป็นโมดูล โดยแต่ละโมดูลมีหน้าที่เฉพาะและเป็นอิสระ ซึ่งสามารถนำมาผสมกันเพื่อสร้างยีนที่เข้ารหัสโปรตีนใหม่ที่มีคุณสมบัติแปลกใหม่^{[ 13 ]}ตัวอย่างเช่นดวงตาของมนุษย์ใช้ยีนสี่ตัวในการสร้างโครงสร้างที่รับรู้แสง: สามตัวสำหรับเซลล์รูปกรวยหรือการมองเห็นสีและหนึ่งตัวสำหรับเซลล์รูปแท่งหรือการมองเห็นในเวลากลางคืน ทั้งสี่ตัวเกิดขึ้นจากยีนบรรพบุรุษเพียงตัวเดียว^{[ 14 ]}ข้อดีอีกประการหนึ่งของการทำสำเนายีน (หรือแม้แต่จีโนมทั้งหมด) คือการเพิ่มความซ้ำซ้อนทางวิศวกรรมซึ่งช่วยให้ยีนหนึ่งในคู่สามารถได้รับหน้าที่ใหม่ในขณะที่สำเนาอีกตัวทำหน้าที่เดิม^{[ 15 ] [ 16 ]}การกลายพันธุ์ประเภทอื่น ๆ บางครั้งก็สร้างยีนใหม่จากDNA ที่ไม่ได้เข้ารหัส มาก่อน ^{[ 17 ] [ 18 ]}

การเปลี่ยนแปลง จำนวน โครโมโซมอาจเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ที่ใหญ่กว่า โดยที่ส่วนของ DNA ภายในโครโมโซมจะแตกออกแล้วจัดเรียงใหม่ ตัวอย่างเช่น ในโฮมินินาโครโมโซมสองตัวรวมกันเพื่อสร้างโครโมโซม 2 ของมนุษย์ การรวมตัวนี้ไม่ได้เกิดขึ้นในสายพันธุ์ ของ ลิงใหญ่ชนิดอื่นและพวกมันยังคงมีโครโมโซมแยกกันเหล่านี้^{[ 19 ]}ในวิวัฒนาการ บทบาทที่สำคัญที่สุดของการจัดเรียงโครโมโซมใหม่ดังกล่าวอาจเป็นการเร่งการแยกตัวของประชากรไปเป็นสปีชีส์ใหม่โดยทำให้ประชากรมีโอกาสผสมพันธุ์กันน้อยลง ซึ่งจะช่วยรักษาความแตกต่างทางพันธุกรรมระหว่างประชากรเหล่านี้ไว้^{[ 20 ]}

ลำดับดีเอ็นเอที่สามารถเคลื่อนที่ไปมาในจีโนม เช่นทรานสโพซอนประกอบขึ้นเป็นสัดส่วนสำคัญของสารพันธุกรรมของพืชและสัตว์ และอาจมีความสำคัญต่อวิวัฒนาการของจีโนม^{[ 21 ]} ตัวอย่างเช่น มี ลำดับ Aluมากกว่าหนึ่งล้านชุดอยู่ในจีโนมของมนุษย์และลำดับเหล่านี้ได้รับการนำมาใช้เพื่อทำหน้าที่ต่างๆ เช่น การควบคุมการแสดงออกของยีน^{[ 22 ]}ผลกระทบอีกประการหนึ่งของลำดับดีเอ็นเอที่เคลื่อนที่ได้เหล่านี้คือ เมื่อพวกมันเคลื่อนที่ภายในจีโนม พวกมันสามารถกลายพันธุ์หรือลบยีนที่มีอยู่ และทำให้เกิดความหลากหลายทางพันธุกรรมได้^{[ 4 ]}

การกลายพันธุ์ที่ไม่เป็นอันตรายจะสะสมอยู่ในยีนพูลและเพิ่มปริมาณความแปรผันทางพันธุกรรม^{[ 23 ]}ความอุดมสมบูรณ์ของการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมบางอย่างในยีนพูลสามารถลดลงได้ด้วยการคัดเลือกโดยธรรมชาติในขณะที่การกลายพันธุ์ที่ "เอื้ออำนวยมากกว่า" อื่นๆ อาจสะสมและส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ปรับตัวได้

ตัวอย่างเช่นผีเสื้ออาจผลิตลูกหลานที่มีการกลายพันธุ์ใหม่ การกลายพันธุ์ส่วนใหญ่เหล่านี้จะไม่มีผลกระทบใดๆ แต่การกลายพันธุ์หนึ่งอาจเปลี่ยนสีของลูกหลานผีเสื้อตัวหนึ่ง ทำให้ผู้ล่ามองเห็นได้ยากขึ้น (หรือง่ายขึ้น) หากการเปลี่ยนสีนี้เป็นประโยชน์ โอกาสที่ผีเสื้อตัวนี้จะรอดชีวิตและผลิตลูกหลานของตัวเองก็จะดีขึ้นเล็กน้อย และเมื่อเวลาผ่านไป จำนวนผีเสื้อที่มีการกลายพันธุ์นี้อาจคิดเป็นเปอร์เซ็นต์ที่มากขึ้นของประชากร^{[ 24 ]}

การกลายพันธุ์แบบเป็นกลางหมายถึง การกลายพันธุ์ที่ไม่มีผลต่อความเหมาะสมของแต่ละบุคคล การกลายพันธุ์เหล่านี้อาจเพิ่มความถี่ขึ้นเมื่อเวลาผ่านไปเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมเชื่อกันว่าการกลายพันธุ์ส่วนใหญ่ไม่มีผลอย่างมีนัยสำคัญต่อความเหมาะสมของสิ่งมีชีวิต^{[ 25 ] [ 26 ]}นอกจากนี้ กลไกการซ่อมแซม DNA ยังสามารถแก้ไขการเปลี่ยนแปลงส่วนใหญ่ก่อนที่จะกลายเป็นการกลายพันธุ์ถาวร และสิ่งมีชีวิตหลายชนิดมีกลไก เช่น วิถีการตายของเซลล์ ( apoptotic pathways ) สำหรับกำจัดเซลล์ร่างกาย ที่กลายพันธุ์อย่างถาวร ^{[ 27 ]}

การกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์สามารถปรับปรุงความสำเร็จในการสืบพันธุ์ได้^{[ 28 ] [ 29 ]}

การกลายพันธุ์มีสี่ประเภท (1)การกลายพันธุ์ ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติ (การสลายตัวของโมเลกุล) (2) การกลายพันธุ์เนื่องจากการจำลองแบบที่ผิดพลาดจากการข้ามผ่านความเสียหายของ DNA ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ (เรียกอีกอย่างว่าการสังเคราะห์แบบข้ามรอยโรคที่ผิดพลาด) (3) ข้อผิดพลาดที่เกิดขึ้นระหว่างการซ่อมแซม DNA และ (4) การกลายพันธุ์ที่เกิดจากการเหนี่ยวนำโดยสารก่อกลายพันธุ์นักวิทยาศาสตร์บางครั้งอาจจงใจเหนี่ยวนำการกลายพันธุ์เข้าไปในเซลล์หรือสิ่งมีชีวิตที่ใช้ในการวิจัยเพื่อประโยชน์ของการทดลองทางวิทยาศาสตร์ ^{[ 30 ]}

การศึกษาวิจัยในปี 2017 ระบุว่าการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดมะเร็ง 66% เกิดขึ้นโดยบังเอิญ 29% เกิดจากสิ่งแวดล้อม (ประชากรที่ศึกษาครอบคลุม 69 ประเทศ) และ 5% ถ่ายทอดทางพันธุกรรม^{[ 31 ]}

โดยเฉลี่ยแล้วมนุษย์จะส่งต่อการกลายพันธุ์ใหม่ 60 รายการให้กับลูกๆ แต่พ่อจะส่งต่อการกลายพันธุ์มากกว่า โดยขึ้นอยู่กับอายุของพ่อ และในแต่ละปีจะเพิ่มการกลายพันธุ์ใหม่สองรายการให้กับลูก^{[ 32 ]}

การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติเกิดขึ้นด้วยความน่าจะเป็นที่ไม่เป็นศูนย์ แม้แต่ในเซลล์ที่แข็งแรงและปราศจากสิ่งปนเปื้อนก็ตาม ความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากออกซิเดชันตามธรรมชาติคาดว่าจะเกิดขึ้น 10,000 ครั้งต่อเซลล์ต่อวันในมนุษย์ และ 100,000 ครั้งต่อเซลล์ต่อวันในหนู[ ^{33 ] การ}กลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติสามารถระบุลักษณะได้ด้วยการเปลี่ยนแปลงที่เฉพาะเจาะจง: ^{[ 34 ]}

• ทอโทเมอริซึม – เบสจะเปลี่ยนไปโดยการจัดตำแหน่ง อะตอม ไฮโดรเจนใหม่ ทำให้รูปแบบพันธะไฮโดรเจนของเบสนั้นเปลี่ยนแปลงไป ส่งผลให้เกิดการจับคู่เบส ที่ไม่ถูกต้อง ในระหว่างการจำลองแบบ^{[ 35 ]}ผลทางทฤษฎีชี้ให้เห็นว่าการอุโมงค์ของโปรตอนเป็นปัจจัยสำคัญในการสร้างทอโทเมอร์ GC ขึ้นเองโดยธรรมชาติ ^{[ 36 ]}
• การกำจัดพิวรีน – การสูญเสีย เบส พิวรีน (A หรือ G) เพื่อสร้างตำแหน่งที่ไม่มีพิวรีน ( ตำแหน่ง AP )
• การดีอะมิเนชัน – กระบวนการ ไฮโดรไลซิสเปลี่ยนเบสปกติให้เป็นเบสที่ผิดปกติ โดยมี หมู่ คีโตนแทนที่ หมู่ เอมีน เดิม ตัวอย่างเช่น C → U และ A → HX ( ไฮโปแซนทีน ) ซึ่งสามารถแก้ไขได้ด้วยกลไกการซ่อมแซม DNA และ 5MeC ( 5-เมทิลไซโตซีน ) → T ซึ่งมีโอกาสน้อยที่จะตรวจพบว่าเป็นกลายพันธุ์ เนื่องจากไทมีนเป็นเบสปกติของ DNA
• การจับคู่ผิดพลาดแบบเลื่อนสาย – การแยกตัวของสายใหม่จากแม่แบบระหว่างการจำลองแบบ ตามด้วยการรวมตัวกันใหม่ในตำแหน่งที่แตกต่างกัน ("การเลื่อน") ซึ่งอาจนำไปสู่การแทรกหรือการลบของลำดับดีเอ็นเอ

มีหลักฐานเพิ่มมากขึ้นว่าการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองส่วนใหญ่เกิดจากการจำลองแบบผิดพลาด ( การสังเคราะห์แบบข้ามรอยโรค ) ผ่านความเสียหายของ DNA ในสายแม่แบบ ในหนูการกลายพันธุ์ส่วนใหญ่เกิดจากการสังเคราะห์แบบข้ามรอยโรค^{[ 37 ]}ในทำนองเดียวกัน ในยีสต์ Kunz et al. ^{[ 38 ]}พบว่าการแทนที่และการลบเบสคู่เดียวที่เกิดขึ้นเองมากกว่า 60% เกิดจากการสังเคราะห์แบบข้ามรอยโรค

แม้ว่าการแตกของสายคู่ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติจะเกิดขึ้นใน DNA ด้วยความถี่ค่อนข้างต่ำ แต่การซ่อมแซมมักก่อให้เกิดการกลายพันธุ์การเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกัน (NHEJ) เป็นเส้นทางหลักในการซ่อมแซมการแตกของสายคู่ NHEJ เกี่ยวข้องกับการกำจัด นิวคลีโอไทด์บางส่วนเพื่อให้ปลายทั้งสองเรียงตัวกันอย่างไม่แม่นยำนักสำหรับการเชื่อมต่อใหม่ ตามด้วยการเพิ่มนิวคลีโอไทด์เพื่อเติมช่องว่าง ผลที่ตามมาคือ NHEJ มักก่อให้เกิดการกลายพันธุ์^{[ 39 ]}

การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นจากการกระตุ้น คือการเปลี่ยนแปลงในยีนหลังจากที่ยีนสัมผัสกับสารก่อกลายพันธุ์และปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม

การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นในระดับโมเลกุลอาจเกิดจากสาเหตุดังต่อไปนี้:

