ไอโซฟอร์มโปรตีนหรือ " โปรตีนรูปแบบต่างๆ " ^{[ 1 ]}เป็นสมาชิกของกลุ่มโปรตีน ที่มีความคล้ายคลึงกันสูงซึ่งมีต้นกำเนิดมาจาก ยีนเดียวกันและเป็นผลมาจากความแตกต่างทางพันธุกรรม^{[ 2 ]}แม้ว่าหลายไอโซฟอร์มจะทำหน้าที่ทางชีวภาพเหมือนกันหรือคล้ายคลึงกัน แต่ไอโซฟอร์มบางชนิดก็มีฟังก์ชันเฉพาะตัว ชุดของไอโซฟอร์มโปรตีนอาจเกิดขึ้นจากการตัดต่อทางเลือก การใช้ โปรโมเตอร์ที่แปรผันหรือการดัดแปลงหลังการถอดรหัส อื่นๆ ของยีนเดียวโดยทั่วไปแล้วจะไม่พิจารณาการดัดแปลงหลังการแปล (สำหรับเรื่องนั้น โปรดดู ที่ โปรตีโอฟอร์ม ) ผ่านกลไกการตัดต่อ RNA mRNAมีความสามารถในการเลือกส่วนที่เข้ารหัสโปรตีน ( เอ็กซอน ) ที่แตกต่างกันของยีน หรือแม้แต่ส่วนต่างๆ ของเอ็กซอนจาก RNA เพื่อสร้างลำดับ mRNA ที่แตกต่างกัน แต่ละลำดับที่ไม่ซ้ำกันจะสร้างโปรตีนในรูปแบบเฉพาะ

การค้นพบไอโซฟอร์มอาจอธิบายความแตกต่างระหว่างจำนวนน้อยของบริเวณการเข้ารหัสโปรตีนของยีนที่เปิดเผยโดยโครงการจีโนมมนุษย์และความหลากหลายของโปรตีนจำนวนมากที่พบในสิ่งมีชีวิต: โปรตีนที่แตกต่างกันซึ่งเข้ารหัสโดยยีนเดียวกันอาจเพิ่มความหลากหลายของโปรตีโอมไอโซฟอร์มในระดับ RNA สามารถระบุลักษณะได้ง่ายโดย การศึกษาการถอดรหัส cDNAยีนของมนุษย์หลายยีนมี ไอโซฟอร์ม การตัดต่อทางเลือกที่ ได้รับการยืนยันแล้ว มีการประมาณการว่าสามารถระบุแท็กแสดงลำดับ ( ESTs ) ได้ประมาณ 100,000 รายการในมนุษย์^{[ 1 ]}ไอโซฟอร์มในระดับโปรตีนสามารถแสดงออกมาในรูปแบบของการลบโดเมนทั้งหมดหรือลูปที่สั้นกว่า ซึ่งมักจะอยู่บนพื้นผิวของโปรตีน^{[ 3 ]}

ยีนเพียงยีนเดียวสามารถสร้างโปรตีนได้หลายชนิดที่แตกต่างกันทั้งในด้านโครงสร้างและองค์ประกอบ^{[ 4 ] [ 5 ]}กระบวนการนี้ถูกควบคุมโดยการตัดต่อทางเลือกของ mRNA แม้ว่าจะยังไม่ชัดเจนว่ากระบวนการดังกล่าวส่งผลต่อความหลากหลายของโปรตีนในมนุษย์มากน้อยเพียงใด เนื่องจากความอุดมสมบูรณ์ของไอโซฟอร์มของ mRNA ไม่จำเป็นต้องสัมพันธ์กับความอุดมสมบูรณ์ของไอโซฟอร์มของโปรตีน^{[ 6 ]}การเปรียบเทียบโครงสร้างโปรตีนสามมิติสามารถใช้เพื่อช่วยกำหนดว่าไอโซฟอร์มใดบ้างที่แสดงถึงผลิตภัณฑ์โปรตีนที่มีฟังก์ชัน และโครงสร้างของไอโซฟอร์มส่วนใหญ่ในโปรตีนของมนุษย์ได้รับการทำนายโดยAlphaFoldและเผยแพร่สู่สาธารณะที่isoform.io ^{[ 7 ]}ความจำเพาะของไอโซฟอร์มที่แปลแล้วนั้นได้มาจากโครงสร้าง/หน้าที่ของโปรตีน รวมถึงชนิดของเซลล์และระยะการพัฒนาที่เกิดขึ้น[ ^{4 ] [ 5 ] การ}กำหนดความจำเพาะจะซับซ้อนมากขึ้นเมื่อโปรตีนมีหลายหน่วยย่อยและแต่ละหน่วยย่อยมีหลายไอโซฟอร์ม

