p14ARF (เรียกอีกอย่างว่าARF tumor suppressor , ARF , p14 ^ARF ) เป็นโปรตีนเฟรมการอ่านทางเลือกที่ เป็นผลิตภัณฑ์ของตำแหน่ง CDKN2A (เช่น ตำแหน่ง INK4a / ARF ) ^{[ 1 ]} p14ARF ถูกเหนี่ยวนำขึ้นเพื่อตอบสนองต่อ การกระตุ้นการแบ่ง เซลล์ ที่สูงขึ้น เช่น สัญญาณการเจริญเติบโตที่ผิดปกติจากMYCและRas (โปรตีน) [ ^{2 ] มัน}สะสมอยู่ส่วนใหญ่ในนิวคลีโอลัสซึ่งมันสร้างคอมเพล็กซ์ที่เสถียรกับ NPM หรือMdm2ปฏิสัมพันธ์เหล่านี้ทำให้ p14ARF ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเนื้องอกโดยการยับยั้ง การสร้างไร โบโซมหรือเริ่มต้นการหยุดวงจรเซลล์และการตายของเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับp53ตามลำดับ^{[ 3 ]} p14ARF เป็นโปรตีนที่ผิดปกติในแง่ของการถอดรหัส องค์ประกอบกรดอะมิโน และการย่อยสลาย: มันถูกถอดรหัสในเฟรมการอ่าน ทางเลือก ของโปรตีนอื่น มันมีคุณสมบัติเป็นเบสสูง^{[ 1 ]}และมันถูกโพลียูบิควิตินที่ปลายN ^{[ 4 ]}

ทั้งp16INK4aและ p14ARF มีส่วนเกี่ยวข้องกับ การควบคุม วงจรเซลล์ p14ARF ยับยั้งmdm2จึงส่งเสริมp53ซึ่งส่งเสริม การกระตุ้น p21จากนั้น p21 จะจับและยับยั้ง คอมเพล็กซ์ ไซคลิน-CDKบาง ชนิด ซึ่งหากไม่ถูกยับยั้ง คอมเพล็กซ์เหล่านี้จะส่งเสริมการถอดรหัสของยีนที่จะนำเซลล์ผ่าน จุดตรวจสอบ G1 _/ Sของวงจรเซลล์ การสูญเสีย p14ARF จากการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัสใน ยีน CDKN2A ( INK4A ) จะนำไปสู่ระดับmdm2 ที่สูงขึ้น และส่งผลให้สูญเสียการทำงานของp53และการควบคุมวงจรเซลล์

ในหนูจะมีโปรตีนที่เทียบเท่ากันคือ p19ARF

ทรานสคริปต์ p14ARF ถูกระบุครั้งแรกในมนุษย์ในปี 1995 ^{[ 5 ] [ 6 ]}และผลิตภัณฑ์โปรตีน ได้รับการยืนยันในหนูในปีเดียวกันนั้น ^{[ 7 ]}ตำแหน่งยีนของมันอยู่บนแขนสั้นของโครโมโซม 9ในมนุษย์ และอยู่ในตำแหน่งที่สอดคล้องกันบนโครโมโซม 4 ในหนู^{[ 1 ]} มันตั้งอยู่ใกล้กับยีนสำหรับลำดับซ้ำแบบคู่ INK4a และ INK4b ซึ่งเป็นโปรตีนขนาด 16 kDa (p16 ^INK4a ) และ 15 kDa (p15 ^INK4b ) ตามลำดับ โปรตีน INK4 เหล่านี้ยับยั้งไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน D โดยตรง ได้แก่CDK4และCDK6มียีน INK4 อื่นๆ บนโครโมโซมอื่นๆ แต่ยีนเหล่านี้ไม่ได้เชื่อมโยงกับมะเร็งดังนั้นจึงไม่น่าจะมีฟังก์ชันที่ทับซ้อนกัน สารตั้งต้นที่สำคัญที่ขึ้นอยู่กับไซคลินคือโปรตีนเรตินอบลาสโตมา Rb ซึ่งจะถูกฟอสโฟรีเลตในช่วงปลายระยะ G1 ( ระยะ G1 ) ทำให้สามารถออกจากระยะ G1 ได้ โปรตีน Rb จำกัดการแพร่กระจายของเซลล์โดยการปิดกั้นการทำงานของ ปัจจัยการถอดรหัส E2Fซึ่งกระตุ้นการถอดรหัสของยีนที่จำเป็นสำหรับ การจำลอง ดีเอ็นเอเมื่อ Rb ถูกฟอสโฟรีเลตโดยไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน D และ E ในระหว่างระยะ G1 ของวงจรเซลล์ Rb จะไม่สามารถปิดกั้นการถอดรหัสที่ขึ้นอยู่กับ E2F ได้ และเซลล์สามารถก้าวไปสู่ระยะการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ ( ระยะ S ) ได้^{[ 8 ]}ดังนั้น INK4a และ INK4b จึงทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งเนื้องอกโดยการจำกัดการแพร่กระจายผ่านการยับยั้ง CDK ที่รับผิดชอบต่อการฟอสโฟรีเลตของ Rb ^{[ 7 ]}