• สารเคมี
  • ไฮดรอกซีลามีน
  • อะนาลอกฐาน (เช่นโบรโมออกซียูริดีน (BrdU))
  • สารก่อกลายพันธุ์ประเภทอัลคิเลต (เช่นN-เอทิล-N- ไนโตรโซยูเรีย (ENU)) สารเหล่านี้สามารถทำให้ดีเอ็นเอทั้งที่กำลังจำลองตัวเองและไม่จำลองตัวเองเกิดการกลายพันธุ์ได้ ในทางตรงกันข้าม สารอะนาล็อกของเบสสามารถทำให้ดีเอ็นเอเกิดการกลายพันธุ์ได้ก็ต่อเมื่อสารอะนาล็อกนั้นถูกรวมเข้าไปในดีเอ็นเอที่กำลังจำลองตัวเองเท่านั้น สารเคมีก่อกลายพันธุ์แต่ละประเภทมีผลบางอย่างที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลง (transitions) , การผันแปร (transversions ) หรือการลบ (deletion)
  • สารที่สร้างสารประกอบ DNA (เช่น โอคราทอกซิน เอ ) ^{[ 41 ]}
  • สารแทรก ตัวในดีเอ็นเอ(เช่นเอทิเดียมโบรไมด์ )
  • สารเชื่อมโยงดีเอ็นเอ
  • ความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน
  • กรดไนตรัสจะเปลี่ยนหมู่เอมีนบน A และ C ให้เป็น หมู่ ไดอะโซซึ่งจะเปลี่ยนแปลงรูปแบบการเชื่อมต่อด้วยพันธะไฮโดรเจน ส่งผลให้เกิดการจับคู่เบสที่ไม่ถูกต้องในระหว่างการจำลองแบบดีเอ็นเอ
• รังสี
  • แสงอัลตราไวโอเลต (UV) (รวมถึง รังสีที่ไม่ก่อให้เกิดไอออน ) เบสนิวคลีโอไทด์สองชนิดใน DNA ได้แก่ไซโตซีนและไทมีน มีความอ่อนไหวต่อรังสีมากที่สุด ซึ่งสามารถเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติของพวกมันได้ แสง UV สามารถกระตุ้นให้ เบส ไพริมิดีน ที่อยู่ติดกัน ในสาย DNA เชื่อมต่อกันด้วยพันธะโควาเลนต์เป็นไพริมิดีนไดเมอร์รังสี UV โดยเฉพาะ UVA ที่มีความยาวคลื่นยาวกว่า ยังสามารถก่อให้เกิดความเสียหายจากการออกซิเดชันต่อ DNAได้ อีกด้วย ^{[ 42 ]}
  • รังสีไอออนไนซ์การสัมผัสกับรังสีไอออนไนซ์ เช่นรังสีแกมมาอาจส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์ ซึ่งอาจนำไปสู่โรคมะเร็งหรือเสียชีวิตได้

ในขณะที่ในอดีตเชื่อกันว่าการกลายพันธุ์เกิดขึ้นโดยบังเอิญหรือถูกกระตุ้นโดยสารก่อกลายพันธุ์ แต่กลไกทางโมเลกุลของการกลายพันธุ์ได้ถูกค้นพบในแบคทีเรียและทั่วทั้งสายวิวัฒนาการของสิ่งมีชีวิต ดังที่ S. Rosenberg กล่าวไว้ว่า "กลไกเหล่านี้เผยให้เห็นภาพของการกลายพันธุ์ที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวด ซึ่งถูกควบคุมขึ้นตามเวลาโดยการตอบสนองต่อความเครียดและถูกกระตุ้นเมื่อเซลล์/สิ่งมีชีวิตปรับตัวไม่เข้ากับสภาพแวดล้อม—เมื่อเกิดความเครียด—ซึ่งอาจเร่งการปรับตัว" ^{[ 43 ]}เนื่องจากเป็นกลไกการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองซึ่งเพิ่มอัตราการปรับตัวของสิ่งมีชีวิต บางครั้งจึงถูกเรียกว่ากลไกการกลายพันธุ์เพื่อการปรับตัว และรวมถึงการตอบสนอง SOSในแบคทีเรีย^{[ 44 ]}การรวมตัวกันใหม่ภายในโครโมโซมแบบนอกตำแหน่ง^{[ 45 ]}และเหตุการณ์โครโมโซมอื่นๆ เช่น การจำลองแบบ^{[ 43 ]}

ลำดับของยีนสามารถเปลี่ยนแปลงได้หลายวิธี^{[ 46 ]}การกลายพันธุ์ของยีนมีผลกระทบต่อสุขภาพที่แตกต่างกันไป ขึ้นอยู่กับตำแหน่งที่เกิดการกลายพันธุ์และว่าการกลายพันธุ์นั้นเปลี่ยนแปลงการทำงานของโปรตีนที่จำเป็นหรือไม่ การกลายพันธุ์ในโครงสร้างของยีนสามารถจำแนกได้เป็นหลายประเภท

การกลายพันธุ์ขนาดใหญ่ใน โครงสร้าง โครโมโซมได้แก่:

• การเพิ่มจำนวน (หรือการทำสำเนาของยีน ) หรือการทำซ้ำของส่วนของโครโมโซม หรือการมีชิ้นส่วนโครโมโซมส่วนเกิน ชิ้นส่วนโครโมโซมที่แตกหัก อาจไปเกาะติดกับโครโมโซมที่เป็นโฮโมล็อกหรือไม่ใช่โฮโมล็อก ทำให้ยีนบางส่วนมีอยู่มากกว่าสองเท่า ส่งผลให้มีสำเนาหลายชุดของทุกส่วนของโครโมโซม เพิ่มปริมาณของยีนที่อยู่ในนั้น ในบางกรณี ยีนเพียงบางส่วนเท่านั้นที่ถูกทำซ้ำ ทำให้ได้ยีนที่สั้นกว่ายีนเดิม ในกรณีอื่นๆ ยีนที่ทำซ้ำ (หรือส่วนของยีน) จะถูกคัดลอกและแทรกต่อจากลำดับ DNA เดิม (การทำสำเนาแบบเรียงต่อกัน) ทำให้ได้ยีนที่ยาวขึ้น ในระยะยาว ปรากฏการณ์การคูณแบบนี้จะครอบงำการกระจายความยาวของยีน^{[ 47 ]}
• ภาวะโพลีพลอยดีคือการเพิ่มจำนวนของชุดโครโมโซมทั้งหมด ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดประชากรที่สืพันธุ์แยกกันและนำไปสู่การเกิดสปีชีส์ใหม่ได้
• การลบส่วนของโครโมโซมขนาดใหญ่ ส่งผลให้ยีนในบริเวณเหล่านั้นหายไป
• การกลายพันธุ์ที่มีผลทำให้ชิ้นส่วน DNA ที่เคยแยกจากกันมาอยู่ติดกัน ซึ่งอาจทำให้ยีนที่แยกจากกันมารวมกันเพื่อสร้างยีนลูกผสม ที่มีหน้าที่แตกต่างกัน (เช่นbcr-abl )
• การเปลี่ยนแปลงครั้งใหญ่ในโครงสร้างของโครโมโซมที่เรียกว่าการจัดเรียงโครโมโซมใหม่อาจนำไปสู่การลดลงของความเหมาะสมในการดำรงชีวิต แต่ก็อาจนำไปสู่การเกิดสปีชีส์ใหม่ในประชากรที่แยกตัวและมีการผสมพันธุ์ในกลุ่มเดียวกันได้เช่นกัน ซึ่งรวมถึง:
  • การเคลื่อนย้ายตำแหน่งของโครโมโซม : การแลกเปลี่ยนส่วนประกอบทางพันธุกรรมจากโครโมโซมที่ไม่เหมือนกัน
  • การผกผันของโครโมโซม : การเปลี่ยนทิศทางของส่วนหนึ่งของโครโมโซม
  • การไขว้กันของโครโมโซมที่ไม่เหมือนกัน
  • การลบส่วนแทรก: การลบส่วนภายในโครโมโซมที่กำจัดส่วนของ DNA ออกจากโครโมโซมเดียว ทำให้ยีนที่เคยอยู่ห่างกันมาอยู่ใกล้กันมากขึ้น ตัวอย่างเช่น เซลล์ที่แยกได้จากเนื้องอกสมองชนิดหนึ่งในมนุษย์ที่เรียกว่า แอสโทรไซโตมา พบว่ามีการลบส่วนของโครโมโซมที่กำจัดลำดับระหว่างยีน Fused in Glioblastoma (FIG) และตัวรับไทโรซีนไคเนส (ROS) ทำให้เกิดโปรตีนลูกผสม (FIG-ROS) โปรตีนลูกผสม FIG-ROS ที่ผิดปกตินี้มีกิจกรรมไคเนสที่ทำงานอย่างต่อเนื่องซึ่งก่อให้เกิด การเปลี่ยนแปลงไป เป็นเซลล์มะเร็ง (การเปลี่ยนแปลงจากเซลล์ปกติไปเป็นเซลล์มะเร็ง)
• การสูญเสียเฮเทอโรไซโกซิตี : การสูญเสียอัลลีล หนึ่งตัว ไม่ว่าจะโดยการลบหรือการรวมตัวทางพันธุกรรม ในสิ่งมีชีวิตที่ก่อนหน้านี้มีอัลลีลที่แตกต่างกันสองตัว

การกลายพันธุ์ขนาดเล็กส่งผลกระทบต่อยีนในนิวคลีโอไทด์เพียงหนึ่งหรือสองตัว (หากมีการเปลี่ยนแปลงเพียงนิวคลีโอไทด์เดียว จะเรียกว่าการกลายพันธุ์แบบจุด ) การกลายพันธุ์ขนาดเล็ก ได้แก่:

• การแทรก ตัวของนิวคลีโอ ไทด์จะ เพิ่มนิวคลีโอไทด์พิเศษหนึ่งตัวหรือมากกว่านั้นเข้าไปในดีเอ็นเอ โดยปกติแล้วมักเกิดจากองค์ประกอบที่เคลื่อนย้ายได้ หรือข้อผิดพลาดระหว่างการจำลองแบบขององค์ประกอบที่ซ้ำกัน การแทรกตัวในบริเวณรหัสของยีนอาจเปลี่ยนแปลง การตัดต่อของmRNA ( การกลายพันธุ์ของตำแหน่งตัดต่อ ) หรือทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในกรอบการอ่าน ( การเลื่อนกรอบ ) ซึ่งทั้งสองอย่างนี้สามารถเปลี่ยนแปลง ผลิตภัณฑ์ของยีนได้อย่างมากการแทรกตัวของนิวคลีโอไทด์สามารถย้อนกลับได้โดยการตัดองค์ประกอบที่เคลื่อนย้ายได้ออกไป
• การลบจะกำจัดนิวคลีโอไทด์หนึ่งตัวหรือมากกว่านั้นออกจากดีเอ็นเอ เช่นเดียวกับการแทรก การกลายพันธุ์เหล่านี้สามารถเปลี่ยนแปลงเฟรมการอ่านของยีนได้ โดยทั่วไปแล้ว การกลายพันธุ์เหล่านี้ไม่สามารถย้อนกลับได้: แม้ว่าในทางทฤษฎีแล้ว ลำดับที่เหมือนกันทุกประการอาจจะกลับคืนมาได้ด้วยการแทรก แต่ธาตุเคลื่อนย้ายได้ที่สามารถย้อนกลับการลบที่สั้นมาก (เช่น 1-2 เบส) ใน ตำแหน่ง ใด ๆก็ตามนั้น มีโอกาสน้อยมากที่จะมีอยู่ หรืออาจไม่มีอยู่เลย
• การกลายพันธุ์แบบแทนที่ซึ่งมักเกิดจากสารเคมีหรือการทำงานผิดปกติของการจำลองดีเอ็นเอ จะเปลี่ยนนิวคลีโอไทด์ตัวหนึ่งเป็นอีกตัวหนึ่ง^{[ 48 ]}การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้จัดเป็นทรานซิชันหรือทรานส์เวอร์ชัน^{[ 49 ]}ที่พบได้บ่อยที่สุดคือทรานซิชัน ซึ่งเป็นการเปลี่ยนพิวรีนเป็นพิวรีน (A ↔ G) หรือไพริมิดีนเป็นไพริมิดีน (C ↔ T) ทรานซิชันอาจเกิดจากกรดไนตรัส การจับคู่เบสผิดพลาด หรืออะนาล็อกเบสที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ เช่น BrdU ทรานส์เวอร์ชันที่พบได้น้อยกว่าคือการเปลี่ยนพิวรีนเป็นไพริมิดีนหรือไพริมิดีนเป็นพิวรีน (C/T ↔ A/G) ตัวอย่างของทรานส์เวอร์ชันคือการเปลี่ยนอะดีนีน (A) เป็นไซโตซีน (C) การกลายพันธุ์แบบจุดคือการดัดแปลงคู่เบสเดี่ยวของดีเอ็นเอหรือคู่เบสขนาดเล็กอื่นๆ ภายในยีน การกลายพันธุ์แบบจุดสามารถย้อนกลับได้ด้วยการกลายพันธุ์แบบจุดอื่น ซึ่งนิวคลีโอไทด์จะเปลี่ยนกลับไปสู่สถานะเดิม (การย้อนกลับที่แท้จริง) หรือโดยการย้อนกลับที่ตำแหน่งที่สอง (การกลายพันธุ์เสริมในตำแหน่งอื่นที่ส่งผลให้ยีนทำงานได้อีกครั้ง) ดังที่กล่าวไว้ด้านล่างการกลายพันธุ์แบบจุดที่เกิดขึ้นภายในบริเวณที่เข้ารหัส โปรตีน ของยีนอาจถูกจัดประเภทเป็นการแทนที่แบบเดียวกันหรือ แบบไม่เหมือนกัน ซึ่งแบบหลังนี้สามารถแบ่งย่อยออกเป็นการ กลายพันธุ์ แบบผิดความหมายหรือการกลายพันธุ์แบบไร้ความหมายได้อีก ด้วย

