โปรตีนจำลองดีเอ็นเอชนิด Orc1/Cdc6 ในอาร์เคีย
โครงสร้างผลึกของ CDC6 จากP. aerophilum ( PDB : 1FNN ​) โดเมนสีเขียวและสีน้ำเงินคือโดเมน AAAโดเมนสีแดงคือโดเมน HTH ปลาย C ของ Cdc6 (กล่องข้อมูลด้านล่าง) [ 1 ]
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	ออร์ค1/ซีดีซี6_อาร์ค
อินเตอร์โปร	IPR014277
โครงสร้างโปรตีนที่มีอยู่: พีดีบี   IPR014277   อัลฟาโฟลด์ IPR014277

Cdc6หรือcell division cycle 6เป็นโปรตีนใน เซลล์ ยูคาริโอตโดยส่วนใหญ่ศึกษาในยีสต์Saccharomyces cerevisiae ( P09119 ) เป็นตัวควบคุมที่สำคัญของการจำลองดีเอ็นเอและมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นและบำรุงรักษากลไกจุดตรวจสอบในวงจรเซลล์ที่ประสานระยะ Sและไมโทซิสเป็นส่วนหนึ่งของคอมเพล็กซ์ก่อนการจำลอง (pre-RC)และจำเป็นสำหรับการโหลด โปรตีน บำรุงรักษามินิโครโมโซม (MCM) ลงบนดีเอ็นเอ ซึ่งเป็นขั้นตอนสำคัญในการเริ่มต้นการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ นอกจากนี้ยังเป็นสมาชิกของตระกูลAAA+ ATPasesและมีความสัมพันธ์อย่างมากกับORC1ทั้งสองเป็นโปรตีนเดียวกันในอาร์เคีย^{[ 2 ]}

มนุษย์มีเพียงยีนเดียวที่สร้างโปรตีน Cdc6 คือ CDC6

CDC6 เป็น โปรตีนที่จับกับ ATPและเป็นสมาชิกของคอมเพล็กซ์ก่อนการจำลองแบบ (pre-RC)ร่วมกับคอมเพล็กซ์การจดจำต้นกำเนิด (ORC) Cdt1และคอมเพล็กซ์ MCM (ประกอบด้วย MCM2-7p) CDC6 จะประกอบขึ้นหลังจาก ORC ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ ATP และจำเป็นสำหรับการโหลดโปรตีน MCM ลงบน DNA การสร้างภาพใหม่จาก ภาพ กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแสดงให้เห็นว่าคอมเพล็กซ์ ORC-CDC6 สร้างโครงสร้างรูปวงแหวนที่มีขนาดใกล้เคียงกับเฮลิเคส MCM รูปวงแหวน^{[ 4 ]}แบบจำลองความละเอียดระดับอะตอมใกล้เคียงของคอมเพล็กซ์ ORC-Cdc6-Cdt1-Mcm2-7 (OCCM) ทั้งหมดพร้อม DNA ได้รับการประกอบขึ้นจากข้อมูล EM ในปี 2017 ^{[ 5 ]} เชื่อกันว่าคอมเพล็กซ์ CDC6-Cdt1 ใช้การไฮโดรไลซิสของ ATP เพื่อสอด DNA ผ่านรูตรงกลางของโดนัท MCM ^{[ 6 ]} การกลายพันธุ์ในโมทีฟการจับของ CDC6 บ่งชี้อย่างชัดเจนว่าการจับและการไฮโดรไลซิสของ ATP เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการทำงานของมัน^{[ 7 ]}ข้อกำหนดขั้นต่ำสำหรับการจับกับ DNA ได้รับการระบุตำแหน่งภายในลำดับกรดอะมิโน 47 ตัว^{[ 8 ]}นอกจากนี้ Cdc6 ยังยับยั้งการกระตุ้นของไคเนสเฟส M p34cdc2/CDC28 โดยอ้อม ดังนั้นการแบ่งนิวเคลียสจึงถูกยับยั้ง^{[ 9 ]}

โดยปกติแล้ว CDC6 จะมีอยู่ในระดับสูงในช่วงระยะ G1 ของวงจรเซลล์ส่วนหนึ่งเป็นเพราะยีน CDC6 จะถูกถอดรหัสเฉพาะในช่วงระยะ G1 เท่านั้น เมื่อเข้าสู่ระยะ S CDC6 จะถูกฟอสฟอริเลตโดย คอมเพล็กซ์ Cdc28 -Clb5-Clb6 (Cdk2) และส่งผลให้ไม่ทำงาน มีการแสดงให้เห็นแล้วโดยการแนะนำการกลายพันธุ์ใน CDC6 ที่ตำแหน่งที่ Cdk2 ฟอสฟอริเลต (ใกล้ปลาย N-terminus) ซึ่งยับยั้งการสลายตัว นอกจากนี้ การฟอสฟอริเลตยังสามารถเร่งปฏิกิริยาได้โดย Cdc28-Cln จากนั้น CDC6 ที่ไม่ทำงานจะถูกกำหนดเป้าหมายสำหรับการสลายตัวโดยการยูบิควิตินิเลชันที่ขึ้นอยู่กับ SCFCDC4 และหลังจากนั้นจะถูกสลายโดยโปรตีเอโซม ดังนั้น การควบคุม CDC6 จึงมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับกิจกรรมของ Cdk2 และเนื่องจากกิจกรรมของ Cdk2 มีการเปลี่ยนแปลงเป็นรอบหนึ่งครั้งต่อวัฏจักรเซลล์ การสะสมและการสลายตัวของ CDC6 จึงมีการเปลี่ยนแปลงเป็นรอบเช่นกัน

