ในช่วงหลายสัปดาห์ก่อนที่เยอรมนีจะบุกสหภาพโซเวียตทิโมเชนโกและซูคอฟกังวลกับรายงานที่ว่าเครื่องบินเยอรมันบินข้ามพรมแดนโซเวียตอย่างน้อยวันละ 10 ครั้ง และในวันที่ 13 มิถุนายน พวกเขาขออนุญาตสตาลินให้เตรียมกองกำลังที่ชายแดนตะวันตกให้พร้อมรบ แต่ถูกปฏิเสธเพราะสตาลินเชื่อมั่นว่าจะไม่มีการบุกของเยอรมนีก่อนฤดูใบไม้ผลิปี 1942 ^{[ 10 ]}

พลเอกอีวาน โบลดินรองผู้บัญชาการแนวรบด้านตะวันตก เล่าในบันทึกความทรงจำที่ตีพิมพ์เมื่อ 20 ปีต่อมาว่า ในช่วงเช้าตรู่ของการรุกราน ในวันที่ 22 มิถุนายน ขณะที่เมืองหลายแห่งในเบลารุส รวมถึงเมืองกรอดโนกำลังถูกทิ้งระเบิด เครื่องบินถูกทำลายบนพื้นดิน ทหารถูกกราดยิง และพลร่มเยอรมันกำลังลงจอดหลังแนวรบของกองทัพแดง ทิโมเชนโกได้โทรมาหาเขาพร้อมคำสั่งว่า "ห้ามดำเนินการใดๆ ต่อชาวเยอรมันโดยที่เราไม่รู้ ... สหายสตาลินได้ห้ามไม่ให้เปิดฉากยิงปืนใหญ่ใส่ชาวเยอรมัน" ^{[ 11 ]}

เมื่อวันที่ 23 มิถุนายน ทิโมเชนโกได้รับการแต่งตั้งเป็นประธานของสตาวกาซึ่งเป็นกองบัญชาการสูงสุดของกองทัพโซเวียต^{[ 12 ]}ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2484 สตาลินได้เปลี่ยนตัวทิโมเชนโกจากตำแหน่งผู้บัญชาการกลาโหมและประธานของสตาวกา ในเวลาเดียวกันแนวรบด้านตะวันตกถูกแบ่งออกเป็นสามส่วน โดยทิโมเชนโกได้รับมอบหมายให้บัญชาการ แนวรบกลาง^{[ 4 ]}เพื่อดูแลการถอยทัพพร้อมรบจากชายแดนไปยังสโมเลนสค์แนวรบด้านเหนืออยู่ภายใต้การบัญชาการของโวโรชิลอฟ และแนวรบด้านตะวันตกเฉียงใต้ภายใต้การบัญชาการของบูดิออนนี ซึ่งทั้งสองถูกสตาลินปลดออกจากตำแหน่งเนื่องจากไร้ความสามารถหลังจากเพียงไม่กี่สัปดาห์^{[ 13 ]}ทิโมเชนโกถูกย้ายไปยูเครนในเดือนกันยายนเพื่อแทนที่บูดิออนนีและฟื้นฟูความสงบเรียบร้อยที่ประตูเมืองเคียฟเมื่อวันที่ 23 ตุลาคม โซเวียตได้แต่งตั้งทิโมเชนโกให้บัญชาการครึ่งใต้ทั้งหมดของแนวรบด้านตะวันออก และเกออร์กี จูคอฟ บัญชาการครึ่งเหนือ^{[ 14 ]}ในเดือนพฤศจิกายนและธันวาคม พ.ศ. 2484 ทิโมเชนโกได้จัดตั้งการโจมตีตอบโต้ครั้งใหญ่ใน ภูมิภาค รอสตอฟรวมถึงการสร้างฐานที่มั่นในแนวป้องกันของเยอรมันทางใต้ของคาร์คิฟในเดือนมกราคม พ.ศ. 2485 ^{[ 4 ]}

