ไซโคลสปอริน

ข้อมูลทางคลินิก
การออกเสียง	/ ˌ s aə k l ə ˈ sp ɔːr ə n / [ 1 ]​
ชื่อทางการค้า	แซนดิมมูน และอื่นๆ
ชื่ออื่นๆ	ไซโคลสปอริน, ไซโคลสปอริน เอ, [ 2 ]ไซโคลสปอริน เอ, ไซโคลสปอริน เอ (CsA), ไซโคลสปอริน ( USAN US )
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a601207
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : ไซโคลสปอริน
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	AU : C
ช่องทางการบริหาร ยา	รับประทาน , ฉีดเข้าเส้นเลือดดำ (IV), ยาหยอดตา
ประเภทของยา	สารยับยั้งแคลซิเนอริน
รหัส ATC	L04AD01 ( WHO ) S01XA18 ( WHO )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	ออสเตรเลีย : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) CA : ℞-เท่านั้น[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] สหราชอาณาจักร : POM (ยาที่ต้องมีใบสั่งแพทย์) สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] สหภาพยุโรป :เฉพาะใบสั่งยา [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] โดยทั่วไป: ℞ (ต้องมีใบสั่งยา)
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	ตัวแปร
การเผาผลาญ	ตับCYP3A4
ครึ่งชีวิตการกำจัด	ระยะเวลาแปรผัน (ประมาณ 24 ชั่วโมง)
การขับถ่าย	ท่อน้ำดี
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (3 S ,6 S ,9 S ,12 R ,15 S ,18 S ,21 S ,24 S , 30 S ,33 S )-30-เอทิล-33-[(1 R ,2 R ,4 E )-1-ไฮดรอกซี-2-เมทิล-4-เฮกเซน-1-อิล]-6,9,18,24-เตตระไอโซบิวทิล-3,21-ไดไอโซโพรพิล-1,4,7,10,12,15,19,25,28-โนนาเมทิล-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-อันเดคาอะซาไซโคลไตรไตรอะคอนเทน-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-อันเดโคน
หมายเลข CAS	59865-13-3 วาย
PubChem CID	5284373
ไออูฟาร์/บีพีเอส	1024
ดรักแบงค์	DB00091 เอ็น
เคมสไปเดอร์	4447449 วาย
มหาวิทยาลัย	83HN0GTJ6D
เคกก์	D00184 วาย
ชอีบี	เชบี:4031
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล160 วาย
ลิแกนด์ PDB	PRD_000142 ( PDBe , RCSB PDB )
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID0020365
บัตรข้อมูล ECHA	100.119.569
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 62 H 111 N 11 O 12
มวลโมลาร์	1 202 .635  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม CC[C@H]1C(=O)N(CC(=O)N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N1)[C@@H]([C@H](C)C/C=C/C)O)C)C(C)C)C)CC(C)C)C)CC(C)C)C)C)C)C(C)C)C)C(C)C)C
อินชิ InChI=1S/C62H111N11O12/c1-25-27-28-40(15)52(75)51-56(79)65-43(26-2)58(81)67(18)33-48(74)68(19)44(29-34(3)4)55(78)66-49(38(11)12)61(84)69(20)45(30-35(5)6)54(77)63-41(16)53(76)64-42(17)57(80)70(21)46(31-36(7) 8)59(82)71(22)47(32-37(9)10)60(83)72(23)50(39(13)14)62(85)73(51)24/h25,27,34-47,49-52,75H,26,28-33H2,1-24H3,(H,63,77)(H,64,76)(H,65,79)(H,66,78)/b27-25+/t40-,41+,42-,43+,44+,45+,46+,47+,49+,50+,51+,52-/m1/s1 วาย Key:PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N วาย
เอ็นวาย (นี่คืออะไร?) (ตรวจสอบ)

ไซโคลสปอริน (Ciclosporin)หรือสะกดว่าcyclosporineและcyclosporinเป็นสารยับยั้งแคลซิเนอรินใช้เป็นยาต้านภูมิคุ้มกันรับประทานหรือ ฉีดเข้าเส้นเลือดดำเพื่อ รักษา โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์โรค สะเก็ดเงิน โรค โค รห์นกลุ่มอาการเนโฟรติกโรคผิวหนังอักเสบและในการปลูกถ่ายอวัยวะเพื่อป้องกันการปฏิเสธ [ ^{13 ] [ 14 ] นอกจาก}นี้ยังใช้เป็นยาหยอดตาสำหรับ โรคกระจกตาแห้ง ( keratoconjunctivitis sicca ) ^{[ 15 ]}