ผลกระทบของการกลายพันธุ์ต่อลำดับโปรตีนนั้นขึ้นอยู่กับตำแหน่งที่เกิดการกลายพันธุ์ในจีโนม โดยเฉพาะอย่างยิ่งว่าอยู่ใน บริเวณ ที่เข้ารหัสหรือบริเวณที่ไม่เข้ารหัส การกลายพันธุ์ใน ลำดับควบคุมที่ไม่เข้ารหัสของยีน เช่น โปรโมเตอร์ เอนแฮนเซอร์ และไซเลนเซอร์ สามารถเปลี่ยนแปลงระดับการแสดงออกของยีนได้ แต่มีโอกาสน้อยที่จะเปลี่ยนแปลงลำดับโปรตีน การกลายพันธุ์ภายในอินทรอนและในบริเวณที่ไม่มีหน้าที่ทางชีวภาพที่รู้จัก (เช่นยีนเทียมรีโทรทรานสโพซอน ) โดยทั่วไป แล้ว จะไม่มีผลต่อฟีโนไทป์ แม้ว่าการกลายพันธุ์ในอินทรอนอาจเปลี่ยนแปลงผลิตภัณฑ์โปรตีนได้หากส่งผลต่อการตัดต่อ mRNA

การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นในบริเวณรหัสพันธุกรรมมีแนวโน้มที่จะเปลี่ยนแปลงผลิตภัณฑ์โปรตีน และสามารถจำแนกได้ตามผลกระทบต่อลำดับกรดอะมิโน:

• การกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์เกิดจากการแทรกหรือการลบจำนวนนิวคลีโอไทด์ที่ไม่สามารถหารด้วยสามได้ลงตัวจากลำดับดีเอ็นเอ เนื่องจากลักษณะการแสดงออกของยีนแบบสามตัวโดยโคดอน การแทรกหรือการลบสามารถรบกวนเฟรมการอ่านหรือการจัดกลุ่มของโคดอน ส่งผลให้การแปล แตกต่างไป จากเดิม อย่างสิ้นเชิง ^{[ 51 ]}ยิ่งการลบหรือการแทรกเกิดขึ้นเร็วในลำดับเท่าใด โปรตีนที่ผลิตก็จะยิ่งเปลี่ยนแปลงมากขึ้นเท่านั้น (ตัวอย่างเช่น รหัส CCU GAC UAC CUA เข้ารหัสกรดอะมิโนโพรลีน กรดแอสปาร์ติก ไทโรซีน และลิวซีน หากลบ U ใน CCU ออก ลำดับที่ได้จะเป็น CCG ACU ACC UAx ซึ่งจะเข้ารหัสโพรลีน ทรีโอนีน ทรีโอนีน และส่วนหนึ่งของกรดอะมิโนอื่น หรืออาจเป็นรหัสหยุด (โดยที่ x แทนนิวคลีโอไทด์ถัดไป)) ในทางตรงกันข้าม การแทรกหรือการลบใดๆ ที่หารด้วยสามลงตัว เรียกว่า การกลายพันธุ์ แบบอยู่ในเฟรม
• การกลายพันธุ์แบบแทนที่จุดส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในนิวคลีโอไทด์เพียงตัวเดียว และอาจเป็นการกลายพันธุ์แบบเดียวกันหรือแบบไม่เหมือนกันก็ได้
  • การแทนที่แบบเดียวกัน (Synonymous substitution)คือการแทนที่โคดอนหนึ่งด้วยโคดอนอื่นที่เข้ารหัสกรดอะมิโนชนิดเดียวกัน ทำให้ลำดับกรดอะมิโนที่ได้ไม่เปลี่ยนแปลง การกลายพันธุ์แบบเดียวกันเกิดขึ้นเนื่องจาก ลักษณะ ที่ไม่จำเพาะเจาะจงของรหัสพันธุกรรมหากการกลายพันธุ์นี้ไม่ส่งผลให้เกิดลักษณะทางฟีโนไทป์ใดๆ ก็จะเรียกว่า การกลายพันธุ์ แบบเงียบ (Silent mutation) แต่การแทนที่แบบเดียวกันทั้งหมดไม่ได้หมายความว่าจะเป็นการกลายพันธุ์แบบเงียบเสมอไป (อาจมีการกลายพันธุ์แบบเงียบในนิวคลีโอไทด์นอกบริเวณที่เข้ารหัส เช่น ในอินทรอน เนื่องจากลำดับนิวคลีโอไทด์ที่แน่นอนไม่สำคัญเท่าในบริเวณที่เข้ารหัส แต่การกลายพันธุ์เหล่านี้ไม่ถือว่าเป็นการแทนที่แบบเดียวกัน)
  • การแทนที่แบบไม่เหมือนกัน (Nonsynonymous substitution)คือการแทนที่โคดอนหนึ่งด้วยโคดอนอื่นที่เข้ารหัสกรดอะมิโนต่างกัน ทำให้ลำดับกรดอะมิโนที่ได้เปลี่ยนแปลงไป การแทนที่แบบไม่เหมือนกันสามารถแบ่งออกเป็น การกลายพันธุ์แบบไร้ความหมาย (Nonsense mutation) และการกลายพันธุ์แบบผิดความหมาย (Missense mutation) ได้ดังนี้:
    • การกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์ จะเปลี่ยนนิว คลีโอไทด์ทำให้เกิดการแทนที่ด้วยกรดอะมิโนที่แตกต่างกัน ซึ่งอาจทำให้โปรตีนที่ได้ไม่สามารถทำงานได้ การกลายพันธุ์ดังกล่าวเป็นสาเหตุของโรคต่างๆ เช่น โรค ผิวหนังพุพองโรคโลหิตจางชนิดเคียวและALSที่เกิดจากSOD1 ^{[ 52 ]}ในทางกลับกัน หากการกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์เกิดขึ้นในโคดอนของกรดอะมิโนที่ส่งผลให้มีการใช้กรดอะมิโนที่แตกต่างกัน แต่มีความคล้ายคลึงกันทางเคมี บางครั้งโปรตีนอาจเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อยหรือไม่เปลี่ยนแปลงเลย ตัวอย่างเช่น การเปลี่ยนแปลงจาก AAA เป็น AGA จะเข้ารหัสอาร์จินีน ซึ่งเป็นโมเลกุลที่มีความคล้ายคลึงกันทางเคมีกับไลซีน ที่ต้องการ ในกรณีหลังนี้ การกลายพันธุ์จะมีผลกระทบต่อฟีโนไทป์เพียงเล็กน้อยหรือไม่มีผล เลยดังนั้นจึงเป็นกลาง
    • การกลายพันธุ์แบบไร้ความหมาย (Nonsense mutation)คือการกลายพันธุ์แบบจุดในลำดับของดีเอ็นเอ ซึ่งส่งผลให้เกิดรหัสหยุดก่อนกำหนด หรือรหัสไร้ความหมายใน mRNA ที่ถูกถอดรหัส และอาจทำให้ได้โปรตีนที่สั้นลงและมักจะไม่ทำงาน การกลายพันธุ์ประเภทนี้มีความเชื่อมโยงกับโรคต่างๆ เช่นภาวะต่อมหมวกไตทำงานเกินแต่กำเนิด (ดูรหัสหยุด )

การกลายพันธุ์จะกลายเป็นการกลายพันธุ์ที่มีผลต่อการทำงานเมื่อความแม่นยำของการทำงานระหว่างโปรตีนที่กลายพันธุ์และตัวโต้ตอบโดยตรงมีการเปลี่ยนแปลง ตัวโต้ตอบอาจเป็นโปรตีนอื่น โมเลกุล กรดนิวคลีอิก ฯลฯ มีการกลายพันธุ์หลายอย่างที่จัดอยู่ในประเภทของการกลายพันธุ์ที่มีผลต่อการทำงาน แต่ขึ้นอยู่กับความเฉพาะเจาะจงของการเปลี่ยนแปลง การกลายพันธุ์ที่ระบุไว้ด้านล่างจะเกิดขึ้น^{[ 53 ]}

• การกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียการทำงาน หรือที่เรียกว่าการกลายพันธุ์ที่ทำให้ไม่ทำงาน ส่งผลให้ผลิตภัณฑ์ของยีนมีการทำงานน้อยลงหรือไม่มีการทำงานเลย (ไม่ทำงานบางส่วนหรือทั้งหมด) เมื่ออัลลีลสูญเสียการทำงานอย่างสมบูรณ์ ( อัลลีลว่าง ) มักเรียกว่า การกลายพันธุ์แบบ อะมอร์ฟหรืออะมอร์ฟิกใน แผนผัง มอร์ฟของมุลเลอร์ ฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ดังกล่าวส่วนใหญ่มักเป็นลักษณะด้อยยกเว้นในกรณีที่สิ่งมีชีวิตเป็นแฮพลอยด์หรือเมื่อปริมาณที่ลดลงของผลิตภัณฑ์ยีนปกติไม่เพียงพอสำหรับฟีโนไทป์ปกติ (เรียกว่าภาวะแฮพลอยด์ไม่เพียงพอ ) ตัวอย่างของโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียการทำงาน ได้แก่ กลุ่มอาการกิเทลแมนและโรคซิสติกไฟโบรซิส^{[ 54 ]}
• การกลายพันธุ์แบบเพิ่มฟังก์ชัน (Gain-of-function mutations) หรือที่เรียกว่าการกลายพันธุ์แบบกระตุ้น (activating mutations) เปลี่ยนแปลงผลิตภัณฑ์ของยีน ทำให้ผลของยีนนั้นแรงขึ้น (enhanced activation) หรือแม้กระทั่งถูกแทนที่ด้วยฟังก์ชันที่แตกต่างและผิดปกติ เมื่ออัลลีลใหม่ถูกสร้างขึ้น เฮเทโรไซโกตที่มีทั้งอัลลีลที่สร้างขึ้นใหม่และอัลลีลเดิมจะแสดงออกถึงอัลลีลใหม่นั้น ในทางพันธุกรรมแล้ว การกลายพันธุ์นี้ถูกนิยามว่าเป็น ฟีโนไทป์ เด่นมอร์ฟของมุลเลอร์หลายแบบสอดคล้องกับการเพิ่มฟังก์ชัน รวมถึงไฮเปอร์มอร์ฟ (การแสดงออกของยีนเพิ่มขึ้น) และนีโอมอร์ฟ (ฟังก์ชันใหม่)
• การกลายพันธุ์แบบเด่นเชิงลบ (หรือเรียกว่าการกลายพันธุ์แบบแอนติมอร์ฟิก) ทำให้เกิดผลิตภัณฑ์ของยีนที่เปลี่ยนแปลงไป ซึ่งทำหน้าที่ต่อต้านกับอัลลีลแบบปกติ การกลายพันธุ์เหล่านี้มักส่งผลให้การทำงานระดับโมเลกุลเปลี่ยนแปลงไป (มักจะไม่ทำงาน) และมีลักษณะเฉพาะคือฟีโนไทป์เด่นหรือกึ่งเด่นในมนุษย์ การกลายพันธุ์แบบเด่นเชิงลบมีความเกี่ยวข้องกับโรคมะเร็ง (เช่น การกลายพันธุ์ในยีนp53 , ATM , CEBPAและPPARgamma ) กลุ่มอาการมาร์แฟนเกิดจากการกลายพันธุ์ใน ยีน FBN1ซึ่งอยู่บนโครโมโซม 15และเป็นยีนที่เข้ารหัสโปรตีนไฟบริลลิน-1 ซึ่งเป็นไกลโคโปรตีนที่เป็นส่วนประกอบของเมทริกซ์นอกเซลล์ กลุ่มอาการมาร์แฟนยังเป็นตัวอย่างของการกลายพันธุ์แบบเด่นเชิงลบและภาวะพร่องยีนด้วย
• การกลายพันธุ์ที่ร้ายแรงส่งผลให้สิ่งมีชีวิตตายอย่างรวดเร็วเมื่อเกิดขึ้นในระหว่างการเจริญเติบโต และทำให้ช่วงอายุขัยของสิ่งมีชีวิตที่เจริญเติบโตเต็มที่ลดลงอย่างมาก ตัวอย่างของโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ที่ร้ายแรงแบบเด่นคือโรคฮันติงตัน
• การกลายพันธุ์แบบไม่มีฟังก์ชัน หรือที่เรียกว่าการกลายพันธุ์แบบอะมอร์ฟิก เป็นรูปแบบหนึ่งของการกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียฟังก์ชัน ซึ่งยับยั้งการทำงานของยีนอย่างสมบูรณ์ การกลายพันธุ์นี้ส่งผลให้การทำงานในระดับฟีโนไทป์หายไปอย่างสิ้นเชิง และทำให้ไม่มีการสร้างผลิตภัณฑ์ของยีนขึ้นมา โรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนังและกลุ่มอาการผื่นผิวหนังอักเสบเป็นโรคที่พบได้บ่อยซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์แบบไม่มีฟังก์ชันของยีนที่กระตุ้นการทำงานของฟิลาแกริน
• การกลายพันธุ์แบบยับยั้ง (Suppressor mutations) เป็นการกลายพันธุ์ชนิดหนึ่งที่ทำให้การกลายพันธุ์คู่ปรากฏออกมาเป็นปกติ ในการกลายพันธุ์แบบยับยั้ง กิจกรรมฟีโนไทป์ของการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันจะถูกยับยั้งอย่างสมบูรณ์ ทำให้การกลายพันธุ์คู่ดูเป็นปกติ การกลายพันธุ์แบบยับยั้งมีสองประเภท ได้แก่ การกลายพันธุ์ ภายในยีน (intragenic mutations) และการกลายพันธุ์ภายนอกยีน (extragenic mutations) การกลายพันธุ์ภายในยีนเกิดขึ้นในยีนที่เกิดการกลายพันธุ์ครั้งแรก ในขณะที่การกลายพันธุ์ภายนอกยีนเกิดขึ้นในยีนที่ทำปฏิกิริยากับผลิตภัณฑ์ของการกลายพันธุ์ครั้งแรก โรคทั่วไปที่เกิดจากการกลายพันธุ์ประเภทนี้คือโรคอัลไซเมอร์^{[ 55 ]}
• การกลายพันธุ์แบบนีโอเมอร์ฟิกเป็นส่วนหนึ่งของการกลายพันธุ์แบบเพิ่มฟังก์ชันและมีลักษณะเฉพาะคือการควบคุมการสังเคราะห์ผลิตภัณฑ์โปรตีนใหม่ ยีนที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่มักจะมีการแสดงออกของยีนหรือฟังก์ชันโมเลกุลใหม่ ผลของการกลายพันธุ์แบบนีโอเมอร์ฟิกคือยีนที่เกิดการกลายพันธุ์จะมีฟังก์ชันที่เปลี่ยนแปลงไปอย่างสมบูรณ์^{[ 56 ]}
• การกลายพันธุ์ย้อนกลับหรือการกลับคืนสู่สภาพเดิมคือการกลายพันธุ์แบบจุดที่คืนค่าลำดับเดิมและฟีโนไทป์เดิม^{[ 57 ]}