นอกจากโปรตีน INK4a แล้ว โปรตีน ARF ที่ไม่เกี่ยวข้องจะถูกถอดรหัสจากเฟรมการอ่าน ทางเลือก ที่ตำแหน่ง INK4a/ARF ^{[ 1 ]} mRNA ของ INK4a และ p14ARF แต่ละตัวประกอบด้วยเอ็กซอน 3 ตัว พวกมันมีเอ็กซอน 2 และ 3 ร่วมกัน แต่มีทรานสคริปต์เอ็กซอน 1 ที่แตกต่างกัน 2 แบบ คือ α และ β เอ็กซอน 1β (E1β) แทรกอยู่ระหว่างยีนสำหรับ INK4a และ INK4b ^{[ 1 ]}แม้ว่าเอ็กซอน 1α (E1α) และ E1β จะมีเนื้อหาและขนาดใกล้เคียงกัน แต่ 5' AUG ( รหัสเริ่มต้น ) ของเอ็กซอน 1β มี โปรโมเตอร์ของตัวเองและเปิดเฟรมการอ่านทางเลือกในเอ็กซอน 2 ดังนั้นจึงได้ชื่อว่า p14ARF (เอ็กซอน 3 ของ ARF ไม่ได้รับการแปล) ด้วยเหตุนี้ INK4a และ p14ARF จึงมี ลำดับ กรดอะมิโน ที่ไม่เกี่ยวข้องกัน แม้ว่าจะมีบริเวณการเข้ารหัสที่ทับซ้อนกัน และมีฟังก์ชันที่แตกต่างกัน การใช้ลำดับรหัสแบบคู่เช่นนี้ไม่ค่อยพบในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ทำให้ p14ARF เป็นโปรตีนที่ผิดปกติ^{[ 1 ]}เมื่อพบ ARF β-transcript ก็คิดว่ามันอาจจะไม่ได้เข้ารหัสโปรตีน^{[ 5 ] [ 6 ]}ในมนุษย์ ARF จะถูกแปลเป็นโปรตีน [[p14 ^ARF ]] ขนาด 14 kDa ที่มีกรดอะมิโน 132 ตัว และในหนู จะถูกแปลเป็น p19 Arf ขนาด 19 kDa ที่มีกรดอะมิโน 169 ตัว[ ^{1 ]ส่วนโปรตีน} E1β ของ ARF ในหนูและมนุษย์มีความเหมือนกัน 45% โดยมีความเหมือนกันโดยรวมของ ARF 50% เมื่อเทียบกับความเหมือนกัน 72% ระหว่างส่วน E1α ของ INK4a ในหนูและมนุษย์ และความเหมือนกันโดยรวม 65% ^{[ 7 ]}

