โมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์
โมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์ ( CAMs ) เป็นโปรตีนทรานส์เมมเบรนแบบผ่านครั้งเดียวซึ่งเป็นกลุ่มย่อยของโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์[ 1 ]ที่เกี่ยวข้องกับการยึดเกาะของเซลล์กับเซลล์อื่นหรือกับเมทริกซ์นอกเซลล์ในกระบวนการที่เรียกว่า การ ยึดเกาะของเซลล์[ 2 ]โดยพื้นฐานแล้ว CAMs ช่วยให้เซลล์ยึดติดกันและยึดเกาะกับสิ่งแวดล้อม CAMs เป็นส่วนประกอบที่สำคัญในการรักษาโครงสร้างและหน้าที่ของเนื้อเยื่อ ในสัตว์ที่เจริญเติบโตเต็มที่ โมเลกุลเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในการสร้างแรงและการเคลื่อนไหว และส่งผลให้มั่นใจได้ว่าอวัยวะสามารถทำงานได้ตามปกติ[ 3 ]นอกเหนือจากการทำหน้าที่เป็น "กาวโมเลกุล" แล้ว CAMs ยังมีบทบาทสำคัญในกลไกของเซลล์ในการเจริญเติบโต การยับยั้งการสัมผัส และอะพอพโทซิส การแสดงออกที่ผิดปกติของ CAMs อาจส่งผลให้เกิดพยาธิสภาพได้หลากหลาย ตั้งแต่ภาวะเนื้อเยื่อถูกทำลายจากความเย็นจัดไปจนถึงมะเร็ง[ 4 ]
โครงสร้าง
โดยทั่วไป CAMs เป็นโปรตีนทรานส์เมมเบรนแบบผ่านครั้งเดียว (ไบโทปิก) [ 5 ]และประกอบด้วยโดเมนที่อนุรักษ์ไว้สามโดเมน ได้แก่ โดเมนภายในเซลล์ที่โต้ตอบกับไซโตสเกเลตัน โดเมนทรานส์เมมเบรน และโดเมนภายนอกเซลล์ CAMs สามารถโต้ตอบได้สองวิธีที่แตกต่างกัน: [ 6 ] การจับแบบ โฮโมฟิลิกกับ CAM ชนิดเดียวกันบนเซลล์อื่น และ การจับแบบ เฮเทอโรฟิลิกกับ CAM ชนิดที่แตกต่างกัน
ครอบครัว CAM
CAMs แบ่งออกเป็น 4 กลุ่มใหญ่หรือ 4 กลุ่มหลัก ได้แก่กลุ่มอิมมูโนโกลบูลิน ( IgSF CAMs ), แคดเฮริน , อินทิกรินและกลุ่มโปรตีนที่มีโดเมนคล้ายเลคตินชนิด C (CTLDs) นอกจากนี้ โปรตีโอไกลแคนยังถือเป็น CAMs ประเภทหนึ่งด้วย
ระบบการจำแนกประเภทหนึ่งเกี่ยวข้องกับการแยกความแตกต่างระหว่าง CAM ที่ไม่ขึ้นกับแคลเซียมและ CAM ที่ขึ้นกับแคลเซียม[ 7 ] CAM ในกลุ่ม Ig-superfamily ไม่ขึ้นกับ Ca 2+ในขณะที่อินทิกริน แคดเฮริน และซีเลคตินขึ้นกับ Ca 2+นอกจากนี้ อินทิกรินมีส่วนร่วมในปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์กับเมทริกซ์ ในขณะที่ CAM ตระกูลอื่น ๆ มีส่วนร่วมในปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์กับเซลล์[ 8 ]
ไม่ขึ้นกับแคลเซียม
โปรตีน จับยึดเยื่อหุ้มเซลล์ในกลุ่มอิมมูโนโกลบูลิน ( IgSF CAMs ) ถือเป็นกลุ่มโปรตีนจับยึดเยื่อหุ้มเซลล์ที่มีความหลากหลายมากที่สุด กลุ่มนี้มีลักษณะเฉพาะคือโดเมนภายนอกเซลล์ที่มีโดเมนคล้ายอิมมูโนโกลบูลิน โดเมนอิมมูโนโกลบูลินจะตามด้วยโดเมนไฟโบรเนคตินชนิด IIIที่ซ้ำกัน และ IgSF จะยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ด้วยหมู่ GPI กลุ่มนี้เกี่ยวข้องกับการจับแบบโฮโมฟิลิกหรือเฮเทอโรฟิลิก และมีความสามารถในการจับกับอินทิกรินหรือ IgSF CAMs ที่แตกต่างกัน
ขึ้นอยู่กับแคลเซียม