ผลข้างเคียงที่พบบ่อย ได้แก่ ความดันโลหิตสูง ปวดศีรษะ ปัญหาไต ขนขึ้นมากผิดปกติ และอาเจียน^{[ 14 ]}ผลข้างเคียงที่รุนแรงอื่นๆ ได้แก่ ความเสี่ยงต่อการติดเชื้อที่เพิ่มขึ้น ปัญหาตับ และความเสี่ยงต่อมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่ เพิ่มขึ้น ^{[ 14 ]}ควรตรวจสอบระดับยาในเลือดเพื่อลดความเสี่ยงของผลข้างเคียง^{[ 14 ]}การใช้ในระหว่างตั้งครรภ์อาจส่งผลให้คลอดก่อนกำหนดอย่างไรก็ตาม ไซโคลสปอรินดูเหมือนจะไม่ก่อให้เกิดความพิการแต่ กำเนิด ^{[ 16 ]}

เชื่อกันว่าไซโคลสปอรินออกฤทธิ์โดยการลดการทำงานของลิมโฟไซต์ [ ^{14 ] โดย}จะทำเช่นนั้นโดยการสร้างสารเชิงซ้อนกับไซโคลฟิลินเพื่อปิดกั้น กิจกรรม ฟอสฟาเทสของแคลซิเนอรินซึ่งจะช่วยลดการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบโดยทีลิมโฟไซต์^{[ 17 ]}

ไซโคลสปอรินถูกแยกได้ในปี 1971 จากเชื้อราTolypocladium inflatumและเริ่มนำมาใช้ทางการแพทย์ในปี 1983 ^{[ 18 ]}อยู่ใน รายชื่อ ยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก^{[ 19 ] [ 20 ]}ในปี 2023 เป็นยาที่ถูกสั่งจ่ายบ่อยที่สุดเป็นอันดับที่ 179 ในสหรัฐอเมริกา โดยมี ใบสั่งยามากกว่า 2 ล้านใบ^{[ 21 ] [ 22 ]}มีจำหน่ายในรูปแบบยาสามัญ^{[ 23 ]}

ไซโคล สปอรินมีข้อบ่งชี้ในการรักษาและป้องกันโรคแทรกซ้อนจากการปลูกถ่ายไขกระดูกและเพื่อป้องกันการปฏิเสธการปลูกถ่ายไตหัวใจและตับ^{[ 7 ] [ 6 ]}นอกจากนี้ยังได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาสำหรับการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคสะเก็ดเงิน โรคกระจกตาอักเสบเรื้อรังหลังจากการติดเชื้อไวรัสอะดีโนไวรัส [ ^{24 ] [ 6 ] และ}เป็นยาหยอดตาสำหรับรักษาอาการตาแห้งที่เกิดจากโรค Sjögrenและ ความ ผิดปกติของต่อมไขมันที่เปลือกตา^{[ 8 ]}

นอกจากข้อบ่งชี้เหล่านี้แล้ว ไซโคลสปอรินยังใช้ในโรคผิวหนังอักเสบ ชนิดรุนแรงอีกด้วย ^{[ 25 ]}และยังใช้ใน โรค ข้ออักเสบรูมาตอยด์ ชนิดรุนแรง และโรคที่เกี่ยวข้องอีกด้วย^{[ 26 ]}

นอกจากนี้ ไซโคลสปอรินยังถูกนำมาใช้ในผู้ป่วยที่มีอาการลำไส้ใหญ่อักเสบเป็นแผลรุนแรงเฉียบพลันและลมพิษที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยสเตียรอยด์^{[ 27 ]}

ผลข้างเคียงของไซโคลสปอรินอาจรวมถึงเหงือกบวมขนขึ้นมากขึ้นชัก แผลในกระเพาะอาหารตับอ่อนอักเสบมีไข้อาเจียนท้องเสียสับสนคอเลสเตอรอลสูงขึ้นหายใจลำบากชาและรู้สึกเสียวซ่า ( โดยเฉพาะที่ริมฝีปาก) คันความดันโลหิตสูง การกักเก็บโพแทสเซียม (อาจนำไปสู่ภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูง ) ความผิดปกติของไตและตับ[ 28 ] รู้สึก^{แสบร้อนที่}ปลายนิ้ว และมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อราและไวรัส ฉวยโอกาสเพิ่มขึ้น ไซโคลสปอรินทำให้ความดันโลหิตสูงขึ้นโดยการเหนี่ยวนำให้หลอดเลือดในไตหดตัวและเพิ่มการดูดซึมโซเดียม การเพิ่มขึ้นของความดันโลหิตอาจทำให้เกิดเหตุการณ์เกี่ยวกับหัวใจและหลอดเลือด ดังนั้นจึงแนะนำให้ใช้ขนาดยาที่ได้ผลต่ำที่สุดสำหรับผู้ที่ต้องการการรักษาในระยะยาว^{[ 29 ]}