แม้ว่าโปรตีน INK4a และ ARF จะมีโครงสร้างและหน้าที่ที่แตกต่างกัน แต่ทั้งสองก็มีส่วนเกี่ยวข้องกับ การดำเนินไปของ วงจรเซลล์บทบาทการยับยั้งที่กว้างขวางของพวกมันอาจช่วยต่อต้าน สัญญาณ ที่ก่อให้เกิดมะเร็งได้ ดังที่กล่าวมาข้างต้น INK4a ยับยั้งการแพร่กระจายโดยการอนุญาตให้ Rb ยังคงเชื่อมโยงกับปัจจัยการถอดรหัสE2F โดยอ้อม ARF มีส่วนเกี่ยวข้องกับการกระตุ้น p53โดยการยับยั้งMdm2 (HDM2 ในมนุษย์) ^{[ 8 ]} Mdm2 จับกับ p53 ยับยั้งกิจกรรมการถอดรหัส นอกจากนี้ Mdm2 ยังมีกิจกรรม E3 ubiquitin ligase ต่อ p53 และส่งเสริมการส่งออก p53 จากนิวเคลียสของเซลล์ไปยังไซโตพลาสซึมเพื่อการย่อยสลาย โดยการต่อต้าน Mdm2 ARF อนุญาตให้กิจกรรมการถอดรหัสของ p53 เกิดขึ้น ซึ่งจะนำไปสู่การหยุดชะงักของวงจรเซลล์หรืออะพอพโทซิสดังนั้น การสูญเสีย ARF หรือ p53 จะทำให้เซลล์ได้เปรียบในการอยู่รอด^{[ 1 ]}

หน้าที่ของ ARF ส่วนใหญ่เกิดจากกลไก Mdm2/p53 อย่างไรก็ตาม ARF ยังยับยั้งการแพร่กระจายในเซลล์ที่ขาด p53 หรือ p53 และ Mdm2 ด้วย^{[ 9 ]} ในปี 2547 พบว่าหนึ่งในหน้าที่ที่ไม่ขึ้นกับ p53 ของ ARF เกี่ยวข้องกับการจับ กับ นิวคลีโอฟอสมีน /B23 (NPM) ^{[ 9 ]} NPM เป็น ชาเปอโรน ของไรโบโซมที่ เป็นกรด (โปรตีน)ที่เกี่ยวข้องกับการประมวลผลก่อนไรโบโซมและการส่งออกนิวเคลียสโดยไม่ขึ้นกับ p53 และเกิดการรวมตัวเป็นโอลิโกเมอร์กับตัวเองและ p14 ^ARFเกือบครึ่งหนึ่งของ p14 ^ARFพบในคอมเพล็กซ์ที่มี NPM ซึ่งมีมวลโมเลกุลสูง (2 ถึง 5 MDa) การแสดงออกของ ARF ที่ถูกบังคับจะชะลอการประมวลผลสารตั้งต้น 47S/45S rRNA ในระยะเริ่มต้น และยับยั้งการแตกตัวของ 32S rRNA สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า p14 ^ARFสามารถจับกับ NPM ซึ่งยับยั้งการประมวลผล rRNA ^{[ 9 ]}เซลล์ที่ไม่มี ARF มีพื้นที่นิวคลีโอลัสเพิ่มขึ้น การสร้างไร โบโซม เพิ่มขึ้น และการสังเคราะห์โปรตีน ที่เพิ่มขึ้นตามไปด้วย ^{[ 10 ]}อย่างไรก็ตาม ขนาดที่ใหญ่ขึ้นอันเป็นผลมาจากไรโบโซมและโปรตีนที่มากขึ้นไม่ได้เกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายที่เพิ่มขึ้น และฟีโนไทป์ที่ไม่มี ARF นี้เกิดขึ้นแม้ว่าระดับพื้นฐานปกติของ Arf มักจะต่ำ การลดระดับ ARF ด้วยsiRNAไปยังexon 1β ส่งผลให้มีการถอดรหัส rRNA การประมวลผล rRNA และการส่งออกไรโบโซมออกจากนิวเคลียสเพิ่มขึ้น การสร้างไรโบโซมที่ไม่ถูกจำกัดที่พบเมื่อ NPM ไม่จับกับ ARF จะไม่เกิดขึ้นหากไม่มี NPM อยู่ด้วย แม้ว่าการเหนี่ยวนำ ARF เพื่อตอบสนองต่อ สัญญาณ ที่ก่อให้เกิดมะเร็งจะถือว่ามีความสำคัญเป็นอันดับแรก แต่ระดับ ARF ที่ต่ำที่พบใน เซลล์ ระยะอินเตอร์เฟสก็มีผลอย่างมากในการควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์ ดังนั้น หน้าที่ของ ARF ระดับพื้นฐานในคอมเพล็กซ์ NPM/ARF ดูเหมือนจะเป็นการตรวจสอบการสร้างไรโบโซมและการเติบโตในสภาวะคงที่โดยไม่ขึ้นกับการป้องกันการแพร่กระจาย^{[ 10 ]}