ในทางพันธุศาสตร์บางครั้งการจำแนกการกลายพันธุ์ออกเป็นประเภทใดประเภทหนึ่งก็มีประโยชน์เป็นอันตรายหรือเป็นประโยชน์(หรือเป็นกลาง):

• เป็นอันตราย หรือการกลายพันธุ์ ที่เป็นอันตรายจะลดความสามารถในการอยู่รอดของสิ่งมีชีวิต การกลายพันธุ์ในยีนที่จำเป็น หลายอย่าง เป็นอันตราย แต่ไม่ใช่ทั้งหมด (หากการกลายพันธุ์ไม่เปลี่ยนแปลงลำดับกรดอะมิโนในโปรตีนที่จำเป็น ส่วนใหญ่จะไม่เป็นอันตราย)
• การกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์หรือได้เปรียบ จะช่วยเพิ่มความเหมาะสมในการดำรงชีวิตของสิ่งมีชีวิต ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ที่นำไปสู่การดื้อยาปฏิชีวนะในแบคทีเรีย (ซึ่งเป็นประโยชน์ต่อแบคทีเรีย แต่โดยทั่วไปแล้วไม่เป็นประโยชน์ต่อมนุษย์)
• การกลายพันธุ์แบบเป็นกลางไม่มีผลเสียหรือผลดีต่อสิ่งมีชีวิต การกลายพันธุ์ดังกล่าวเกิดขึ้นในอัตราคงที่ ซึ่งเป็นพื้นฐานสำหรับนาฬิกาโมเลกุลในทฤษฎีวิวัฒนาการโมเลกุลแบบเป็นกลาง การกลายพันธุ์แบบเป็นกลางทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมซึ่งเป็นพื้นฐานสำหรับความแปรผันส่วนใหญ่ในระดับโมเลกุล ในสัตว์หรือพืช การกลายพันธุ์ส่วนใหญ่เป็นแบบเป็นกลาง เนื่องจากจีโนมส่วนใหญ่ของพวกมันเป็นส่วนที่ไม่เข้ารหัสหรือประกอบด้วยลำดับซ้ำๆ ที่ไม่มีหน้าที่ที่ชัดเจน (" ดีเอ็นเอขยะ ") ^{[ 58 ]}

การคัดกรองการกลายพันธุ์เชิงปริมาณขนาดใหญ่ซึ่งมีการทดสอบการกลายพันธุ์หลายพันล้านครั้ง พบว่าการกลายพันธุ์ส่วนใหญ่มีผลเสีย แต่ก็พบการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์จำนวนหนึ่งด้วยเช่นกัน ตัวอย่างเช่น ในการคัดกรองการลบยีนทั้งหมดในE. coliพบว่า 80% ของการกลายพันธุ์มีผลเสีย แต่ 20% มีผลดี แม้ว่าหลายๆ การกลายพันธุ์จะมีผลต่อการเจริญเติบโตเพียงเล็กน้อย (ขึ้นอยู่กับสภาวะ) ^{[ 59 ]}การลบยีนเกี่ยวข้องกับการกำจัดยีนทั้งหมด ดังนั้นการกลายพันธุ์แบบจุดจึงมักมีผลกระทบน้อยกว่ามาก ในการคัดกรองที่คล้ายกันในStreptococcus pneumoniaeแต่คราวนี้เป็นการ แทรกทราน สโพซอนพบว่า 76% ของตัวกลายพันธุ์ที่แทรกถูกจัดว่าเป็นกลาง 16% มีความเหมาะสมลดลงอย่างมีนัยสำคัญ แต่ 6% เป็นประโยชน์^{[ 60 ]}

การจำแนกประเภทนี้เห็นได้ชัดว่าเป็นไปตามความสัมพันธ์และค่อนข้างประดิษฐ์ขึ้นมา: การกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายสามารถเปลี่ยนเป็นการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์ได้อย่างรวดเร็วเมื่อเงื่อนไขเปลี่ยนแปลง นอกจากนี้ ยังมีระดับความแตกต่างจากที่เป็นอันตราย/เป็นประโยชน์ไปจนถึงเป็นกลาง เนื่องจากการกลายพันธุ์หลายอย่างอาจมีผลกระทบเล็กน้อยและส่วนใหญ่สามารถละเลยได้ แต่ภายใต้เงื่อนไขบางอย่างจะมีความสำคัญมากขึ้น นอกจากนี้ ลักษณะหลายอย่างถูกกำหนดโดยยีน (หรือตำแหน่ง) หลายร้อยยีน ดังนั้นแต่ละตำแหน่งจึงมีผลกระทบเพียงเล็กน้อย ตัวอย่างเช่น ความสูงของมนุษย์ถูกกำหนดโดยตัวแปรทางพันธุกรรม ("การกลายพันธุ์") หลายร้อยตัว แต่แต่ละตัวมีผลกระทบต่อความสูงเพียงเล็กน้อย^{[ 61 ]}นอกเหนือจากผลกระทบของโภชนาการความสูง (หรือขนาด) เองอาจเป็นประโยชน์มากหรือน้อยก็ได้ ดังที่ช่วงขนาดที่กว้างใหญ่ในกลุ่มสัตว์หรือพืชแสดงให้เห็น

มีความพยายามที่จะอนุมานการกระจายของผลกระทบต่อความเหมาะสม (DFE) โดยใช้ การทดลอง การกลายพันธุ์และแบบจำลองทางทฤษฎีที่ใช้กับข้อมูลลำดับโมเลกุล DFE ซึ่งใช้ในการกำหนดความอุดมสมบูรณ์สัมพัทธ์ของการกลายพันธุ์ประเภทต่างๆ (เช่น เป็นอันตรายอย่างมาก เกือบเป็นกลาง หรือเป็นประโยชน์) มีความเกี่ยวข้องกับคำถามเชิงวิวัฒนาการหลายประการ เช่น การรักษาความแปรผันทางพันธุกรรม [ ^{62 ]}อัตราการเสื่อมสภาพของจีโนม [ ^{63 ]การ}รักษาการสืบพันธุ์แบบอาศัยเพศแบบข้ามสาย พันธุ์ เมื่อเทียบกับการผสมพันธุ์ในสายเลือดเดียวกัน^{[64] และวิวัฒนาการของ}เพศและการรวมตัวทางพันธุกรรม [ ^{65 ] DFE}ยังสามารถติดตามได้โดยการติดตามความเบี่ยงเบนของการกระจายของการกลายพันธุ์ที่มีผลกระทบรุนแรงเมื่อเทียบกับการกระจายของการกลายพันธุ์ที่มีผลกระทบเล็กน้อยหรือไม่มีผลกระทบ^{[ 66 ]}โดยสรุป DFE มีบทบาทสำคัญในการทำนายพลวัตเชิงวิวัฒนาการ^{[ 67 ] [ 68 ]}มีการใช้แนวทางที่หลากหลายในการศึกษา DFE รวมถึงวิธีการทางทฤษฎี การทดลอง และการวิเคราะห์

• การทดลองการกลายพันธุ์: วิธีโดยตรงในการตรวจสอบ DFE คือการชักนำให้เกิดการกลายพันธุ์แล้ววัดผลกระทบของการกลายพันธุ์ต่อความเหมาะสม ซึ่งได้ทำไปแล้วในไวรัสแบคทีเรียยีสต์ และแมลงหวี่ตัวอย่างเช่น การศึกษา DFE ในไวรัสส่วนใหญ่ใช้การกลายพันธุ์แบบกำหนดตำแหน่งเพื่อสร้างการกลายพันธุ์แบบจุดและวัดความเหมาะสมสัมพัทธ์ของตัวกลายพันธุ์แต่ละตัว^{[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ]}ในEscherichia coliการศึกษาหนึ่งใช้การกลายพันธุ์แบบทรานสโพซอนเพื่อวัดความเหมาะสมของการแทรกแบบสุ่มของอนุพันธ์ของ Tn10 โดยตรง[ 73 ^{]ในยีสต์}มีการพัฒนาวิธีการกลายพันธุ์แบบผสมผสานและการจัดลำดับเชิงลึกเพื่อสร้างไลบรารีตัวกลายพันธุ์ที่เป็นระบบคุณภาพสูงและวัดความเหมาะสมในปริมาณมาก^{[ 74 ]}อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการกลายพันธุ์จำนวนมากมีผลกระทบน้อยเกินกว่าจะตรวจพบได้^{[ 75 ]}และการทดลองการกลายพันธุ์สามารถตรวจจับได้เฉพาะการกลายพันธุ์ที่มีผลกระทบขนาดปานกลางเท่านั้นการวิเคราะห์ลำดับดีเอ็นเอสามารถให้ข้อมูลที่มีค่าเกี่ยวกับกลายพันธุ์เหล่านี้ได้

• 

  การวิเคราะห์ลำดับโมเลกุล: ด้วยการพัฒนาอย่างรวดเร็วของ เทคโนโลยี การจัดลำดับดีเอ็นเอทำให้มีข้อมูลลำดับดีเอ็นเอจำนวนมหาศาล และจะมีเพิ่มมากขึ้นในอนาคต วิธีการต่างๆ ได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่ออนุมาน DFE จากข้อมูลลำดับดีเอ็นเอ^{[ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]}โดยการตรวจสอบความแตกต่างของลำดับดีเอ็นเอภายในและระหว่างสายพันธุ์ เราสามารถอนุมานลักษณะต่างๆ ของ DFE สำหรับการกลายพันธุ์ที่เป็นกลาง เป็นอันตราย และเป็นประโยชน์ได้^{[ 23 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่ง วิธีการวิเคราะห์ลำดับดีเอ็นเอช่วยให้เราสามารถประเมินผลกระทบของการกลายพันธุ์ที่มีผลกระทบเล็กน้อยมาก ซึ่งแทบจะไม่สามารถตรวจพบได้จากการทดลองการกลายพันธุ์

หนึ่งในงานวิจัยเชิงทฤษฎีแรกๆ เกี่ยวกับการกระจายของผลกระทบต่อความเหมาะสม (fitness effects) นั้นดำเนินการโดย Motoo Kimura นักพันธุศาสตร์ประชากรเชิงทฤษฎีผู้ทรงอิทธิพลทฤษฎีความเป็นกลางของวิวัฒนาการระดับโมเลกุล ของเขา เสนอว่าการกลายพันธุ์ใหม่ส่วนใหญ่จะเป็นอันตรายอย่างมาก โดยมีเพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่เป็นกลาง^{[ 25 ] [ 80 ]}ข้อเสนอในภายหลังโดย Hiroshi Akashi เสนอ แบบ จำลองแบบสองโหมดสำหรับ DFE โดยมีโหมดต่างๆ อยู่ตรงกลางระหว่างการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายอย่างมากและการกลายพันธุ์ที่เป็นกลาง^{[ 81 ]}ทั้งสองทฤษฎีเห็นพ้องต้องกันว่าการกลายพันธุ์ใหม่ส่วนใหญ่เป็นกลางหรือเป็นอันตราย และการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์นั้นหายาก ซึ่งได้รับการสนับสนุนจากผลการทดลอง ตัวอย่างหนึ่งคือการศึกษาเกี่ยวกับ DFE ของการกลายพันธุ์แบบสุ่มในไวรัสvesicular stomatitis ^{[ 69 ]}จากการกลายพันธุ์ทั้งหมด 39.6% เป็นอันตรายถึงชีวิต 31.2% เป็นอันตรายแต่ไม่ถึงชีวิต และ 27.1% เป็นกลาง อีกตัวอย่างหนึ่งมาจากการทดลองการกลายพันธุ์แบบความเร็วสูงกับยีสต์^{[ 74 ]}ในการทดลองนี้แสดงให้เห็นว่า DFE โดยรวมมีลักษณะเป็นแบบสองยอด โดยมีกลุ่มของการกลายพันธุ์ที่เป็นกลาง และการกระจายตัวอย่างกว้างขวางของการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตราย

แม้ว่าการกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์จะมีค่อนข้างน้อย แต่การกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์เหล่านั้นมีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนแปลงทางวิวัฒนาการ^{[ 82 ]}เช่นเดียวกับการกลายพันธุ์ที่เป็นกลาง การกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์ที่ถูกคัดเลือกอย่างอ่อนๆ อาจสูญหายไปได้เนื่องจากการลอยตัวทางพันธุกรรมแบบสุ่ม แต่การกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์ที่ถูกคัดเลือกอย่างแรงมีแนวโน้มที่จะคงอยู่มากกว่า การทราบ DFE ของการกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์อาจนำไปสู่ความสามารถที่เพิ่มขึ้นในการทำนายพลวัตทางวิวัฒนาการ งานทางทฤษฎีเกี่ยวกับ DFE สำหรับการกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์ได้ดำเนินการโดยJohn H. Gillespie ^{[ 83 ]}และH. Allen Orr [ ^{84 ] พวก}เขาเสนอว่าการกระจายตัวของการกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์ควรเป็นแบบเอกซ์โพเนนเชียลภายใต้เงื่อนไขที่หลากหลาย ซึ่งโดยทั่วไปได้รับการสนับสนุนจากการศึกษาเชิงทดลอง อย่างน้อยที่สุดสำหรับการกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์ที่ถูกคัดเลือกอย่างแรง^{[ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]}

โดยทั่วไป เป็นที่ยอมรับกันว่าการกลายพันธุ์ส่วนใหญ่เป็นกลางหรือเป็นอันตราย โดยการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์นั้นหายาก อย่างไรก็ตาม สัดส่วนของประเภทการกลายพันธุ์จะแตกต่างกันไปในแต่ละสปีชีส์ ซึ่งบ่งชี้ถึงสองประเด็นสำคัญ ประการแรก สัดส่วนของการกลายพันธุ์ที่เป็นกลางอย่างมีประสิทธิภาพมีแนวโน้มที่จะแตกต่างกันไปในแต่ละสปีชีส์ อันเป็นผลมาจากการพึ่งพาขนาดประชากรที่มีประสิทธิภาพประการที่สอง ผลกระทบโดยเฉลี่ยของการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายจะแตกต่างกันอย่างมากในแต่ละสปีชีส์^{[ 23 ]}นอกจากนี้ DFE ยังแตกต่างกันระหว่างบริเวณที่เข้ารหัสและบริเวณที่ไม่เข้ารหัสโดย DFE ของ DNA ที่ไม่เข้ารหัสจะมีการกลายพันธุ์ที่ถูกคัดเลือกอย่างอ่อนกว่า^{[ 23 ]}

ในสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ที่มีเซลล์สืบพันธุ์ โดยเฉพาะ การกลายพันธุ์สามารถแบ่งย่อยได้เป็นการกลายพันธุ์ของเซลล์สืบพันธุ์ซึ่งสามารถส่งต่อไปยังลูกหลานผ่านทางเซลล์สืบพันธุ์ และการกลายพันธุ์ของเซลล์ร่างกาย (เรียกอีกอย่างว่าการกลายพันธุ์ที่ได้มา) ^{[ 88 ]}ซึ่งเกี่ยวข้องกับเซลล์นอกกลุ่มเซลล์สืบพันธุ์โดยเฉพาะ และโดยปกติจะไม่ส่งต่อไปยังลูกหลาน

สิ่งมีชีวิตแบบดิพลอยด์ (เช่น มนุษย์) มีสำเนาของแต่ละยีนสองชุด คือ อัลลีลจากพ่อและอัลลีลจากแม่ โดยพิจารณาจากการเกิดการกลายพันธุ์บนโครโมโซมแต่ละตัว เราสามารถจำแนกการกลายพันธุ์ออกเป็นสามประเภท สิ่งมีชีวิต แบบปกติหรือแบบโฮโมไซกัสที่ไม่กลายพันธุ์ คือสิ่งมีชีวิตที่ไม่มีอัลลีลใดกลายพันธุ์

• การกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัส คือการกลายพันธุ์ของอัลลีลเพียงหนึ่งเดียว
• การกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัส คือการกลายพันธุ์ที่เหมือนกันของอัลลีลจากทั้งพ่อและแม่
• การกลายพันธุ์แบบ เฮเทอโรไซกัสแบบผสมหรือสารประกอบทางพันธุกรรมประกอบด้วยการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันสองแบบในอัลลีลของพ่อและแม่^{[ 89 ]}

การกลายพันธุ์ของเซลล์สืบพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์ของบุคคลหนึ่งทำให้เกิดการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมในลูกหลาน ซึ่งก็คือการกลายพันธุ์ที่มีอยู่ในทุกเซลล์ การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมอาจเกิดขึ้นได้ไม่นานหลังจากการปฏิสนธิหรืออาจสืบเนื่องมาจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมก่อนหน้านี้ในพ่อแม่^{[ 90 ]}การกลายพันธุ์ของเซลล์สืบพันธุ์สามารถส่งต่อไปยังรุ่นต่อๆ ไปของสิ่งมีชีวิตได้

ความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์และการกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกายมีความสำคัญในสัตว์ที่มีเซลล์สืบพันธุ์เฉพาะเพื่อสร้างเซลล์สืบพันธุ์ อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างนี้มีประโยชน์น้อยในการทำความเข้าใจผลกระทบของการกลายพันธุ์ในพืช ซึ่งไม่มีเซลล์สืบพันธุ์เฉพาะ นอกจากนี้ ความแตกต่างยังไม่ชัดเจนในสัตว์ที่สืบพันธุ์แบบไม่อาศัยเพศผ่านกลไกต่างๆ เช่นการแตกหน่อเพราะเซลล์ที่ให้กำเนิดสิ่งมีชีวิตลูกก็ให้กำเนิดเซลล์สืบพันธุ์ของสิ่งมีชีวิตนั้นด้วย

การกลายพันธุ์ของเซลล์สืบพันธุ์แบบใหม่ที่ไม่ได้รับการถ่ายทอดมาจากพ่อหรือแม่ เรียกว่าการกลายพันธุ์แบบเดอโนโว (de novo mutation )

การเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างทางพันธุกรรมที่ไม่ได้รับการถ่ายทอดมาจากพ่อแม่ และไม่ได้ส่งต่อไปยังลูกหลาน เรียกว่าการกลายพันธุ์แบบโซมาติก[ ^{88 ] การ}กลายพันธุ์แบบโซมาติกจะไม่ถูกถ่ายทอดไปยังลูกหลานของสิ่งมีชีวิต เนื่องจากไม่ส่งผลกระทบต่อเซลล์สืบพันธุ์อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์เหล่านี้จะถูกส่งต่อไปยังลูกหลานทั้งหมดของเซลล์ที่กลายพันธุ์ภายในสิ่งมีชีวิตเดียวกันในระหว่างการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิส ดังนั้นส่วนสำคัญของสิ่งมีชีวิตอาจมีการกลายพันธุ์แบบเดียวกัน การกลายพันธุ์ประเภทนี้มักเกิดจากสาเหตุทางสิ่งแวดล้อม เช่น รังสีอัลตราไวโอเลต หรือการสัมผัสกับสารเคมีที่เป็นอันตรายบางชนิด และสามารถก่อให้เกิดโรคต่างๆ รวมถึงมะเร็งได้^{[ 91 ]}

ในพืช การกลายพันธุ์ทางร่างกายบางอย่างสามารถขยายพันธุ์ได้โดยไม่ต้องอาศัยการผลิตเมล็ด เช่น โดยการต่อกิ่งและการปักชำกิ่ง การกลายพันธุ์ประเภทนี้ทำให้เกิดผลไม้ชนิดใหม่ เช่นแอปเปิลพันธุ์ "Delicious" และ ส้มนา เว ลพันธุ์ "Washington" ^{[ 92 ]}

เซลล์โซมาติกของมนุษย์และหนูมีอัตราการกลายพันธุ์สูงกว่า อัตราการกลายพันธุ์ ของเซลล์สืบพันธุ์ มากกว่าสิบเท่า สำหรับทั้งสองสายพันธุ์ หนูมีอัตราการกลายพันธุ์ทั้งในเซลล์โซมาติกและเซลล์สืบพันธุ์ต่อการแบ่งเซลล์ สูง กว่ามนุษย์ ความแตกต่างในอัตราการกลายพันธุ์ระหว่างเนื้อเยื่อเซลล์สืบพันธุ์และเซลล์โซมาติกน่าจะสะท้อนให้เห็นถึงความสำคัญของ การบำรุงรักษา จีโนมในเซลล์สืบพันธุ์มากกว่าในเซลล์โซมา^{[ 93 ]}

• การกลายพันธุ์แบบมีเงื่อนไขคือ การกลายพันธุ์ที่มีฟีโนไทป์แบบปกติ (หรือรุนแรงน้อยกว่า) ภายใต้สภาวะแวดล้อมที่ "เอื้ออำนวย" บางอย่าง และมีฟีโนไทป์แบบกลายพันธุ์ภายใต้สภาวะที่ "จำกัด" บางอย่าง ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ที่ไวต่ออุณหภูมิอาจทำให้เซลล์ตายที่อุณหภูมิสูง (สภาวะที่จำกัด) แต่อาจไม่มีผลเสียใดๆ ที่อุณหภูมิต่ำกว่า (สภาวะที่เอื้ออำนวย) ^{[ 94 ]}การกลายพันธุ์เหล่านี้ไม่ใช่แบบอัตโนมัติ เนื่องจากการแสดงออกของการกลายพันธุ์ขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของสภาวะบางอย่าง ซึ่งแตกต่างจากการกลายพันธุ์อื่นๆ ที่ปรากฏขึ้นอย่างอิสระ^{[ 95 ] สภาวะที่เอื้ออำนวยอาจเป็นอุณหภูมิ [ 96 ] สารเคมีบางชนิด [ 97 ] แสง [ 97 ]หรือการ}กลายพันธุ์ใน^{ส่วนอื่น}ๆ^{ของจีโน}ม^{[ 95 ]}กลไกในร่างกาย^{เช่นสวิตช์การ}ถอดรหัสสามารถสร้างการกลายพันธุ์แบบมีเงื่อนไขได้ ตัวอย่างเช่น การเชื่อมโยงของโดเมนการจับสเตียรอยด์สามารถสร้างสวิตช์การถอดรหัสที่สามารถเปลี่ยนการแสดงออกของยีนตามการมีอยู่ของลิแกนด์สเตียรอยด์^{[ 98 ]}การกลายพันธุ์แบบมีเงื่อนไขมีประโยชน์ในการวิจัย เนื่องจากช่วยให้สามารถควบคุมการแสดงออกของยีนได้ ซึ่งเป็นประโยชน์อย่างยิ่งในการศึกษาโรคในผู้ใหญ่ โดยอนุญาตให้มีการแสดงออกหลังจากช่วงการเจริญเติบโตระยะหนึ่ง จึงช่วยขจัดผลเสียของการแสดงออกของยีนที่พบในช่วงพัฒนาการในสิ่งมีชีวิตต้นแบบ^{[ 97 ]}ระบบ DNA Recombinase เช่นCre-Lox recombinationที่ใช้ร่วมกับโปรโมเตอร์ที่ถูกกระตุ้นภายใต้เงื่อนไขบางอย่าง สามารถสร้างการกลายพันธุ์แบบมีเงื่อนไขได้ เทคโนโลยี Dual Recombinase สามารถใช้เพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดการกลายพันธุ์แบบมีเงื่อนไขหลายรายการ เพื่อศึกษาโรคที่เกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์พร้อมกันในหลายยีน^{[ 97 ]} มีการระบุ อินทีนบางชนิดที่ตัดต่อเฉพาะที่อุณหภูมิที่เหมาะสมเท่านั้น ซึ่งนำไปสู่การสังเคราะห์โปรตีนที่ไม่เหมาะสม และทำให้เกิดการกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียการทำงานที่อุณหภูมิอื่น^{[ 99 ]}การกลายพันธุ์แบบมีเงื่อนไขอาจใช้ในการศึกษาทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับความชรา เนื่องจากสามารถเปลี่ยนแปลงการแสดงออกได้หลังจากช่วงเวลาหนึ่งในอายุขัยของสิ่งมีชีวิต^{[ 96 ]}
• จังหวะการจำลองแบบของตำแหน่งยีนควบคุมลักษณะเชิงปริมาณมีผลต่อการจำลองแบบของ DNA