ในเดือนพฤษภาคม ปี 1942 ทิโมเชนโกพร้อมกำลังพล 640,000 นาย ได้เปิดฉากการโจมตีตอบโต้ ( ยุทธการคาร์คอฟครั้งที่สอง ) ซึ่งเป็นความพยายามครั้งแรกของโซเวียตในการช่วงชิงความได้เปรียบในสงครามช่วงฤดูใบไม้ผลิ หลังจากที่โซเวียตประสบความสำเร็จในช่วงแรก เยอรมันได้โจมตีกลับทางด้านปีกใต้ที่เปิดโล่งของทิโมเชนโก ทำให้การรุกหยุดชะงัก ล้อมกองทัพของทิโมเชนโก และเปลี่ยนยุทธการครั้งนี้ให้กลายเป็นความพ่ายแพ้ครั้งใหญ่ของโซเวียต

ข้อเท็จจริงที่ว่าเขาเป็นนายทหารอาวุโสที่สุดของกองทัพโซเวียตที่บัญชาการแนวหน้าในช่วงปีแรกๆ หลังจากการรุกรานของเยอรมนี ทำให้ทิโมเชนโกกลายเป็นบุคคลที่มีชื่อเสียงระดับนานาชาติในช่วงสั้นๆ โดยได้รับการยกย่องอย่างมากในสหรัฐอเมริกาและสหราชอาณาจักรโดยเฉพาะ ในฐานะอัจฉริยะทางการทหาร ตามบันทึกที่เขียนขึ้นในภายหลังในช่วงสงคราม:

จอมพลทิโมเชนโกโด่งดังขึ้นมาอย่างรวดเร็วและไม่คาดคิดราวกับดาวตกท่ามกลางท้องฟ้าที่มืดมิดผิดปกติ และก็จางหายไปอย่างรวดเร็วและไม่คาดคิดเช่นกัน ตั้งแต่เดือนมิถุนายน พ.ศ. 2484 ถึงประมาณกรกฎาคม พ.ศ. 2485 เขาโด่งดังมากจนชาวต่างชาติ โดยเฉพาะชาวเวลส์และชาวไอริช พยายามที่จะลดรัศมีแห่งความรุ่งโรจน์ของเขาลงโดยอ้างว่าตนเองมีเชื้อสายเดียวกับเขา ชาวเวลส์กล่าวว่าทิโมธี เจนกินส์เป็นบรรพบุรุษของจอมพลที่อพยพไปรัสเซียเพื่อทำงานเป็นช่างเครื่องและแต่งงานกับหญิงสาวชาวยูเครน ชาวไอริชก็เล่าเรื่องราวที่คล้ายกันเกี่ยวกับทิม โอเชนโก ในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2485 นักเขียนอารมณ์ขันชาวอเมริกันเขียนว่า "ฉันกำลังรอฟังข่าวจากชาวโปแลนด์ ชาวเช็ก ชาวบราซิล และชาวกรีก ทุกคนอยากเป็นผู้ชนะ" แต่ในขณะนั้นเอง จอมพลทิโมเชนโกก็เริ่มเสื่อมถอยจากความรุ่งโรจน์^{[ 15 ]}

ความสำเร็จของนายพลเกออร์กี ซูคอฟ ในการป้องกันมอสโกในช่วงเดือนธันวาคม พ.ศ. 2484 ทำให้สตาลินเชื่อว่าเขาเป็นผู้บัญชาการที่ดีกว่าทิโมเชนโก เมื่อวันที่ 22 กรกฎาคม พ.ศ. 2485 สตาลินได้เปลี่ยนตัวทิโมเชนโกเป็นวาซีลี กอร์ดอฟในตำแหน่งผู้บัญชาการแนวรบสตาลิน กราด เนื่องจากความล้มเหลวของเขาจนถึงจุดนั้นของสงคราม^{[ 16 ]}แต่งตั้งเขาเป็น "ประธานกองบัญชาการสูงสุด" เขาถูกเรียกตัวกลับเข้ารับราชการในฐานะผู้บัญชาการโดยรวมของแนวรบตะวันตกเฉียงเหนือระหว่างเดือนตุลาคม พ.ศ. 2485 ถึงมีนาคม พ.ศ. 2486 ^{[ 17 ]}