ตัวอย่างเช่น5' AMP-activated protein kinase (AMPK) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ทำหน้าที่ต่าง ๆ ในเซลล์มนุษย์ มี 3 หน่วยย่อย: ^{[ 8 ]}

• α ซึ่งเป็นโดเมนเร่งปฏิกิริยา มีสองไอโซฟอร์ม ได้แก่ α1 และ α2 ซึ่งถูกเข้ารหัสจากPRKAA1และPRKAA2
• β ซึ่งเป็นโดเมนควบคุม มีสองไอโซฟอร์ม ได้แก่ β1 และ β2 ซึ่งถูกเข้ารหัสจากPRKAB1และPRKAB2
• γ ซึ่งเป็นโดเมนควบคุม มีสามไอโซฟอร์ม ได้แก่ γ1, γ2 และ γ3 ซึ่งถูกเข้ารหัสจากPRKAG1 , PRKAG2และPRKAG3 ตามลำดับ

ในกล้ามเนื้อโครงร่างของมนุษย์ รูปแบบที่ต้องการคือ α2β2γ1 ^{[ 8 ]}แต่ในตับของมนุษย์ รูปแบบที่พบมากที่สุดคือ α1β2γ1 ^{[ 8 ]}

กลไกหลักที่ทำให้เกิดโปรตีนไอโซฟอร์ม ได้แก่ การตัดต่อทางเลือกและการใช้โปรโมเตอร์ที่แปรผันได้ แม้ว่าบางครั้งการดัดแปลงเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม เช่นการกลายพันธุ์และโพลีมอร์ฟิซึมก็ถือเป็นไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันได้เช่นกัน^{[ 9 ]}

การสลับการเชื่อมต่อ (Alternative splicing) เป็นกระบวนการ ดัดแปลงหลังการถอดรหัสหลักที่สร้างไอโซฟอร์มของ mRNA และเป็นกลไกโมเลกุลหลักที่อาจมีส่วนช่วยให้เกิดความหลากหลายของโปรตีน^{[ 5 ]}สไปโซโซม (Spliceosome ) ซึ่งเป็นไร โบนิวคลีโอโปรตีนขนาดใหญ่เป็นเครื่องจักรโมเลกุลภายในนิวเคลียสที่รับผิดชอบในการตัดและเชื่อมต่อ RNA โดยการกำจัดส่วนที่ไม่ได้เข้ารหัสโปรตีน ( อินทรอน ) ^{[ 10 ]}

เนื่องจากการต่อเชื่อมเป็นกระบวนการที่เกิดขึ้นระหว่างการถอดรหัสและการแปลผลกระทบหลักของมันจึงได้รับการศึกษาผ่าน เทคนิค ทางจีโนมิกส์เป็นหลัก เช่น การวิเคราะห์ ไมโครอาร์เรย์และการจัดลำดับ RNAถูกนำมาใช้เพื่อระบุทรานสคริปต์ที่ถูกต่อเชื่อมแบบทางเลือกและวัดปริมาณของทรานสคริปต์เหล่านั้น^{[ 9 ]}ปริมาณของทรานสคริปต์มักถูกใช้เป็นตัวแทนของปริมาณของโปรตีนไอโซฟอร์ม แม้ว่า การทดลอง โปรตีโอมิกส์โดยใช้เจลอิเล็กโทรโฟเรซิสและแมสสเปกโทรเมตรีจะแสดงให้เห็นว่าความสัมพันธ์ระหว่างจำนวนทรานสคริปต์และโปรตีนมักจะต่ำ และโดยปกติแล้วโปรตีนไอโซฟอร์มหนึ่งจะเด่นกว่า^{[ 11 ]}การศึกษาในปี 2015 ระบุว่าสาเหตุของความคลาดเคลื่อนนี้น่าจะเกิดขึ้นหลังจากการแปล แม้ว่ากลไกจะยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด^{[ 12 ]}ดังนั้น แม้ว่าการต่อเชื่อมแบบทางเลือกจะถูกระบุว่าเป็นความเชื่อมโยงที่สำคัญระหว่างความแปรปรวนและโรค แต่ก็ไม่มีหลักฐานที่แน่ชัดว่ามันทำงานโดยการสร้างโปรตีนไอโซฟอร์มใหม่เป็นหลัก^{[ 11 ]}