โดยทั่วไป มะเร็งมักเกี่ยวข้องกับการสูญเสียการทำงานของ INK4a, ARF, Rb หรือp53 ^{[ 11 ]}หากไม่มี INK4a, Cdk4/6 สามารถ ฟอสโฟ รีเลต Rb ได้อย่างไม่เหมาะสม ส่งผลให้ การถอดรหัสที่ขึ้นอยู่กับ E2F เพิ่มขึ้น หากไม่มี ARF, Mdm2สามารถยับยั้ง p53 ได้อย่างไม่เหมาะสม ส่งผลให้เซลล์อยู่รอดได้มาก ขึ้น

พบว่าตำแหน่ง INK4a/ARF ถูกลบหรือปิดการทำงานในเนื้องอกหลายชนิด ตัวอย่างเช่น จากมะเร็งเต้านมปฐมภูมิ 100 ราย พบว่าประมาณ 41% มีความบกพร่องของ p14 ^{ARF [ 12 ]}ในการศึกษาแยกต่างหาก พบว่า 32% ของอะเดโนมา ในลำไส้ใหญ่ (เนื้องอกที่ไม่เป็นมะเร็ง) มีการปิดใช้งาน p14 ^ARFเนื่องจากการเมทิลเล ชั่นมากเกินไป ของโปรโมเตอร์แบบจำลองหนูที่ขาด p19 ^Arf , p53 และ Mdm2 มีแนวโน้มที่จะเกิดเนื้องอกมากกว่าหนูที่ไม่มี Mdm2 และ p53 เพียงอย่างเดียว ซึ่งแสดงให้เห็นว่า p19 ^Arfมีผลกระทบที่ไม่ขึ้นกับ Mdm2 และ p53 เช่นกัน^{[ 13 ]}การตรวจสอบแนวคิดนี้ทำให้เกิดการค้นพบ smARF เมื่อไม่นานมานี้^{[ 14 ]}

การลบแบบโฮโมไซกัสและการกลายพันธุ์อื่นๆ ของ CDK2NA (ARF) พบว่ามีความเกี่ยวข้องกับกลิโอบลาสโตมา^{[ 15 ]}

จนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้ ผลกระทบสองประการที่ทราบของ ARF คือการยับยั้งการเจริญเติบโตโดยปฏิกิริยาของ NPM และการเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสโดย ปฏิกิริยาของ Mdm2 ปัจจุบัน หน้าที่ของ ARF ที่เกี่ยวข้องกับ การตายที่ไม่ขึ้นกับ p53ได้รับการระบุว่าเป็นของไอโซฟอร์มไมโทคอนเดรีย ขนาดเล็ก ของ ARF คือ smARF ^{[ 14 ]}ในขณะที่ ARF แบบเต็มความยาวจะยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์โดย การหยุด วงจรเซลล์หรือ การตายแบบ อะพอพโทซิส ประเภทที่ 1 smARF จะฆ่าเซลล์โดยการตายแบบออโตฟาจีประเภทที่ 2 เช่นเดียวกับ ARF การแสดงออกของ smARF จะเพิ่มขึ้นเมื่อมีสัญญาณการแพร่กระจายที่ผิดปกติ เมื่อ smARF มีการแสดงออกมากเกินไป มันจะไปอยู่ที่เมทริกซ์ของไมโทคอนเดรียทำให้ศักยภาพและโครงสร้างของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียเสียหาย และนำไปสู่การตายของเซลล์แบบออโตฟาจี^{[ 16 ]}