อินทิกริน ซึ่งเป็นหนึ่งในกลุ่มตัวรับหลักภายใน ECM [ 9 ]ทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการสื่อสารระหว่างเซลล์กับ ECM โดยใช้คอลลาเจนไฟบริโนเจน ไฟโบรเนกตินและ ไวโทรเนก ติน [ 10 ] อินทิกรินเป็นตัวเชื่อมโยงที่สำคัญระหว่างสภาพแวดล้อมภายนอกเซลล์และเส้นทางการส่งสัญญาณภายในเซลล์ ซึ่งสามารถมีบทบาทในพฤติกรรมของเซลล์ เช่นอะพอพโทซิสการแบ่งเซลล์การอยู่รอดและการถอดรหัส[ 11 ]
อินทิกรินเป็นเฮเทอโรไดเมอริกเนื่องจากประกอบด้วยซับยูนิตอัลฟาและเบตา[ 12 ]ปัจจุบันมีซับยูนิตอัลฟา 18 ชนิดและซับยูนิตเบตา 8 ชนิด ซึ่งรวมกันเป็นอินทิกริน 24 รูปแบบที่แตกต่างกัน[ 10 ]ภายในซับยูนิตอัลฟาและเบตาแต่ละอันจะมีโดเมนภายนอกเซลล์ขนาดใหญ่ โดเมนทรานส์เมมเบรน และโดเมนไซโตพลาสมิกขนาดสั้น[ 13 ]โดเมนภายนอกเซลล์เป็นบริเวณที่ลิแกนด์จับโดยใช้ไอออนบวก สองวา เลนซ์ อินทิกรินมีตำแหน่งจับไอออนบวกสองวาเลนซ์หลายตำแหน่งในโดเมนภายนอกเซลล์[ 14 ]ตำแหน่งจับไอออนบวกของอินทิกรินสามารถถูกครอบครองโดยไอออน Ca2+ หรือ Mn2+ ไอออนบวกมีความจำเป็นแต่ไม่เพียงพอสำหรับอินทิกรินที่จะเปลี่ยนจากโครงสร้างโค้งงอที่ไม่ทำงานไปเป็นโครงสร้างยืดออกที่ทำงานได้ จำเป็นต้องมีทั้งแคตไอออนที่จับกับตำแหน่งการจับแคตไอออนหลายตำแหน่ง รวมถึงการเชื่อมโยงทางกายภาพโดยตรงกับลิแกนด์ ECM เพื่อให้อินทิกรินมีโครงสร้างที่ขยายออกและเกิดการกระตุ้นพร้อมกัน[ 15 ]ดังนั้น การเพิ่มขึ้นของไอออน Ca2+ นอกเซลล์อาจทำหน้าที่เตรียมอินทิกรินเฮเทอโรไดเมอร์ การปล่อย Ca2+ ภายในเซลล์ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความสำคัญต่อการกระตุ้นอินทิกรินจากภายในสู่ภายนอก[ 16 ]อย่างไรก็ตาม การจับ Ca2+ นอกเซลล์อาจส่งผลที่แตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับชนิดของอินทิกรินและความเข้มข้นของแคตไอออน[ 17 ] อินทิกรินควบคุมกิจกรรมภายในร่างกายโดยการเปลี่ยนโครงสร้าง ส่วนใหญ่จะอยู่ในสภาวะพักที่มีความสัมพันธ์ ต่ำ ซึ่งสามารถเปลี่ยนเป็นความสัมพันธ์สูงได้ผ่านตัวกระตุ้นภายนอกที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างภายในอินทิกริน เพิ่มความสัมพันธ์ของพวกมัน[ 11 ]
ตัวอย่างหนึ่งของเรื่องนี้คือการรวมตัวของเกล็ดเลือด [ 11 ] สารกระตุ้นเช่นทรอมบินหรือคอลลาเจนจะกระตุ้นอินทิกรินให้เข้าสู่สถานะความสัมพันธ์สูง ซึ่งทำให้ การจับกับไฟ บริโนเจนเพิ่มขึ้น ส่งผลให้เกล็ดเลือดรวมตัว
แคดเฮริน
แคดเฮรินเป็นโฮโมฟิลิกCa 2+ไกลโคโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับ[ 18 ]แคดเฮรินแบบคลาสสิก ( E- , N-และP- ) มีความเข้มข้นอยู่ที่จุดเชื่อมต่อเซลล์ระดับกลางซึ่งเชื่อมต่อกับ เครือ ข่ายเส้นใยแอคตินผ่านโปรตีนเชื่อมโยงเฉพาะที่เรียกว่าแคทเทนิน[ 18 ]
