ริสเลเนมดาซ

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่ออื่นๆ	CERC-301; MK-0657
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก
ประเภทของยา	สารต้านตัวรับ NMDAแบบเลือกจำเพาะ
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC 4-เมทิลเบนซิล (3 S ,4 R )-3-ฟลูออโร-4-[(2-ไพริมิดินิลอะมิโน)เมทิล]-1-พิเพอริดีนคาร์บอกซิเลต
หมายเลข CAS	808732-98-1
PubChem CID	11394238
เคมสไปเดอร์	9569140
มหาวิทยาลัย	5HAM167S5T
เคกก์	ดี11340
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล2068839
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID801031864
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 19 H 23 F N 4 O 2
มวลโมลาร์	358.417  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม CC1=CC=C(C=C1)COC(=O)N2CC[C@@H]([C@@H](C2)F)CNC3=NC=CC=N3
อินชิ InChI=1S/C19H23FN4O2/c1-14-3-5-15(6-4-14)13-26-19(25)24-10-7-16(17(20)12-24)11-23-18-21-8-2-9-22-18/h2-6,8-9,16-17H,7,10-13H2,1H3,(H,21,22,23)/t16-,17-/m1/s1 รหัสสินค้า: RECBFDWSXWAXHY-IAGOWNOFSA-N

ริสเลเนมดาซ (ชื่อรหัสระหว่างการพัฒนาCERC-301 , MK-0657 ) เป็นสารต้านตัวรับ NMDA subunit 2B (NR2B) ที่ออกฤทธิ์ทางปากและมีความเฉพาะเจาะจง ซึ่งอยู่ระหว่างการพัฒนาโดย Cerecor ในสหรัฐอเมริกาเพื่อใช้เป็นยาเสริมในการรักษาภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษา (TRD) ^{[ 1 ]}ในเดือนพฤศจิกายน 2013 ได้มีการเริ่มการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 ^{[ 2 ]}และในเดือนเดียวกันนั้น ริสเลเนมดาซได้รับการอนุมัติให้เป็นยาเร่งด่วน (Fast Track Designation)จากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาสำหรับการรักษา TRD ^{[ 3 ]}

การศึกษานำร่องได้รับการตีพิมพ์ในปี 2555 ^{[ 1 ]}และการทดลองระยะที่ 2 เสร็จสิ้นในปี 2557 แต่ถือว่าไม่เพียงพอ^{[ 4 ]}การทดลองระยะที่ 2 ครั้งที่สองในปี 2559 ก็พบว่ายาไม่สามารถแสดงประสิทธิภาพในการรักษาภาวะซึมเศร้าได้^{[ 5 ]}

ริสเลเนมดาซเป็นสารต้าน ตัวรับ NMDAโมเลกุลขนาดเล็ก ตัวรับ NMDA ประกอบด้วยหน่วยย่อยหลายหน่วย แต่ริสเลเนมดาซมีความจำเพาะต่อหน่วยย่อย GluN2B ซึ่งพบได้เฉพาะในไขสันหลังและสมองส่วนหน้า เท่านั้น ริสเลเนมดาซจับกับหน่วยย่อย GluN2B โดยเฉพาะเพื่อป้องกันไม่ ให้ กลูตาเมต ภายในร่างกาย ออกฤทธิ์ต่อหน่วยย่อยนั้น ถือว่าเป็นยาใหม่สำหรับการรักษาโรคซึมเศร้าชนิดรุนแรง (MDD) และโรคซึมเศร้าที่รักษาได้ยาก (TRD) เนื่องจากมีประสิทธิภาพทันทีเมื่อรับประทานในรูปแบบยาเม็ด^{[ 6 ]}ริสเลเนมดาซและสารเมตาโบไลต์ที่ออกฤทธิ์แสดงให้เห็นว่าเริ่มออกฤทธิ์ภายในประมาณ 1 ชั่วโมง และมีครึ่งชีวิต 12–17 ชั่วโมง และ 21–26 ชั่วโมง ตามลำดับ^{[ 1 ] [ 7 ]}ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความสัมพันธ์ในการจับกับเป้าหมายสูงมาก ( K _i  = 8.1 nM) ^{[ 1 ]}ความจำเพาะนี้ทำให้ริสเลเนมดาซสามารถบรรเทาอาการซึมเศร้าได้โดยไม่มีผลข้างเคียงมากมายเนื่องจากการจับเป้าหมายที่ไม่ถูกต้อง^{[ 7 ]}

Cerecor ได้รับสิทธิ์แต่เพียงผู้เดียวจาก Merck ในปี 2013 ในการพัฒนาสารต้านตัวรับ NMDA สำหรับการรักษาโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง (MDD) สารประกอบที่ได้มาจาก Merck นี้ในที่สุดก็กลายเป็น rislenemdaz ^{[ 8 ]}เงินทุนที่ได้จากการเสนอขายหุ้น IPO ของ Cerecor ในปี 2015 และข้อตกลงการซื้อหุ้นสามัญกับ Aspire Capital Fund ในปี 2016 ถูกนำมาใช้เพื่อพัฒนาโมเลกุลนี้ต่อไป^{[ 9 ] [ 10 ]}ปัจจุบัน Cerecor ถือครองสิทธิบัตรสามกลุ่มเกี่ยวกับ rislenemdaz ในสหรัฐอเมริกาและประเทศอื่นๆ อีกหลายประเทศ สิทธิบัตรเหล่านี้ครอบคลุมถึงองค์ประกอบของสาร วิธีการผลิต วิธีการใช้ รวมถึงการอ้างสิทธิ์ในรูปภาพของ rislenemdaz และเกลือทางเภสัชกรรมใดๆ ของมัน สิทธิบัตรเหล่านี้จะเริ่มหมดอายุในปี 2022 แต่บางส่วนจะไม่หมดอายุจนกว่าจะถึงปี 2035 ^{[ 11 ]}