การแปล ARF ที่ถูกตัดทอน smARF เริ่มต้นที่เมไทโอนีน ภายใน (M45) ของทรานสคริปต์ ARF ในเซลล์ของมนุษย์และหนู smARF ยังตรวจพบได้ในหนูแรต แม้ว่าจะไม่มีเมไทโอนีนภายในในทรานสคริปต์ของหนูแรตก็ตาม สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่ามีกลไกอื่นในการสร้าง smARF ซึ่งเน้นย้ำถึงความสำคัญของไอโซฟอร์มนี้^{[ 14 ]}บทบาทของ smARF แตกต่างจาก ARF เนื่องจากขาดสัญญาณระบุตำแหน่งในนิวเคลียส (NLS) และไม่สามารถจับกับMdm2หรือ NPM ได้^{[ 3 ]}อย่างไรก็ตาม ในเซลล์บางชนิด ARF แบบเต็มความยาวสามารถระบุตำแหน่งในไมโทคอนเดรียและกระตุ้นการตายของเซลล์ประเภท II ได้ ซึ่งบ่งชี้ว่านอกเหนือจากออโตฟาจีที่เป็นการตอบสนองต่อการอดอาหารหรือสิ่งแวดล้อมอื่นๆ แล้ว อาจเกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการกระตุ้นออนโคยีน ด้วย ^{[ 2 ]}

การแสดงออกของ ARF ถูกควบคุมโดยสัญญาณออนโคเจนิก การกระตุ้น ไมโทเจนิก ที่ผิดปกติ เช่น โดยMYCหรือRas (โปรตีน)จะเพิ่มการแสดงออกของ ARF เช่นเดียวกับการขยายตัวของp53หรือMdm2 ที่กลายพันธุ์ หรือการสูญเสีย p53 ^{[ 8 ]} ARF ยังสามารถถูกเหนี่ยวนำโดยการแสดงออกของE2F ที่ถูกบังคับ แม้ว่าการแสดงออกของ E2F จะเพิ่มขึ้นในระหว่าง วงจรเซลล์ แต่ การแสดงออกของ ARF อาจไม่เพิ่มขึ้น เนื่องจากอาจจำเป็นต้องมีการกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัสตัวที่สองที่ไม่รู้จักเพื่อป้องกันการตอบสนองของ ARF ต่อการเพิ่มขึ้นของ E2F ชั่วคราว^{[ 11 ]} ARF ถูกควบคุมในเชิงลบโดยคอมเพล็กซ์ Rb-E2F ^{[ 11 ]}และโดยการกระตุ้น p53 ที่ขยายตัว^{[ 8 ]}สัญญาณการเจริญเติบโตที่ผิดปกติยังเพิ่มการแสดงออกของ smARF ด้วย^{[ 16 ]}

ARF เป็นโปรตีน ที่มีความเป็นเบสสูง (pI>12) และ ไม่ชอบน้ำ^{[ 8 ]}คุณสมบัติความเป็นเบสของมันเกิดจากปริมาณอาร์จินีน โดยมีกรดอะมิโนอาร์จินีนมากกว่า 20% และมีไลซีนน้อยมากหรือไม่มีเลย ด้วยคุณลักษณะเหล่านี้ ARF จึงมีแนวโน้มที่จะไม่มีโครงสร้างเว้นแต่จะจับกับเป้าหมายอื่น มีรายงานว่ามันสร้างสารเชิงซ้อนกับโปรตีนมากกว่า 25 ชนิด แม้ว่าความสำคัญของการปฏิสัมพันธ์แต่ละครั้งจะยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด^{[ 1 ]}หนึ่งในการปฏิสัมพันธ์เหล่านี้ส่งผลให้เกิดกิจกรรมซูโมอิเลชัน ซึ่งบ่งชี้ว่า ARF อาจปรับเปลี่ยนโปรตีนที่มันจับด้วยโปรตีน SUMO เป็นตัวดัดแปลง ขนาดเล็กคล้ายยูบิควิติน ซึ่งจะถูกเพิ่มเข้าไปในกลุ่ม ε-อะมิโนของไลซีน กระบวนการนี้เกี่ยวข้องกับเอนไซม์ สามตัว เรียงกันคล้ายกับวิธีที่ยูบิควิตินิเลชันเกิดขึ้น E1 เป็นเอนไซม์กระตุ้น E2 เป็นเอนไซม์เชื่อมต่อ และ E3 เป็นไลเกส ARF เชื่อมโยงกับ UBC9 ซึ่งเป็น SUMO E2 เพียงตัวเดียวที่รู้จัก แสดงให้เห็นว่า ARF ช่วยอำนวยความสะดวกในการเชื่อมต่อ SUMO ความสำคัญของบทบาทนี้ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด เนื่องจากซูโมอิเลชันเกี่ยวข้องกับหน้าที่ต่างๆ เช่น การขนส่งโปรตีน การรบกวนยูบิควิติน และการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีน^{[ 1 ]}