แคดเฮรินมีความสำคัญในการพัฒนาตัวอ่อนตัวอย่างเช่น แคดเฮรินมีความสำคัญอย่างยิ่งในกระบวนการเกิดแกสตรูเลชันสำหรับการสร้างเมโซเดิร์มเอนโดเดิร์มและเอกโตเดิร์ม แค ดเฮรินยังมีส่วนสำคัญต่อการพัฒนาของระบบประสาท การกระจายตัวตามเวลาและพื้นที่ที่แตกต่างกันของแคดเฮรินบ่งชี้ว่าโมเลกุลเหล่านี้เป็นผู้เล่นหลักในกระบวนการ รักษาเสถียรภาพของไซแนปส์ แคดเฮรินแต่ละชนิดแสดงรูปแบบการกระจายตัวในเนื้อเยื่อที่ไม่ซ้ำกัน ซึ่งถูกควบคุมอย่างระมัดระวังโดยแคลเซียม ตระกูลแคดเฮรินที่หลากหลาย ได้แก่ แคดเฮรินเยื่อบุผิว (E-cadherins) แคดเฮรินรก (P-cadherins) แคดเฮรินประสาท (N -cadherins ) แคดเฮรินจอประสาทตา (R-cadherins) แคดเฮรินสมอง (B-cadherins และ T-cadherins) และแคดเฮรินกล้ามเนื้อ (M-cadherins) [ 18 ]เซลล์หลายชนิดแสดงออกถึงการรวมกันของแคดเฮรินหลายชนิด
โดเมนภายนอกเซลล์มีส่วนที่ซ้ำกันหลักๆ เรียกว่า โดเมนแคดเฮรินภายนอกเซลล์ (ECDs) ลำดับที่เกี่ยวข้องกับCa 2+การจับกันระหว่าง ECD เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการยึดเกาะของเซลล์โดเมนไซโตพลาสมิกมีบริเวณเฉพาะที่โปรตีนแคทเทนินจับกัน[ 19 ]
เซเลคตินส์
เซเลคตินเป็นกลุ่มของ CAM ที่เป็นเฮเทอโรฟิลิกซึ่งอาศัย คาร์โบไฮเดรต ที่มีฟูโคสเช่นมิวซินในการจับกัน สมาชิกในกลุ่มมี 3 ตัว ได้แก่อี-เซเลคติน ( เอนโดธีเลียล ), แอล-เซเลคติน ( เม็ดเลือด ขาว ) และพี-เซเลคติน ( เกล็ดเลือด ) ลิแกนด์ที่ได้รับการศึกษาดีที่สุดสำหรับเซเลคตินทั้งสามตัวคือพี-เซเลคติน ไกลโคโปรตีน ลิแกนด์-1 (PSGL-1) ซึ่งเป็นไกลโคโปรตีนชนิดมิวซินที่แสดงออกบนเม็ดเลือดขาวทุกเซลล์ เซเลคตินมีบทบาทหลายอย่าง แต่มีความสำคัญอย่างยิ่งในระบบภูมิคุ้มกันโดยช่วยในการเคลื่อนที่และการเคลื่อนย้ายของเม็ดเลือดขาว[ 20 ]
การทำงาน
ความหลากหลายของ CAM นำไปสู่การทำงานที่หลากหลายของโปรตีนเหล่านี้ในสภาพแวดล้อมทางชีววิทยา หนึ่งใน CAM ที่มีความสำคัญเป็นพิเศษในการเคลื่อนตัวของลิมโฟไซต์คือแอดเดรสซิน [ 21 ] การเคลื่อนตัวของลิมโฟไซต์เป็นกระบวนการสำคัญที่เกิดขึ้นในระบบภูมิคุ้มกันที่แข็งแรง มันควบคุมกระบวนการที่ลิมโฟไซต์ที่ไหลเวียนยึดเกาะกับบริเวณและอวัยวะเฉพาะของร่างกาย[ 22 ]กระบวนการนี้ได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวดโดยโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งแอดเดรสซิน หรือที่รู้จักกันในชื่อ MADCAM1 แอนติเจนนี้เป็นที่รู้จักในบทบาทของการยึดเกาะของลิมโฟไซต์กับหลอดเลือดฝอยที่มีเยื่อบุชั้นสูงในเนื้อเยื่อเฉพาะ[ 23 ]ผ่านปฏิสัมพันธ์เหล่านี้ พวกมันมีบทบาทสำคัญในการควบคุมลิมโฟไซต์ที่ไหลเวียน
หน้าที่ของ CAM ในการแพร่กระจายของมะเร็ง การอักเสบ และการเกิดลิ่มเลือด ทำให้ CAM เป็นเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพซึ่งกำลังได้รับการพิจารณาอยู่ในปัจจุบัน ตัวอย่างเช่น CAM จะขัดขวางความสามารถของเซลล์มะเร็งที่แพร่กระจายในการแทรกซึมและไปยังตำแหน่งรอง ซึ่งได้รับการพิสูจน์แล้วว่าได้ผลในมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาที่แพร่กระจายไปยังปอด ในหนู เมื่อใช้แอนติบอดีที่มุ่งเป้าไปที่ CAM ในเยื่อบุผนังหลอดเลือดปอดเป็นวิธีการรักษา พบว่าจำนวนตำแหน่งการแพร่กระจายลดลงอย่างมีนัยสำคัญ[ 24 ]