โดยทั่วไปแล้ว การสลับการต่อเชื่อม (Alternative splicing) หมายถึงกระบวนการที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวด ซึ่งทรานสคริปต์ทางเลือกจะถูกสร้างขึ้นโดยเจตนาโดยกลไกการต่อเชื่อม อย่างไรก็ตาม ทรานสคริปต์ดังกล่าวก็ถูกสร้างขึ้นจากข้อผิดพลาดในการต่อเชื่อมในกระบวนการที่เรียกว่า "การต่อเชื่อมแบบมีสัญญาณรบกวน" (noisy splicing) และอาจถูกแปลเป็นโปรตีนไอโซฟอร์มได้เช่นกัน แม้ว่ายีนที่มีหลายเอ็กซอนประมาณ 95% จะถูกคิดว่ามีการต่อเชื่อมแบบทางเลือก แต่การศึกษาหนึ่งเกี่ยวกับการต่อเชื่อมแบบมีสัญญาณรบกวนพบว่าทรานสคริปต์ที่มีความอุดมสมบูรณ์ต่ำที่แตกต่างกันส่วนใหญ่เป็นสัญญาณรบกวน และคาดการณ์ว่าทรานสคริปต์ทางเลือกและโปรตีนไอโซฟอร์มส่วนใหญ่ที่มีอยู่ในเซลล์นั้นไม่มีความเกี่ยวข้องทางหน้าที่^{[ 13 ]}

ขั้นตอนการควบคุมการถอดรหัสและการควบคุมหลังการถอดรหัสอื่นๆ ยังสามารถสร้างโปรตีนไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันได้อีกด้วย^{[ 14 ]}การใช้โปรโมเตอร์ที่แปรผันเกิดขึ้นเมื่อกลไกการถอดรหัสของเซลล์ ( RNA โพลี เมอเร สปัจจัยการถอดรหัสและเอนไซม์ อื่นๆ ) เริ่มการถอดรหัสที่โปรโมเตอร์ที่แตกต่างกัน ซึ่งเป็นบริเวณของ DNA ใกล้กับยีนที่ทำหน้าที่เป็นไซต์การจับเริ่มต้น ส่งผลให้เกิดทรานสคริปต์และโปรตีนไอโซฟอร์มที่ดัดแปลงเล็กน้อย