สามารถแยกแยะได้สองสถานะ ในสถานะแรก (ระหว่างเฟส G1) กิจกรรมของ Cdk2 ต่ำ CDC6 สามารถสะสมได้ ดังนั้น pre-RC จึงสามารถก่อตัวขึ้นได้แต่ไม่ถูกกระตุ้น ในสถานะที่สอง กิจกรรมของ Cdk2 สูง CDC6 จะถูกยับยั้ง ดังนั้น pre-RC จึงถูกกระตุ้นแต่ไม่ก่อตัว การเปลี่ยนแปลงนี้ทำให้มั่นใจได้ว่าการจำลองดีเอ็นเอจะเกิดขึ้นเพียงครั้งเดียวต่อรอบเซลล์ มีการแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกมากเกินไปของ CDC6 ไม่กระตุ้นการจำลองซ้ำในเซลล์ที่เกี่ยวข้อง อาจเนื่องมาจากการยับยั้งผ่าน CDK ที่รีเซ็ตนาฬิกาวงจรเซลล์ไปที่ G1 อย่างไรก็ตาม มีการเสนอแนะว่าการควบคุม CDC6 เป็นหนึ่งในกลไกที่ซ้ำซ้อนหลายอย่างที่ป้องกันการจำลองดีเอ็นเอซ้ำในเซลล์ยูคาริโอติก^{[ 10 ]}

โครงสร้างผลึกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ Cdc6/Orc1 จากอาร์เคียPyrobaculum aerophilumได้รับการแก้ไขแล้ว และมีการระบุโดเมนโครงสร้างสามโดเมน^{[ 1 ]}โดเมน I และ II สร้างไซต์การจับ/ไฮโดรไลซิส ATP และคล้ายกับ AAA+ ATPases อื่นๆ โดเมน III มีความสัมพันธ์เชิงโครงสร้างกับโดเมน winged-helix ดังนั้นอาจมีปฏิสัมพันธ์กับ DNA ต้นกำเนิด จากการศึกษาด้วยคอมเพล็กซ์การโหลดแคลมป์ γ ของ E. coli พบว่าโดเมน III เป็นตัวกลางในการโต้ตอบระหว่างโปรตีนกับโปรตีนกับ AAA+ ATPases อื่นๆ ใน pre-RC ซึ่งแสดงให้เห็นว่า CDC6 สร้างโฮโมไดเมอร์ในรูปแบบดั้งเดิม โดเมน I และ II สร้างโมเลกุลรูปทรงเม็ดมะม่วงหิมพานต์ที่จับATPในร่อง และยังสร้างโมทีฟเซนเซอร์สำหรับการจดจำ ATP/ADP โดเมนเหล่านี้ยังคิดว่าเป็นตัวกลางในการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในภายหลัง อย่างไรก็ตาม บทบาทหน้าที่ที่แน่นอนของโดเมนเหล่านี้ยังคงไม่ชัดเจน^{[ 8 ]}

มีการแสดงให้เห็นว่า CDC6 แสดง กิจกรรม โปรโตออนโคจีนิกการแสดงออกมากเกินไปของ Cdc6 รบกวนการแสดงออกของ ยีน ยับยั้งเนื้องอก INK4/ARFผ่านกลไกที่เกี่ยวข้องกับ การดัดแปลง เอพิเจเนติกของโครมาตินที่ตำแหน่ง INK4/ARF นอกจากนี้ การแสดงออกมากเกินไปของ CDC6 ในเซลล์ปฐมภูมิอาจส่งเสริมการจำลองดีเอ็นเอมากเกินไปและกระตุ้น การตอบสนองของภาวะ ชราภาพคล้ายกับที่เกิดจากการกระตุ้นออนโคยีน ผลการค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่าการควบคุมการแสดงออกของ CDC6 ที่ผิดปกติในเซลล์มนุษย์ก่อให้เกิดความเสี่ยงร้ายแรงต่อการเกิดมะเร็ง^{[ 3 ]}การลดลงของการแสดงออกของ CDC6 ในมะเร็งต่อมลูกหมากได้รับการสังเกตและเกี่ยวข้องกับลักษณะฟีโนไทป์ของมะเร็งต่อมลูกหมากที่รุนแรง^{[ 11 ]}ยิ่งไปกว่านั้น มีการสังเกตว่า Cdc6 มีการแสดงออกเพิ่มขึ้นอย่างมากในมะเร็งปากมดลูกมะเร็งปอดและมะเร็งสมอง^{[ 12 ]}

• Cdc6 ในฐานข้อมูลจีโนมยีสต์