ในการจัดประเภทการกลายพันธุ์เช่นนั้น ลำดับ "ปกติ" จะต้องได้มาจาก DNA ของสิ่งมีชีวิต "ปกติ" หรือ "แข็งแรง" (ตรงข้ามกับสิ่งมีชีวิต "กลายพันธุ์" หรือ "ป่วย") จะต้องมีการระบุและรายงาน โดยในอุดมคติแล้ว ควรเปิดเผยต่อสาธารณะเพื่อให้สามารถเปรียบเทียบแบบนิวคลีโอไทด์ต่อนิวคลีโอไทด์ได้อย่างง่ายดาย และต้องได้รับการเห็นชอบจากชุมชนวิทยาศาสตร์หรือกลุ่มผู้เชี่ยวชาญด้านพันธุศาสตร์และชีววิทยาซึ่งมีหน้าที่ในการกำหนดลำดับมาตรฐานหรือที่เรียกว่า "ลำดับฉันทามติ" ขั้นตอนนี้ต้องใช้ความพยายามทางวิทยาศาสตร์อย่างมาก เมื่อทราบลำดับฉันทามติแล้ว การกลายพันธุ์ในจีโนมก็สามารถระบุ อธิบาย และจัดประเภทได้ คณะกรรมการของ Human Genome Variation Society (HGVS) ได้พัฒนาระบบการตั้งชื่อตัวแปรลำดับของมนุษย์มาตรฐาน^{[ 100 ]} ซึ่งนักวิจัยและศูนย์ วินิจฉัย DNAควรใช้เพื่อสร้างคำอธิบายการกลายพันธุ์ที่ไม่คลุมเครือ โดยหลักการแล้ว ระบบการตั้งชื่อนี้ยังสามารถใช้เพื่ออธิบายการกลายพันธุ์ในสิ่งมีชีวิตอื่นๆ ได้อีกด้วย ระบบการตั้งชื่อจะระบุประเภทของการกลายพันธุ์และการเปลี่ยนแปลงของเบสหรือกรดอะมิโน

• การแทนที่นิวคลีโอไทด์ (เช่น 76A>T) – ตัวเลขแสดงตำแหน่งของนิวคลีโอไทด์นับจากปลาย 5' ตัวอักษรตัวแรกแทนนิวคลีโอไทด์แบบดั้งเดิม และตัวอักษรตัวที่สองแทนนิวคลีโอไทด์ที่เข้ามาแทนที่ ในตัวอย่างนี้ อะดีนีนที่ตำแหน่งที่ 76 ถูกแทนที่ด้วยไทมีน
  • หากจำเป็นต้องแยกความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์ในดีเอ็นเอจีโนมดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียและอาร์เอ็นเอจะมีการใช้หลักการง่ายๆ ตัวอย่างเช่น หากเบสที่ 100 ของลำดับนิวคลีโอไทด์กลายพันธุ์จาก G เป็น C จะเขียนว่า g.100G>C หากการกลายพันธุ์เกิดขึ้นในดีเอ็นเอจีโนม m.100G>C หากการกลายพันธุ์เกิดขึ้นในดีเอ็นเอไมโทคอนเดรีย หรือ r.100g>c หากการกลายพันธุ์เกิดขึ้นในอาร์เอ็นเอ โปรดทราบว่า สำหรับการกลายพันธุ์ในอาร์เอ็นเอ รหัสของนิวคลีโอไทด์จะเขียนด้วยตัวพิมพ์เล็ก
• การแทนที่กรดอะมิโน (เช่น D111E) – ตัวอักษรตัวแรกคือรหัส ตัวอักษรเดียว ของกรดอะมิโนชนิดปกติ ตัวเลขคือตำแหน่งของกรดอะมิโนนับจากปลายN-terminusและตัวอักษรตัวที่สองคือรหัสตัวอักษรเดียวของกรดอะมิโนที่พบในการกลายพันธุ์ การกลายพันธุ์แบบไร้ความหมายจะใช้ตัว X แทนกรดอะมิโนตัวที่สอง (เช่น D111X)
• การตัดกรดอะมิโน (เช่น ΔF508) – ตัวอักษรกรีก Δ ( เดลต้า ) บ่งบอกถึงการตัดออก ตัวอักษรหมายถึงกรดอะมิโนที่มีอยู่ในสายพันธุ์ปกติ และตัวเลขคือตำแหน่งนับจากปลาย N ของกรดอะมิโนนั้น หากมีอยู่เช่นเดียวกับในสายพันธุ์ปกติ

อัตราการกลายพันธุ์แตกต่างกันอย่างมากในแต่ละสายพันธุ์ และแรงผลักดันทางวิวัฒนาการที่กำหนดการกลายพันธุ์โดยทั่วไปยังคงเป็นหัวข้อของการวิจัยอย่างต่อเนื่อง

ในมนุษย์อัตราการกลายพันธุ์อยู่ที่ประมาณ 50–90 การกลายพันธุ์ ใหม่ต่อจีโนมต่อรุ่น นั่นคือ มนุษย์แต่ละคนสะสมการกลายพันธุ์ใหม่ประมาณ 50–90 ครั้งที่ไม่พบในพ่อแม่ของตน ตัวเลขนี้ได้รับการยืนยันโดยการจัดลำดับจีโนมของมนุษย์หลายพันครอบครัว ซึ่งประกอบด้วยพ่อแม่สองคนและลูกอย่างน้อยหนึ่งคน^{[ 101 ]}

จีโนมของไวรัส RNAมีพื้นฐานมาจากRNAไม่ใช่ DNA จีโนมของไวรัส RNA อาจเป็นแบบสองสาย (เช่นเดียวกับ DNA) หรือแบบสายเดียว ในไวรัสบางชนิด (เช่นไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องในมนุษย์ แบบสายเดียว ) การจำลองแบบเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว และไม่มีกลไกใดตรวจสอบความถูกต้องของจีโนม กระบวนการที่ผิดพลาดได้ง่ายนี้มักส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์

อัตราการกลายพันธุ์แบบ de novo ไม่ว่าจะเป็นแบบ germline หรือ somatic จะแตกต่างกันไปในแต่ละสิ่งมีชีวิต^{[ 102 ]}แม้แต่สิ่งมีชีวิตชนิดเดียวกันก็ยังสามารถแสดงอัตราการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันได้^{[ 103 ]}โดยรวมแล้ว อัตราการกลายพันธุ์แบบ de novo นั้นต่ำเมื่อเทียบกับการกลายพันธุ์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ซึ่งจัดเป็นรูปแบบที่หายากของการแปรผันทางพันธุกรรม^{[ 104 ]} การสังเกตอัตราการกลายพันธุ์แบบ de novo หลายครั้งพบ ว่าอัตราการกลายพันธุ์ที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับอายุของบิดา ในสิ่งมีชีวิตที่สืพันธุ์แบบอาศัยเพศ ความถี่ของการแบ่งเซลล์ที่ค่อนข้างสูงใน germline ของผู้ให้สเปิร์มที่เป็นพ่อแม่ ทำให้สรุปได้ว่าอัตราการกลายพันธุ์แบบ de novo สามารถติดตามได้ตามพื้นฐานทั่วไป ความถี่ของข้อผิดพลาดในระหว่างกระบวนการจำลองดีเอ็นเอของgametogenesisโดยเฉพาะอย่างยิ่งที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วในการผลิตเซลล์สเปิร์ม สามารถส่งเสริมโอกาสมากขึ้นสำหรับการกลายพันธุ์แบบ de novo ที่จะจำลองตัวเองโดยไม่ได้รับการควบคุมจากกลไกการซ่อมแซมดีเอ็นเอ^{[ 105 ]}ข้ออ้างนี้รวมผลที่สังเกตได้ของความน่าจะเป็นที่เพิ่มขึ้นของการกลายพันธุ์ในการสร้างสเปิร์ม อย่างรวดเร็ว เข้ากับช่วงเวลาสั้นๆ ระหว่างการแบ่งเซลล์ที่จำกัดประสิทธิภาพของกลไกการซ่อมแซม^{[ 106 ]}อัตราการกลายพันธุ์ใหม่ที่ส่งผลต่อสิ่งมีชีวิตในระหว่างการพัฒนาอาจเพิ่มขึ้นได้ด้วยปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมบางอย่าง ตัวอย่างเช่น ความเข้มข้นของการสัมผัสกับธาตุกัมมันตรังสีบางอย่างสามารถสร้างความเสียหายต่อจีโนมของสิ่งมีชีวิต ทำให้เพิ่มอัตราการกลายพันธุ์ ในมนุษย์ การเกิดมะเร็งผิวหนังในช่วงชีวิตเกิดจากการได้รับรังสี UV มากเกินไป ซึ่งทำให้เกิดการกลายพันธุ์ในจีโนมของเซลล์และผิวหนัง^{[ 107 ]}

มีข้อสันนิษฐานที่แพร่หลายว่าการกลายพันธุ์นั้น (โดยสมบูรณ์) เป็น "แบบสุ่ม" เมื่อเทียบกับผลที่ตามมา (ในแง่ของความน่าจะเป็น) แต่ข้อสันนิษฐานนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าไม่ถูกต้อง เนื่องจากความถี่ของการกลายพันธุ์สามารถแตกต่างกันไปในแต่ละภูมิภาคของจีโนม โดย ความลำเอียงใน การซ่อมแซม DNAและการกลายพันธุ์ นั้น เกี่ยวข้องกับปัจจัยต่างๆ ตัวอย่างเช่น Monroe และเพื่อนร่วมงานได้แสดงให้เห็นว่าในพืชที่ศึกษา ( Arabidopsis thaliana ) ยีนที่สำคัญกว่าจะกลายพันธุ์น้อยกว่ายีนที่สำคัญน้อยกว่า พวกเขาแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์นั้น "ไม่เป็นแบบสุ่มในลักษณะที่เป็นประโยชน์ต่อพืช" ^{[ 108 ] [ 109 ]}นอกจากนี้ การทดลองก่อนหน้านี้ที่มักใช้เพื่อแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์เป็นแบบสุ่มเมื่อเทียบกับความเหมาะสม (เช่นการทดสอบความผันผวนและการจำลองแบบ ) ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสนับสนุนเพียงข้ออ้างที่อ่อนกว่าว่าการกลายพันธุ์เหล่านั้นเป็นแบบสุ่มเมื่อเทียบกับข้อจำกัดการคัดเลือกภายนอก ไม่ใช่ความเหมาะสมโดยรวม^{[ 110 ]}

การเปลี่ยนแปลงใน DNA ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในบริเวณรหัสของ DNA อาจทำให้เกิดข้อผิดพลาดในลำดับโปรตีน ซึ่งอาจส่งผลให้โปรตีนทำงานได้ไม่เต็มที่หรือทำงานได้ไม่สมบูรณ์ เซลล์แต่ละเซลล์ต้องอาศัยโปรตีนหลายพันตัวในการทำงานในตำแหน่งที่ถูกต้องและในเวลาที่เหมาะสมเพื่อให้ทำงานได้อย่างถูกต้อง เมื่อการกลายพันธุ์เปลี่ยนแปลงโปรตีนที่มีบทบาทสำคัญในร่างกาย อาจส่งผลให้เกิดภาวะทางการแพทย์ได้ การศึกษาเปรียบเทียบยีนระหว่างสายพันธุ์ต่างๆ ของDrosophilaชี้ให้เห็นว่า หากการกลายพันธุ์เปลี่ยนแปลงโปรตีน การกลายพันธุ์นั้นมักจะเป็นอันตราย โดยประมาณ 70 เปอร์เซ็นต์ของการกลายพันธุ์ของกรดอะมิโนมีผลเสีย และส่วนที่เหลือเป็นกลางหรือมีประโยชน์เล็กน้อย^{[ 6 ]}การกลายพันธุ์บางอย่างเปลี่ยนแปลงลำดับเบสของ DNA ของยีน แต่ไม่เปลี่ยนแปลงโปรตีนที่สร้างโดยยีนนั้น การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์แบบจุดใน DNA ที่ไม่เข้ารหัสของยีสต์เพียง 7% เท่านั้นที่เป็นอันตราย และ 12% ใน DNA ที่เข้ารหัสเป็นอันตราย การกลายพันธุ์ที่เหลือเป็นกลางหรือมีประโยชน์เล็กน้อย^{[ 111 ]}

หากมีการกลายพันธุ์เกิดขึ้นในเซลล์สืบพันธุ์มันสามารถส่งผลให้ลูกหลานมียีนกลายพันธุ์นั้นในทุกเซลล์ ซึ่งเป็นกรณีที่พบในโรคทางพันธุกรรม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง หากมีการกลายพันธุ์ในยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอภายในเซลล์สืบพันธุ์ มนุษย์ที่มียีนกลายพันธุ์ดังกล่าวอาจมีความเสี่ยงต่อโรคมะเร็งเพิ่มขึ้น บทความเรื่อง "ความผิดปกติจากการขาดการซ่อมแซมดีเอ็นเอ" ได้รวบรวมรายชื่อยีนกลายพันธุ์ 34 ชนิด ตัวอย่างเช่น โรคผิว เผือกซึ่งเป็นการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นใน ยีน OCA1หรือOCA2ผู้ที่เป็นโรคนี้มีแนวโน้มที่จะเป็นมะเร็งหลายชนิด โรคอื่นๆ และมีปัญหาด้านการมองเห็น

ความเสียหายของ DNA สามารถทำให้เกิดข้อผิดพลาดในระหว่างการจำลอง DNA และข้อผิดพลาดในการจำลองนี้สามารถทำให้เกิดการกลายพันธุ์ของยีน ซึ่งอาจนำไปสู่โรคทางพันธุกรรมได้ ความเสียหายของ DNA จะได้รับการซ่อมแซมโดยระบบซ่อมแซม DNA ของเซลล์ แต่ละเซลล์มีเส้นทางหลายเส้นทางที่เอนไซม์จะตรวจจับและซ่อมแซมความเสียหายใน DNA เนื่องจาก DNA สามารถเสียหายได้หลายวิธี กระบวนการซ่อมแซม DNA จึงเป็นวิธีสำคัญที่ร่างกายใช้ปกป้องตัวเองจากโรคภัยไข้เจ็บ เมื่อความเสียหายของ DNA ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์แล้ว การกลายพันธุ์นั้นจะไม่สามารถซ่อมแซมได้