โดยทั่วไป ไอโซฟอร์มโปรตีนหนึ่งจะถูกกำหนดให้เป็นลำดับมาตรฐานโดยพิจารณาจากเกณฑ์ต่างๆ เช่น ความแพร่หลายและความคล้ายคลึงกับ ลำดับ ออร์โธล็อกัสหรือลำดับที่มีหน้าที่คล้ายกันในสปีชีส์อื่นๆ^{[ 15 ]}ไอโซฟอร์มเหล่านี้ถือว่ามีคุณสมบัติการทำงานที่คล้ายคลึงกัน เนื่องจากส่วนใหญ่มีลำดับที่คล้ายคลึงกัน และมีเอ็กซอนบางส่วนหรือส่วนใหญ่ร่วมกับลำดับมาตรฐาน อย่างไรก็ตาม ไอโซฟอร์มบางชนิดแสดงความแตกต่างที่มากกว่ามาก (เช่น ผ่านการเชื่อมต่อแบบทรานส์สไปลซิง ) และอาจมีเอ็กซอนร่วมกับลำดับมาตรฐานเพียงเล็กน้อยหรือไม่เลย นอกจากนี้ พวกมันอาจมีผลทางชีวภาพที่แตกต่างกัน เช่น ในกรณีที่รุนแรง ฟังก์ชันของไอโซฟอร์มหนึ่งอาจส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ ในขณะที่อีกไอโซฟอร์มหนึ่งส่งเสริมการตายของเซลล์ หรืออาจมีฟังก์ชันพื้นฐานที่คล้ายคลึงกัน แต่แตกต่างกันในตำแหน่งภายในเซลล์^{[ 16 ]}อย่างไรก็ตาม การศึกษาในปี 2016 ได้ระบุลักษณะการทำงานของไอโซฟอร์มทั้งหมดของยีน 1,492 ยีน และพบว่าไอโซฟอร์มส่วนใหญ่มีพฤติกรรมเป็น "อัลโลฟอร์มเชิงฟังก์ชัน" ผู้เขียนสรุปว่าไอโซฟอร์มมีพฤติกรรมเหมือนโปรตีนที่แตกต่างกันหลังจากสังเกตว่าการทำงานของไอโซฟอร์มส่วนใหญ่ไม่ทับซ้อนกัน^{[ 17 ]}เนื่องจากการศึกษานี้ดำเนินการกับเซลล์ในหลอดทดลองจึงไม่ทราบว่าไอโซฟอร์มในโปรตีโอมของมนุษย์ที่แสดงออกนั้นมีลักษณะเหล่านี้ร่วมกันหรือไม่ นอกจากนี้ เนื่องจากโดยทั่วไปแล้วต้องกำหนดหน้าที่ของแต่ละไอโซฟอร์มแยกกัน ไอโซฟอร์มที่ระบุและคาดการณ์ไว้ส่วนใหญ่จึงยังมีหน้าที่ที่ไม่เป็นที่รู้จัก

ไอโซฟอร์มสามารถจำแนกตามลักษณะความแตกต่างได้เป็นไอโซฟอร์มโครงสร้างและไอโซฟอร์มลำดับ ไอโซฟอร์มโครงสร้างเกิดขึ้นจากเหตุการณ์การตัดต่อทางเลือกที่ส่งผลให้ องค์ประกอบ ของเอ็กซอน แตกต่างกัน รวมถึงการข้าม/การรวมเอ็กซอน ตำแหน่งการตัดต่อ 5' หรือ 3' ทางเลือก และการคงอินทรอน กลไกเหล่านี้สร้างทรานสคริปต์และโปรตีน ที่มีสถาปัตยกรรม โดเมนที่แตกต่างกันเช่น การรวมหรือการไม่รวมโดเมนการทำงานทั้งหมด หรือการใช้ไซต์ผู้ให้/ผู้รับทางเลือกที่เพิ่มหรือลบลำดับเอ็กซอนบางส่วน ในทางตรงกันข้าม ไอโซฟอร์มลำดับมักเกิดจากการเปลี่ยนแปลงนิวคลีโอไทด์เดี่ยว การแทรก การลบ หรือการดัดแปลงหลังการแปลที่เปลี่ยนแปลงลำดับกรดอะมิโนโดยไม่เปลี่ยนแปลงโครงสร้างเอ็กซอนโดยรวม ^{[ 18 ]}

การสลับการเชื่อมต่อ (Alternative splicing)เป็นกระบวนการดัดแปลงหลังการถอดรหัสหลักที่สร้างไอโซฟอร์มของ mRNA ซึ่งไอโซฟอร์มเหล่านี้สามารถส่งผลให้เกิดฟังก์ชัน กิจกรรม หรือรูปแบบการแสดงออกที่แตกต่างกันได้ ^{[ 19 ]}ความแตกต่างนี้มีความสำคัญในเชิงฟังก์ชัน ไอโซฟอร์มเชิงโครงสร้างมักแสดงคุณสมบัติที่แตกต่างกันอย่างมากเนื่องจากการมีอยู่หรือไม่มีอยู่ของโดเมนโปรตีนทั้งหมด ในขณะที่ไอโซฟอร์มเชิงลำดับอาจแสดงความแปรผันเชิงฟังก์ชันที่ละเอียดอ่อนกว่า กลไกทั้งสองมีส่วนสำคัญต่อความหลากหลายของโปรตีโอม โดยความแปรผันเชิงโครงสร้างผ่านการสลับการเชื่อมต่อพบได้มากเป็นพิเศษในยูคาริโอต ชั้นสูง ซึ่งส่งผลกระทบต่อยีนที่มีหลายเอ็กซอนส่วนใหญ่