คู่แข่งทางการค้าของยานี้ ได้แก่apimostinel (NRX-1074) ของNaurexและ4-chlorokynurenine (AV-101) จาก VistaGen Therapeutics ^{[ 12 ]}

การวิจัยเกี่ยวกับการใช้คีตามีนในการรักษา MDD ได้ระบุแล้วว่ายาชนิดนี้มีประสิทธิภาพในการลดอาการซึมเศร้าได้อย่างรวดเร็ว^{[ 13 ]}น่าเสียดายที่คีตามีนมีฤทธิ์ทำให้เกิดการแยกตัวอย่างรุนแรง ทำให้ผู้ป่วยอยู่ในสภาวะคล้ายภวังค์หลังการให้ยา และนำไปสู่การใช้ในทางที่ผิดเพื่อความบันเทิง ในปี 2551 บริษัทไฟเซอร์ ได้ทำการศึกษาเพื่อพิสูจน์แนวคิดโดย ใช้ยาต้าน NR2B ที่ชื่อแทรกโซโพรดิลซึ่งพิสูจน์ได้ว่ายาที่คล้ายกับคีตามีนสามารถใช้รักษาอาการซึมเศร้าได้โดยไม่ทำให้เกิดผลการแยกตัวเหมือนยาชนิดนั้น^{[ 14 ]}ในที่สุดแทรกโซโพรดิลก็ถูกยกเลิกจากการพัฒนาเนื่องจาก ปัญหาเรื่อง การดูดซึมและโอกาสที่จะทำให้เกิด การ ยืด ระยะ QT

การศึกษาทางคลินิกเบื้องต้นครั้งแรกของริสเลเนมดาซดำเนินการในปี 2015 โดยมุ่งเน้นไปที่การประเมินความปลอดภัยและลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์ของโมเลกุลในหนูและกลุ่มผู้ชายจำนวนเล็กน้อย การศึกษาแสดงให้เห็นว่าริสเลเนมดาซสามารถดูดซึมได้ดีมากเมื่อรับประทานทางปาก ออกฤทธิ์เร็ว และปลอดภัยเมื่อเทียบกับโมเลกุลที่คล้ายคลึงกันอื่นๆ ซึ่งก่อให้เกิดปัญหาความเสื่อมของระบบประสาทในหนู^{[ 7 ]}การทดลองทางคลินิกกับผู้เข้าร่วม 135 คน พบว่าริสเลเนมดาซไม่มีผลต่อคลื่นไฟฟ้าหัวใจในมนุษย์อย่างที่พบในทราโซโพรดิล^{[ 15 ]}

Rislenemdaz เริ่มการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มสองทางระยะที่ 2 ครั้งแรก ( NCT01941043 ) ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2556 การศึกษานี้ได้รับทุนสนับสนุนจากการระดมทุนรอบ Series B มูลค่า 32 ล้านดอลลาร์สหรัฐ นำโดยบริษัทร่วมทุน เช่นNew Enterprise Associates (NEA), Apple Tree Partners (ATP) และ MPM Capital ^{[ 16 ]}การทดลองประกอบด้วยผู้ป่วย 135 รายที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคซึมเศร้าชนิดรุนแรง (MDD) ซึ่งดื้อต่อการรักษาด้วย SSRI/SNRI การศึกษานี้กินเวลา 28 วัน และผู้ป่วยได้รับยา rislenemdaz ขนาด 8 มก./วัน เพื่อดูการเปลี่ยนแปลงในคะแนน Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) ของผู้ป่วยภายในวันที่ 7 แต่ไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญ^{[ 15 ] [ 6 ]}

อย่างไรก็ตาม ในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2558 Cerecor ประกาศว่าขนาดยา 8 มิลลิกรัมสำหรับการศึกษาไม่บรรลุวัตถุประสงค์หลักของการศึกษา แม้ว่าการศึกษาจะแสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยและความทนทานของริสเลเนมดาซก็ตาม บริษัทฯ ยังประกาศอีกว่าในการศึกษาแยกต่างหาก พบว่าขนาดยาต่อวันที่สูงขึ้นสามารถรักษาผู้ป่วยได้อย่างปลอดภัย ซึ่งบ่งชี้ว่าสามารถใช้ยาในขนาดที่สูงขึ้นในการทดลองทางคลินิกในอนาคตได้^{[ 6 ]}

Cerecor ดำเนินการทดลองทางคลินิกเฟส II แบบสุ่มสองทาง ควบคุมด้วยยาหลอก ครั้งที่สอง ( NCT02459236 ) เพื่อศึกษาผลของยา rislenemdaz ขนาด 12 มก./วัน และ 20 มก./วัน ในผู้ป่วย MDD มีการเปลี่ยนแปลงหลายอย่างในการศึกษาเพื่อให้มีโอกาสประสบความสำเร็จสูง และมีข้อมูลเบื้องต้นใหม่จากการศึกษานี้ในเดือนพฤศจิกายน 2016 ^{[ 6 ]}อย่างไรก็ตาม การศึกษารายงานในเดือนพฤศจิกายน 2016 ว่ายาไม่แสดงประสิทธิภาพ^{[ 5 ]}

• รายชื่อยาต้านอาการซึมเศร้าที่อยู่ระหว่างการวิจัย
• รายชื่อยาที่อยู่ระหว่างการวิจัยเพื่อรักษาภาวะไม่ทนต่อการเปลี่ยนท่า

• CERC-301 - Cerecor, Inc. เก็บถาวรเมื่อ 2016-10-20 ที่Wayback Machine
• CERC-301 - AdisInsight