ครึ่งชีวิตของ ARF อยู่ที่ประมาณ 6 ชั่วโมง^{[ 4 ]}ในขณะที่ครึ่งชีวิตของ smARF น้อยกว่า 1 ชั่วโมง^{[ 3 ]}ทั้งสองไอโซฟอร์มจะถูกย่อยสลายในโปรตีเอโซม [ ^{1 ] [ 4 ] ARF}ถูกกำหนดเป้าหมายไปยังโปรตีเอโซมโดยการยูบิควิตินิเลชันที่ปลาย N ^{[ 4 ]}โดยปกติโปรตีนจะถูกยูบิควิตินิเลชันที่ หมู่ ไลซีน อย่างไรก็ตาม [[p14 ^ARF ]] ของมนุษย์ไม่มีไลซีน และ p19 ^Arf ของหนู มีไลซีนเพียงตัวเดียว หากไลซีนของหนูถูกแทนที่ด้วยอาร์จินีน จะไม่มีผลต่อการย่อยสลาย ซึ่งบ่งชี้ว่ามันก็ถูกยูบิควิตินิเลชันที่ปลาย N เช่นกัน สิ่งนี้เพิ่มความพิเศษให้กับโปรตีน ARF เนื่องจากโปรตีนยูคาริโอต ส่วนใหญ่จะถูกอะเซทิ เลชันที่ปลาย Nซึ่งป้องกันการยูบิควิตินิเลชันที่ตำแหน่งนี้ กรดอะมิโนตัวรองสุดท้ายมีผลต่อประสิทธิภาพของการอะเซทิเลชัน โดยอะเซทิเลชันจะได้รับการส่งเสริมโดยกรดอะมิโนที่เป็นกรดและถูกยับยั้งโดยกรดอะมิโนที่เป็นเบส ลำดับกรดอะมิโนปลาย N ของ p19 ^Arf (Met-Gly-Arg) และ p14 ^ARF (Met-Val-Arg) จะถูกประมวลผลโดยเมไทโอนีนอะมิโนเปปติเดส แต่จะไม่ถูกอะเซทิเลชัน ทำให้ยูบิควิตินเนชันสามารถดำเนินต่อไปได้ อย่างไรก็ตาม ลำดับของ smARF ทำนายว่าเมไทโอนีนเริ่มต้นจะไม่ถูกตัดโดยเมไทโอนีนอะมิโนเปปติเดสและน่าจะถูกอะเซทิเลชัน ดังนั้นจึงถูกย่อยสลายโดยโปรตีเอโซมโดยไม่มียูบิควิตินเนชัน^{[ 1 ]}