ในทางกลับกัน การกลายพันธุ์อาจเกิดขึ้นในเซลล์ร่างกายของสิ่งมีชีวิต การกลายพันธุ์ดังกล่าวจะปรากฏอยู่ในลูกหลานทั้งหมดของเซลล์นี้ภายในสิ่งมีชีวิตเดียวกัน การสะสมของการกลายพันธุ์บางอย่างตลอดหลายชั่วอายุของเซลล์ร่างกายเป็นส่วนหนึ่งของสาเหตุของการเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์มะเร็งจากเซลล์ปกติไปเป็นเซลล์มะเร็ง^{[ 112 ]}

เซลล์ที่มีการกลายพันธุ์แบบสูญเสียการทำงานแบบเฮเทอโรไซกัส (ยีนที่ดีหนึ่งสำเนาและยีนที่กลายพันธุ์หนึ่งสำเนา) อาจทำงานได้ตามปกติด้วยสำเนาที่ไม่กลายพันธุ์จนกว่าสำเนาที่ดีจะเกิดการกลายพันธุ์แบบโซมาติกโดยธรรมชาติ การกลายพันธุ์ประเภทนี้เกิดขึ้นบ่อยในสิ่งมีชีวิต แต่เป็นการยากที่จะวัดอัตรา การวัดอัตรานี้มีความสำคัญในการทำนายอัตราที่ผู้คนอาจเป็นมะเร็ง^{[ 113 ]}

การกลายพันธุ์แบบจุดอาจเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติในระหว่างการจำลองดีเอ็นเอ อัตราการกลายพันธุ์อาจเพิ่มขึ้นได้โดยสารก่อกลายพันธุ์ สารก่อกลายพันธุ์อาจเป็นทางกายภาพ เช่น รังสีจากรังสียูวีรังสีเอ็กซ์หรือความร้อนสูง หรือเป็นทางเคมี (โมเลกุลที่ทำให้คู่เบสผิดตำแหน่งหรือรบกวนรูปร่างเกลียวของดีเอ็นเอ) สารก่อกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งมักถูกศึกษาเพื่อเรียนรู้เกี่ยวกับมะเร็งและการป้องกัน

แม้ว่าการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในลำดับโปรตีนอาจเป็นอันตรายต่อสิ่งมีชีวิต แต่ในบางครั้งผลกระทบอาจเป็นไปในทางบวกในสภาพแวดล้อมที่กำหนด ในกรณีนี้ การกลายพันธุ์อาจทำให้สิ่งมีชีวิตที่กลายพันธุ์สามารถทนต่อความเครียดจากสภาพแวดล้อมบางอย่างได้ดีกว่าสิ่งมีชีวิตสายพันธุ์ปกติ หรือสืบพันธุ์ได้เร็วขึ้น ในกรณีเหล่านี้ การกลายพันธุ์มักจะพบได้บ่อยขึ้นในประชากรผ่านการคัดเลือกโดยธรรมชาติ อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์เดียวกันอาจเป็นประโยชน์ในสภาวะหนึ่งและเป็นโทษในอีกสภาวะหนึ่ง ตัวอย่างเช่น:

ความต้านทานต่อเชื้อ HIV : การลบเบสคู่ 32 คู่ที่เฉพาะเจาะจงในCCR5 ของมนุษย์ ( CCR5-Δ32 ) ทำให้โฮโมไซโกต มี ความต้านทานต่อ เชื้อ HIVและชะลอการเกิดโรคเอดส์ ในเฮเทโรไซโกต ^{[ 114 ]}คำอธิบายที่เป็นไปได้ประการหนึ่งของสาเหตุของความถี่ที่ค่อนข้างสูงของ CCR5-Δ32 ใน ประชากร ยุโรปคือ การกลายพันธุ์นี้ทำให้เกิดความต้านทานต่อโรคกาฬโรค ใน ยุโรปช่วงกลางศตวรรษที่ 14 ผู้ที่มีการกลายพันธุ์นี้มีแนวโน้มที่จะรอดชีวิตจากการติดเชื้อได้มากกว่า ดังนั้นความถี่ของการกลายพันธุ์นี้ในประชากรจึงเพิ่มขึ้น^{[ 115 ]}ทฤษฎีนี้อาจอธิบายได้ว่าทำไมการกลายพันธุ์นี้จึงไม่พบในแอฟริกาใต้ซึ่งไม่ได้รับผลกระทบจากโรคกาฬโรค ทฤษฎีใหม่กว่าชี้ให้เห็นว่าแรงกดดันในการคัดเลือกต่อการกลายพันธุ์ CCR5 Delta 32 เกิดจากโรคฝีดาษแทนที่จะเป็นโรคกาฬโรค^{[ 116 ]}

ความต้านทานต่อมาลาเรีย : ตัวอย่างของการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายคือโรคโลหิตจางเคียวซึ่งเป็นความผิดปกติของเลือดที่ร่างกายผลิตฮีโมโกลบิน ซึ่งเป็นสารที่นำออกซิเจน ในเม็ดเลือดแดง ชนิดผิดปกติ หนึ่งในสามของ ประชากร พื้นเมือง ทั้งหมด ในแอฟริกาใต้ทะเลทรายซาฮารามีอัลลีลนี้ เนื่องจากในพื้นที่ที่โรคมาลาเรีย แพร่หลาย การมีอัลลีลของโรคโลหิตจางเคียวเพียงหนึ่งอัลลีล ( ลักษณะโลหิตจางเคียว ) ก็มีคุณค่าต่อการอยู่ รอด ^{[ 117 ]}ผู้ที่มีอัลลีลของโรคโลหิตจางเคียวเพียงหนึ่งในสองอัลลีลจะมีความต้านทานต่อมาลาเรียมากกว่า เนื่องจากเชื้อมาลาเรียพลาสโมเดียมจะหยุดลงได้ด้วยการเปลี่ยนรูปร่างของเซลล์ที่ติดเชื้อให้เป็นรูปเคียว

การดื้อยาปฏิชีวนะ : ในทางปฏิบัติแบคทีเรียเกือบทั้งหมดจะพัฒนาความต้านทานต่อยาปฏิชีวนะเมื่อสัมผัสกับยาปฏิชีวนะ ในความเป็นจริง ประชากรแบคทีเรียมีการกลายพันธุ์ดังกล่าวอยู่แล้วซึ่งจะถูกคัดเลือกภายใต้การคัดเลือกโดยยาปฏิชีวนะ^{[ 118 ]}เห็นได้ชัดว่าการกลายพันธุ์ดังกล่าวเป็นประโยชน์ต่อแบคทีเรียเท่านั้น แต่ไม่เป็นประโยชน์ต่อผู้ติดเชื้อ

การคงอยู่ของแลคเตสการกลายพันธุ์ทำให้มนุษย์สามารถสร้างเอนไซม์แลคเตส ได้ หลังจากหย่านมตามธรรมชาติ ทำให้ผู้ใหญ่สามารถย่อยแลคโตส ได้ ซึ่งน่าจะเป็นการกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์ที่สุดอย่างหนึ่งใน วิวัฒนาการของมนุษย์ในช่วงไม่นานมานี้ ^{[ 119 ]}

การกลายพันธุ์แบบ de novo มีบทบาทสำคัญในแรงผลักดันร่วมกันของการเปลี่ยนแปลงทางวิวัฒนาการ โดยการนำคุณสมบัติทางพันธุกรรมใหม่มาสู่ประชากรของสิ่งมีชีวิต อย่างไรก็ตาม น้ำหนักของความหลากหลายทางพันธุกรรมที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงจากการกลายพันธุ์มักถูกมองว่าเป็นแรงผลักดันทางวิวัฒนาการที่ "อ่อนแอ" โดยทั่วไป^{[ 103 ]}แม้ว่าการเกิดขึ้นแบบสุ่มของการกลายพันธุ์เพียงอย่างเดียวจะเป็นพื้นฐานของความแปรผันทางพันธุกรรมในสิ่งมีชีวิตทั้งหมด แต่แรงผลักดันนี้จะต้องนำมาพิจารณาร่วมกับแรงผลักดันทางวิวัฒนาการทั้งหมดที่เกิดขึ้น การกลายพันธุ์แบบ de novo ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติในฐานะเหตุการณ์สำคัญของการเกิดสปีชีส์ใหม่ขึ้นอยู่กับปัจจัยที่เกิดจากการคัดเลือกโดยธรรมชาติการไหลของยีน และการลอยตัวทางพันธุกรรมตัวอย่างเช่น ประชากรขนาดเล็กที่มีการกลายพันธุ์จำนวนมาก (อัตราการกลายพันธุ์สูง) มีแนวโน้มที่จะมีความแปรผันทางพันธุกรรมเพิ่มขึ้น ซึ่งนำไปสู่การเกิดสปีชีส์ใหม่ในรุ่นต่อๆ ไป ในทางตรงกันข้าม ประชากรขนาดใหญ่มีแนวโน้มที่จะเห็นผลกระทบที่น้อยลงของลักษณะที่กลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นใหม่ ในสภาวะเหล่านี้ แรงผลักดันในการคัดเลือกจะลดความถี่ของอัลลีลที่กลายพันธุ์ ซึ่งส่วนใหญ่มักเป็นอันตราย เมื่อเวลาผ่านไป^{[ 120 ]}

การเบี่ยงเบนที่ก่อให้เกิดโรคที่ได้รับการชดเชย หมายถึง กรดอะมิโนตกค้างในลำดับโปรตีนที่ก่อให้เกิดโรคในสปีชีส์หนึ่ง แต่เป็นกรดอะมิโนตกค้างแบบปกติในโปรตีนที่มีหน้าที่คล้ายกันในอีกสปีชีส์หนึ่ง แม้ว่ากรดอะมิโนตกค้างนั้นจะก่อให้เกิดโรคในสปีชีส์แรก แต่ก็ไม่ก่อให้เกิดโรคในสปีชีส์ที่สอง เนื่องจากความสามารถในการก่อให้เกิดโรคได้รับการชดเชยด้วยการแทนที่กรดอะมิโนหนึ่งตัวหรือมากกว่าในสปีชีส์ที่สอง การกลายพันธุ์ชดเชยสามารถเกิดขึ้นในโปรตีนเดียวกันหรือในโปรตีนอื่นที่มันมีปฏิสัมพันธ์ด้วย^{[ 121 ]}

เป็นเรื่องสำคัญอย่างยิ่งที่จะต้องเข้าใจผลกระทบของการกลายพันธุ์ชดเชยในบริบทของการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายที่คงที่ เนื่องจากความเหมาะสมของประชากรลดลงเนื่องจากการคงที่^{[ 122 ]}ขนาดประชากรที่มีประสิทธิภาพหมายถึงประชากรที่กำลังสืบพันธุ์^{[ 123 ]}การเพิ่มขึ้นของขนาดประชากรนี้มีความสัมพันธ์กับอัตราความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ลดลง^{[ 123 ]}ตำแหน่งของประชากรเมื่อเทียบกับขนาดประชากรที่มีผลกระทบวิกฤตมีความสำคัญต่อการกำหนดผลกระทบของอัลลีลที่เป็นอันตรายต่อความเหมาะสม^{[ 122 ]}หากประชากรอยู่ต่ำกว่าขนาดที่มีประสิทธิภาพวิกฤต ความเหมาะสมจะลดลงอย่างมาก อย่างไรก็ตาม หากประชากรอยู่เหนือขนาดที่มีผลกระทบวิกฤต ความเหมาะสมสามารถเพิ่มขึ้นได้โดยไม่คำนึงถึงการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายเนื่องจากอัลลีลชดเชย^{[ 122 ]}

เนื่องจากหน้าที่ของโมเลกุล RNA ขึ้นอยู่กับโครงสร้างของมัน^{[ 124 ]}โครงสร้างของโมเลกุล RNA จึงได้รับการอนุรักษ์ทางวิวัฒนาการ ดังนั้น การกลายพันธุ์ใดๆ ที่เปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่เสถียรของโมเลกุล RNA จะต้องได้รับการชดเชยด้วยการกลายพันธุ์ชดเชยอื่นๆ ในบริบทของ RNA ลำดับของ RNA สามารถพิจารณาได้ว่าเป็น 'จีโนไทป์' และโครงสร้างของ RNA สามารถพิจารณาได้ว่าเป็น 'ฟีโนไทป์' เนื่องจาก RNA มีองค์ประกอบที่ค่อนข้างง่ายกว่าโปรตีน โครงสร้างของโมเลกุล RNA จึงสามารถทำนายได้ด้วยวิธีการคำนวณด้วยความแม่นยำสูง ด้วยความสะดวกนี้ การกลายพันธุ์ชดเชยจึงได้รับการศึกษาในการจำลองด้วยคอมพิวเตอร์โดยใช้อัลกอริทึมการพับ RNA ^{[ 125 ] [ 126 ]}