ถึงกระนั้น ทิโมเชนโกก็ยังคงมีบทบาททางการทหารอย่างแข็งขันในระยะหลังของสงคราม ตั้งแต่เดือนมีนาคม พ.ศ. 2486 เขาได้รับการแต่งตั้งให้เป็นตัวแทนของสตาวกา (กองบัญชาการสูงสุด) เพื่อประสานงานการปฏิบัติการในหลายแนวรบ เขาได้มีส่วนร่วมในการพัฒนาและดำเนินการปฏิบัติการบางอย่าง ตั้งแต่เดือนมีนาคมถึงมิถุนายน พ.ศ. 2486 ทิโมเชนโกได้ประสานงานแนวรบโวลคอฟและเลนินกราดระหว่างการสู้รบในเขตเลนินกราด ภายในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2486 เขาได้ประสานงานแนวรบคอเคซัสเหนือและกองเรือทะเลดำ ดูแลการปลดปล่อยคอเคซัสเหนือและโนโวรอสซิสค์ปฏิบัติการยกพลขึ้นบกที่คาบสมุทรเคิร์ชซึ่งปูทางไปสู่การปลดปล่อยไครเมียในเวลาต่อมา ตั้งแต่เดือนกุมภาพันธ์ถึงมิถุนายน พ.ศ. 2487 เขาดูแลการปฏิบัติการของแนวรบบอลติกที่ 2 และ 3 รวมถึงปฏิบัติการสตารอรุสโก-โนโวร์เชฟสกายา ตั้งแต่เดือนสิงหาคม พ.ศ. 2487 จนกระทั่งสิ้นสุดสงคราม เขาได้ประสานงานการปฏิบัติการของแนวรบยูเครนที่ 2, 3 และ 4 ^{[ 18 ]}

ทิโมเชนโกได้รับเครื่องราชอิสริยาภรณ์ซูโวรอฟชั้นที่ 1 เป็นครั้งแรก เนื่องมาจากความสำเร็จในคอเคซัสและหัวสะพานในไครเมีย^{[ 19 ]}หลังจากกองทัพแดงปลดปล่อยคีชีเนาเมื่อวันที่ 25 สิงหาคม ระหว่างการรุกของจัสซี-คิชิเนฟ ทิโมเชนโกได้ส่งโทรเลขถึงสตาลินเพื่อยกย่องความสำเร็จของแนวรบยูเครนที่ 2 และ 3 ภายใต้การประสานงานของเขา และขอให้เลื่อนตำแหน่งผู้บัญชาการของแนวรบทั้งสอง คือ มาลินอฟสกีและโทลบูคิน ขึ้นเป็นจอมพลแห่งสหภาพโซเวียตผู้บัญชาการทั้งสองได้รับการเลื่อนตำแหน่งจริง และทิโมเชนโกก็ได้รับเครื่องราชอิสริยาภรณ์ซูโวรอฟชั้นที่ 1 อีกเครื่องหนึ่งด้วย^{[ 20 ] [ 21 ]}เมื่อวันที่ 4 มิถุนายน พ.ศ. 2488 ทิโมเชนโกได้รับเครื่องราชอิสริยาภรณ์แห่งชัยชนะสำหรับการมีส่วนร่วมในสงคราม

ในปี ค.ศ. 1945 ทิโมเชนโกเข้าร่วมการประชุมยัลตามีข่าวลือในสื่อตะวันตกว่าสตาลินทำร้ายทิโมเชนโก แต่ต่อมาข่าวลือนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าไม่เป็นความจริง

ระหว่างวันที่ 15 สิงหาคม พ.ศ. 2488 ถึง 15 กันยายน พ.ศ. 2488 ทิโมเชนโกเดินทางไปคนเดียวเพื่อตรวจสอบค่ายผู้พลัดถิ่น ส ตารีโดโรกี ซึ่ง เป็นที่พักพิงของผู้รอดชีวิต จากค่ายกักกันเอา ชวิต ซ์หลังจากได้รับการปลดปล่อย ต่อมาพริโม เลวี (นักโทษ 174517) ได้เขียนไว้ในหนังสือ The Truceว่าทิโมเชนโกผู้สูงใหญ่ได้ "คลานออกมาจากรถFiat 500A Topolino คันเล็กๆ " เพื่อประกาศว่าผู้รอดชีวิตที่ได้รับการปลดปล่อยจะเริ่มการเดินทางกลับบ้านครั้งสุดท้ายในไม่ช้า^{[ 22 ]}