ARF ในนิวเคลียสแบบเต็มความยาวดูเหมือนจะมีความเสถียรโดย NPM คอมเพล็กซ์ NPM-ARF ไม่ได้ปิดกั้นปลาย N ของ ARF แต่น่าจะปกป้อง ARF จากการถูกเข้าถึงโดยกลไกการย่อยสลาย^{[ 4 ​​]}โปรตีนเมทริกซ์ไมโทคอนเดรีย p32 ทำให้ smARF มีความเสถียร^{[ 16 ]}โปรตีนนี้จับกับโปรตีนของเซลล์และไวรัสต่างๆ แต่หน้าที่ที่แท้จริงของมันยังไม่เป็นที่ทราบ การลดระดับ p32 อย่างมากจะทำให้ระดับ smARF ลดลงอย่างมากโดยการเพิ่มการหมุนเวียน ระดับของ p19 ^Arfไม่ได้รับผลกระทบจากการลดระดับ p32 ดังนั้น p32 จึงทำให้ smARF มีความเสถียรโดยเฉพาะ อาจโดยการปกป้องมันจากโปรตีเอโซมหรือจากโปรตีเอสของไมโทคอน เดรี ย^{[ 16 ]}

• Bertwistle D, Sherr CJ (มกราคม 2550). "การควบคุมยีนยับยั้งเนื้องอก Arf ในหนูทรานส์เจนิก Emicro-Myc: การศึกษาตามยาวของการเกิดมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่เกิดจาก Myc" . Blood . 109 (2): 792– 4. doi : 10.1182/blood-2006-07-033985 . PMID  16968893 .
• Codogno P (มิถุนายน 2549). "Autophagy และการตายของเซลล์ที่ไม่ขึ้นกับ caspase: p19ARF เข้ามามีบทบาท" . Dev. Cell . 10 (6): 688– 9. doi : 10.1016/j.devcel.2006.05.003 . PMID  16740471 .
• Esteller M, Tortola S, Toyota M และคณะ (มกราคม 2000). "การปิดใช้งาน p14(ARF) ที่เกี่ยวข้องกับไฮเปอร์เมทิลเลชันเป็นอิสระจากเมทิลเลชันของ p16(INK4a) และสถานะการกลายพันธุ์ของ p53" Cancer Res . 60 ( 1): 129– 33. PMID  10646864
• Menéndez S, Khan Z, Coomber DW และคณะ (พฤษภาคม 2546) "การเกิดโอลิโกเมอร์ของยีนยับยั้งเนื้องอก ARF ในมนุษย์และการตอบสนองต่อความเครียดจากออกซิเดชัน" J. Biol . Chem . 278 (21): 18720–9 . doi : 10.1074/jbc.M211007200 . PMID  12582152
• Szklarczyk R, Heringa J, Pond SK, Nekrutenko A (กรกฎาคม 2550). "วิวัฒนาการแบบไม่สมมาตรอย่างรวดเร็วของตำแหน่งยีนยับยั้งเนื้องอก INK4a/ARF ที่เข้ารหัสคู่ขัดแย้งกับหน้าที่ของมัน" Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 104 (31): 12807– 12. Bibcode : 2007PNAS..10412807S . doi : 10.1073/pnas.0703238104 . PMC  1937548 . PMID  17652172 .
• Zhang Y, Xiong Y (พฤษภาคม 1999). "การกลายพันธุ์ในเอ็กซอน 2 ของ ARF ในมนุษย์ขัดขวางการแปลตำแหน่งนิวเคลียสและทำให้ความสามารถในการปิดกั้นการส่งออกนิวเคลียสของ MDM2 และ p53 ลดลง" . Mol. Cell . 3 (5): 579– 91. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80351-2 . PMID  10360174 .
• Tan, X; Anzick, SL; Khan, SG; Ueda, T; Stone, G; Digiovanna, JJ; Tamura, D; Wattendorf, D; Busch, D; Brewer, CC; Zalewski, C; Butman, JA; Griffith, AJ; Meltzer, PS; Kraemer, KH (2013). "การควบคุมเชิงลบแบบไคเมอริกของ p14ARF และ TBX1 โดยการย้ายตำแหน่ง at(9;22) ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งผิวหนัง หูหนวก และความบกพร่อง ในการซ่อมแซม DNA" Hum Mutat . 34 (9): 1250– 9. doi : 10.1002/humu.22354 . PMC  3746749. PMID  23661601 .

• Tumor+Suppressor+Protein+p14ARFที่ US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)