การกลายพันธุ์ชดเชยสามารถอธิบายได้ด้วยปรากฏการณ์ทางพันธุกรรมที่เรียกว่า epistasis ซึ่งผลกระทบทางฟีโนไทป์ของการกลายพันธุ์หนึ่งขึ้นอยู่กับการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งอื่น ในขณะที่ epistasis ถูกคิดขึ้นมาในบริบทของการปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนที่แตกต่างกัน แต่ epistasis ภายในยีนก็ได้รับการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้เช่นกัน^{[ 127 ]}การมีอยู่ของความเบี่ยงเบนทางพยาธิสภาพที่ได้รับการชดเชยสามารถอธิบายได้ด้วย 'sign epistasis' ซึ่งผลกระทบของการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายสามารถชดเชยได้ด้วยการมีอยู่ของการกลายพันธุ์แบบ epistatic ที่ตำแหน่งอื่น สำหรับโปรตีนที่กำหนด การกลายพันธุ์ที่เป็นอันตราย (D) และการกลายพันธุ์ชดเชย (C) สามารถพิจารณาได้ โดยที่ C อาจอยู่ในโปรตีนเดียวกันกับ D หรืออยู่ในโปรตีนที่โต้ตอบกันที่แตกต่างกัน ขึ้นอยู่กับบริบท ผลกระทบต่อความเหมาะสมของ C เองอาจเป็นกลางหรือเป็นอันตรายเล็กน้อยจนยังคงมีอยู่ในประชากรได้ และผลกระทบของ D เป็นอันตรายถึงขนาดที่ไม่สามารถมีอยู่ในประชากรได้ อย่างไรก็ตาม เมื่อ C และ D เกิดขึ้นร่วมกัน ผลกระทบต่อความเหมาะสมโดยรวมจะกลายเป็นกลางหรือเป็นบวก^{[ 121 ]}ดังนั้น การกลายพันธุ์ชดเชยสามารถนำความแปลกใหม่มาสู่โปรตีนได้โดยการสร้างเส้นทางวิวัฒนาการของโปรตีนใหม่ ซึ่งช่วยให้แต่ละบุคคลสามารถเดินทางจากจุดสูงสุดของความเหมาะสมหนึ่งไปยังอีกจุดสูงสุดหนึ่งผ่านหุบเขาที่มีความเหมาะสมต่ำกว่า^{[ 127 ]}

DePristo และคณะ (2005) ได้สรุปแบบจำลองสองแบบเพื่ออธิบายพลวัตของการเบี่ยงเบนทางพยาธิสภาพแบบชดเชย (CPD) ^{[ 128 ]}ในสมมติฐานแรก P คือการกลายพันธุ์ของกรดอะมิโนที่ก่อให้เกิดโรค และ C คือการกลายพันธุ์แบบชดเชยที่เป็นกลาง^{[ 128 ]}ภายใต้เงื่อนไขเหล่านี้ หากการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรคเกิดขึ้นหลังจากการกลายพันธุ์แบบชดเชย P ก็สามารถคงที่ในประชากรได้^{[ 128 ]}แบบจำลองที่สองของ CPD ระบุว่า P และ C เป็นการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายทั้งคู่ ส่งผลให้เกิดหุบเขาแห่งความเหมาะสมเมื่อการกลายพันธุ์เกิดขึ้นพร้อมกัน^{[ 128 ]} Ferrer-Costa และคณะ (2007) ได้ใช้ชุดข้อมูลการกลายพันธุ์แบบชดเชยและการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรคในมนุษย์ที่เผยแพร่สู่สาธารณะ ซึ่งได้รับการจำแนกลักษณะเพื่อกำหนดสาเหตุของ CPD ^{[ 129 ]}ผลลัพธ์บ่งชี้ว่าข้อจำกัดเชิงโครงสร้างและตำแหน่งในโครงสร้างโปรตีนเป็นตัวกำหนดว่าการกลายพันธุ์แบบชดเชยจะเกิดขึ้นหรือไม่^{[ 129 ]}

Lunzer et al. ^{[ 130 ]}ทดสอบผลลัพธ์ของการสลับกรดอะมิโนที่แตกต่างกันระหว่างโปรตีนออร์โธล็อกัสสองชนิดของไอโซโพรพิลมาเลตดีไฮโดรจีเนส (IMDH) พวกเขาแทนที่กรดอะมิโน 168 ตัวใน IMDH ของ Escherichia coliซึ่งเป็นกรดอะมิโนชนิดดั้งเดิมใน IMDH ของ Pseudomonas aeruginosaพวกเขาพบว่าการแทนที่มากกว่าหนึ่งในสามทำให้กิจกรรมเอนไซม์ของ IMDH ลดลงใน พื้นฐานทางพันธุกรรม ของ Escherichia coliซึ่งแสดงให้เห็นว่าสถานะกรดอะมิโนที่เหมือนกันสามารถส่งผลให้เกิดสถานะฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันได้ขึ้นอยู่กับพื้นฐานทางพันธุกรรม Corrigan et al. 2011 แสดงให้เห็นว่าStaphylococcus aureusสามารถเจริญเติบโตได้ตามปกติโดยไม่ต้องมีกรดลิโปเทอิโคอิกเนื่องจากการกลายพันธุ์ชดเชย^{[ 131 ]}ผลการจัดลำดับจีโนมทั้งหมดเผยให้เห็นว่าเมื่อ Cyclic-di-AMP phosphodiesterase (GdpP) ถูกรบกวนในแบคทีเรียนี้ มันจะชดเชยการหายไปของพอลิเมอร์ผนังเซลล์ ส่งผลให้เซลล์เจริญเติบโตตามปกติ^{[ 131 ]}

งานวิจัยแสดงให้เห็นว่าแบคทีเรียสามารถได้รับความต้านทานยาผ่านการกลายพันธุ์ชดเชยที่ไม่ขัดขวางหรือมีผลกระทบต่อสมรรถภาพเพียงเล็กน้อย^{[ 132 ]}งานวิจัยก่อนหน้านี้จาก Gagneux et al. 2006 พบว่า สายพันธุ์ Mycobacterium tuberculosis ที่เพาะเลี้ยงในห้องปฏิบัติการ ที่มีความต้านทานต่อริแฟมพิซินมีสมรรถภาพลดลง อย่างไรก็ตาม สายพันธุ์ทางคลินิกที่ดื้อยาของแบคทีเรียก่อโรคชนิดนี้ไม่มีสมรรถภาพลดลง^{[ 133 ]} Comas et al. 2012 ใช้การเปรียบเทียบจีโนมทั้งหมดระหว่างสายพันธุ์ทางคลินิกและสายพันธุ์กลายพันธุ์ที่ได้จากห้องปฏิบัติการเพื่อกำหนดบทบาทและการมีส่วนร่วมของการกลายพันธุ์ชดเชยในความต้านทานยาต่อริแฟมพิซิน^{[ 132 ]}การวิเคราะห์จีโนมเผยให้เห็นว่าสายพันธุ์ที่ดื้อต่อริแฟมพิซินมีการกลายพันธุ์ใน rpoA และ rpoC ^{[ 132 ]} การศึกษาที่คล้ายกันได้ตรวจสอบสมรรถภาพของแบคทีเรียที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ชดเชยใน Escherichia coliที่ดื้อต่อริแฟมพิซิน^{[ 134 ]}ผลลัพธ์ที่ได้จากการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าความต้านทานยาเชื่อมโยงกับความเหมาะสมของแบคทีเรีย เนื่องจากต้นทุนความเหมาะสมที่สูงขึ้นเชื่อมโยงกับข้อผิดพลาดในการถอดรหัสที่มากขึ้น^{[ 134 ]}

Gong และคณะ^{[ 135 ]}รวบรวมข้อมูลจีโนไทป์ของโปรตีนนิวคลีโอไวรัสไข้หวัดใหญ่จากช่วงเวลาต่างๆ และเรียงลำดับตามเวลาที่กำเนิด จากนั้นพวกเขาแยกการแทนที่กรดอะมิโน 39 รายการที่เกิดขึ้นในช่วงเวลาต่างๆ และแทนที่ในพื้นหลังทางพันธุกรรมที่ใกล้เคียงกับจีโนไทป์บรรพบุรุษ พวกเขาพบว่าการแทนที่ 3 ใน 39 รายการนั้นลดความเหมาะสมของพื้นหลังบรรพบุรุษลงอย่างมีนัยสำคัญ การกลายพันธุ์ชดเชยคือการกลายพันธุ์ใหม่ที่เกิดขึ้นและมีผลกระทบเชิงบวกหรือเป็นกลางต่อความเหมาะสมของประชากร^{[ 136 ]}งานวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าประชากรสามารถชดเชยการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายได้^{[ 121 ] [ 136 ] [ 137 ]} Burch และ Chao ทดสอบแบบจำลองทางเรขาคณิตของ Fisherเกี่ยวกับวิวัฒนาการแบบปรับตัวโดยการทดสอบว่าแบคทีริโอเฟจ φ6 วิวัฒนาการโดยขั้นตอนเล็กๆ หรือไม่^{[ 138 ]}ผลการทดลองแสดงให้เห็นว่าความ เหมาะสม ของแบคทีริโอเฟจ φ6 ลดลงอย่างรวดเร็วและฟื้นตัวทีละน้อย^{[ 138 ]}พบว่านิวคลีโอโปรตีนของไวรัสสามารถหลีกเลี่ยงเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ (CTLs) ได้ด้วยการแทนที่อาร์จินีนด้วยไกลซีน^{[ 139 ]}การกลายพันธุ์แบบแทนที่นี้ส่งผลกระทบต่อความเหมาะสมของนิวคลีโอโปรตีนของไวรัส อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์ร่วมแบบชดเชยจะขัดขวางการลดลงของความเหมาะสมและช่วยให้ไวรัสหลีกเลี่ยงการถูกจดจำจาก CTLs ^{[ 139 ]}การกลายพันธุ์อาจมีผลที่แตกต่างกันสามประการ การกลายพันธุ์อาจมีผลเสีย บางอย่างเพิ่มความเหมาะสมผ่านการกลายพันธุ์แบบชดเชย และสุดท้าย การกลายพันธุ์อาจหักล้างกัน ส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์ที่เป็นกลางแบบชดเชย^{[ 140 ] [ 134 ] [ 133 ]}

ในจีโนมของมนุษย์ ความถี่และลักษณะของการกลายพันธุ์แบบ de novo ได้รับการศึกษาในฐานะปัจจัยบริบทที่สำคัญต่อวิวัฒนาการของเรา เมื่อเปรียบเทียบกับจีโนมอ้างอิงของมนุษย์ จีโนมของมนุษย์โดยทั่วไปจะแตกต่างกันประมาณ 4.1 ถึง 5.0 ล้านตำแหน่ง และความหลากหลายทางพันธุกรรมส่วนใหญ่นี้มีร่วมกันโดยประชากรเพียงประมาณ 0.5% เท่านั้น^{[ 141 ]}จีโนมของมนุษย์โดยทั่วไปยังประกอบด้วยตัวแปรหายาก 40,000 ถึง 200,000 ตัวที่พบในประชากรน้อยกว่า 0.5% ซึ่งเกิดขึ้นได้จากการกลายพันธุ์แบบ de novo ในเซลล์สืบพันธุ์อย่างน้อยหนึ่งครั้งในประวัติศาสตร์วิวัฒนาการของมนุษย์^{[ 142 ]}การกลายพันธุ์แบบ de novo ยังได้รับการวิจัยว่ามีบทบาทสำคัญในการคงอยู่ของโรคทางพันธุกรรมในมนุษย์ ด้วยความก้าวหน้าล่าสุดในการจัดลำดับรุ่นต่อไป (NGS) การกลายพันธุ์แบบ de novo ทุกประเภทภายในจีโนมสามารถศึกษาได้โดยตรง ซึ่งการตรวจพบจะให้ข้อมูลเชิงลึกมากมายเกี่ยวกับสาเหตุของโรคทางพันธุกรรมทั้งที่หายากและทั่วไป ปัจจุบัน การประมาณค่าที่ดีที่สุดของอัตราการกลายพันธุ์ SNV ในเซลล์สืบพันธุ์ของมนุษย์โดยเฉลี่ยคือ 1.18 x 10^-8 โดยมีการกลายพันธุ์ใหม่ประมาณ 78 ครั้งต่อรุ่น ความสามารถในการจัดลำดับจีโนมทั้งหมดของพ่อแม่และลูกหลานทำให้สามารถเปรียบเทียบอัตราการกลายพันธุ์ระหว่างรุ่น ซึ่งช่วยจำกัดความเป็นไปได้ของต้นกำเนิดของความผิดปกติทางพันธุกรรมบางอย่าง^{[ 143 ]}

วิกิมีเดียคอมมอนส์มีสื่อที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์

• Jones S , Woolfson A, Partridge L (6 ธันวาคม 2007). "การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม"ในยุคของเราสถานีวิทยุ BBC Radio 4 สืบค้นเมื่อ18 ตุลาคม 2015
• Liou S (5 กุมภาพันธ์ 2011). "ทุกเรื่องเกี่ยวกับการกลายพันธุ์" . HOPES . โครงการเผยแพร่ความรู้เกี่ยวกับโรคฮันติงตันที่สแตนฟอร์ด. สืบค้นเมื่อ18 ตุลาคม 2015 .
• "ฐานข้อมูลการกลายพันธุ์เฉพาะตำแหน่ง"ไลเดน ประเทศเนเธอร์แลนด์: ศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยไลเดนสืบค้นเมื่อ 18 ตุลาคม 2558
• "ยินดีต้อนรับสู่เว็บไซต์ Mutalyzer"ไลเดน ประเทศเนเธอร์แลนด์: ศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยไลเดนสืบค้นข้อมูลเมื่อ 18 ตุลาคม 2558– เว็บไซต์Mutalyzer