ไกลโคฟอร์มคือ ไอโซฟอร์มของโปรตีนที่แตกต่างกันเฉพาะจำนวนหรือชนิดของไกลแคน ที่ติดอยู่ ไกล โคโปรตีนมักประกอบด้วยไกลโคฟอร์มหลายชนิด โดยมีการเปลี่ยนแปลงในแซคคาไรด์หรือโอลิโกแซคคาไรด์ ที่ติดอยู่ การดัดแปลงเหล่านี้อาจเกิดจากความแตกต่างในการสังเคราะห์ทางชีวภาพระหว่างกระบวนการไกลโคซิเลชันหรือเนื่องจากการทำงานของไกลโคซิเดสหรือไกลโคซิลทรานสเฟอเรสสามารถตรวจพบไกลโคฟอร์มได้โดยการวิเคราะห์ทางเคมีอย่างละเอียดของไกลโคฟอร์มที่แยกออกมา แต่จะตรวจพบได้สะดวกกว่าโดยปฏิกิริยาที่แตกต่างกันกับเลคตินเช่น ในโครมาโทกราฟีแบบเลคตินแอฟฟินิ ตี และอิเล็กโทรโฟเรซิสแบบเลคตินแอฟฟินิตี ตัวอย่างทั่วไปของไกลโคโปรตีนที่ประกอบด้วยไกลโคฟอร์ม ได้แก่ โปรตีนในเลือด เช่น โอโรโซมูคอยด์ แอนติทริปซิน และแฮปโตโกลบินการเปลี่ยนแปลงไกลโคฟอร์มที่ผิดปกติพบได้ในโมเลกุลการยึดเกาะเซลล์ประสาท (NCAM)ซึ่งเกี่ยวข้องกับกรดโพลีไซอะลิก (PSA )

• จี-แอคติน : แม้จะมีโครงสร้างที่ค่อนข้างคงที่ แต่ก็มีไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันไป (อย่างน้อยหกแบบในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม)
• เอนไซม์ ครีเอทีนไคเนสซึ่งการตรวจพบในเลือดสามารถใช้เป็นเครื่องมือช่วยในการวินิจฉัยโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดมีอยู่ 3 ไอโซฟอร์ม
• เอนไซม์ ไฮยาลูโรแนนซินเทสซึ่งเป็นเอนไซม์ที่รับผิดชอบในการผลิตไฮยาลูโรแนน มีสามไอโซฟอร์มในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม
• UDP-glucuronosyltransferaseซึ่งเป็นเอนไซม์ในกลุ่มใหญ่ที่รับผิดชอบเส้นทางการล้างพิษของยาหลายชนิด มลพิษในสิ่งแวดล้อม และสารประกอบภายในร่างกายที่เป็นพิษ มีไอโซฟอร์มที่รู้จักกัน 16 ชนิดที่เข้ารหัสอยู่ในจีโนมของมนุษย์^{[ 20 ]}
• G6PDA: อัตราส่วนปกติของไอโซฟอร์มที่ทำงานในเซลล์ของเนื้อเยื่อใดๆ คือ 1:1 ซึ่งใช้ร่วมกับ G6PDG นี่คืออัตราส่วนไอโซฟอร์มปกติในภาวะ hyperplasia อย่างแท้จริง พบไอโซฟอร์มเพียงหนึ่งเดียวในจำนวนนี้ในระหว่างภาวะเนื้องอก^{[ 21 ]}

โมโนอะมีนออกซิเดส ( MAO-A) ซึ่งเป็นกลุ่มเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันของโมโนอะมีน มีอยู่สองรูปแบบ ได้แก่ MAO-A และ MAO-B

• ไอโซฟอร์มของยีน

ค้นหาคำว่า "ไอโซฟอร์ม"ในวิกิพีเดีย ซึ่งเป็นพจนานุกรมเสรี

• ไอโซฟอร์มโปรตีนของ MeSH
• คำจำกัดความของไอโซฟอร์ม