การใช้ไซโคลสปอรินหลังการปลูกถ่ายไตมีความเกี่ยวข้องกับระดับกรดยูริกในเลือดที่เพิ่มขึ้นและในบางกรณีอาจทำให้เกิดโรคเกาต์ได้^{[ 30 ]}

ไซโคลสปอรินถูกจัดอยู่ในกลุ่มสารก่อมะเร็ง IARC กลุ่ม 1 (กล่าวคือมีหลักฐานเพียงพอว่าก่อให้เกิดมะเร็งในมนุษย์) ^{[ 31 ]}ซึ่งนำไปสู่มะเร็งผิวหนังชนิดเซลล์สความัสและมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดไม่ใช่ฮอดจ์กินโดย เฉพาะ ^{[ 32 ]}

ฤทธิ์หลักของไซโคลสปอรินคือการลดกิจกรรมของเซลล์ Tโดยการยับยั้งแคลซิเนอรินในวิถีแคลซิเนอริน-ฟอสฟาเทสและป้องกันไม่ให้รูพรุนการเปลี่ยนแปลงสภาพความซึมผ่านของไมโทคอนเดรียเปิดออก ไซโคลสปอรินจับกับโปรตีนไซโคลฟิลิน(อิมมูโนฟิลิน) ในไซโตพลาสมของลิมโฟไซต์โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเซลล์ T คอมเพล็กซ์ไซโคลสปอริน-ไซโคลฟิลินนี้จะยับยั้งแคลซิเนอรินซึ่งปกติมีหน้าที่ในการกระตุ้นการถอดรหัสของอินเตอร์ลิวคิน 2ในเซลล์ T การกระตุ้นตัวรับเซลล์ T โดยปกติจะเพิ่มแคลเซียมภายในเซลล์ ซึ่งจะทำงานผ่านแคลโมดูลินเพื่อกระตุ้นแคลซิเนอริน จากนั้นแคลซิเนอรินจะกำจัดหมู่ฟอสเฟตออกจากปัจจัยการถอดรหัสNF-AT (ปัจจัยนิวเคลียร์ของเซลล์ T ที่ถูกกระตุ้น) ซึ่งจะเคลื่อนไปยังนิวเคลียสของเซลล์ T และเพิ่มการถอดรหัสของยีนสำหรับ IL-2 และไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้อง^{[ 17 ]}ไซโคลสปอริน โดยการป้องกันการดีฟอสโฟรีเลชันของ NF-AT ส่งผลให้การทำงานของเซลล์ T เอฟเฟกเตอร์ ลด ลง^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}แต่ไม่มีผลต่อกิจกรรม ไซโตสแตติก

นอกจากนี้ ไซโคลสปอรินยังจับกับโปรตีนไซโคลฟิลิน ดี ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของรูพรุนการเปลี่ยนแปลงการซึมผ่านของไมโทคอนเดรีย (MPTP) ^{[ 34 ] [ 37 ]}จึงป้องกันการเปิดของ MPTP MPTP พบได้ในเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ การเปิดของ MPTP หมายถึงการเปลี่ยนแปลงอย่างฉับพลันในการซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นใน ทำให้โปรตอนและไอออนและสารละลายอื่นๆ ที่มีขนาดไม่เกิน ~1.5 kDa สามารถผ่านเยื่อหุ้มชั้นในได้ การเปลี่ยนแปลงการซึมผ่านนี้ถือเป็นหายนะของเซลล์^{[ 38 ] [ 39 ]}ซึ่งนำไปสู่การตายของเซลล์ อย่างไรก็ตาม การเปิดรูพรุนการเปลี่ยนแปลงการซึมผ่านของไมโทคอนเดรียในช่วงสั้นๆ มีบทบาททางสรีรวิทยาที่สำคัญในการรักษาสภาวะสมดุลของไมโทคอนเดรียให้แข็งแรง^{[ 40 ]}

ไซโคลสปอรินสามารถทำให้เกิดการบรรเทาอาการโปรตีนรั่วในปัสสาวะที่เกิดจากโรคต่างๆ เช่น MCD และ FSGS ได้^{[ 41 ]}ไซโคลสปอรินจะยับยั้งการสลายฟอสเฟตของซินาปโทโพดินโดยแคลซิเนอริน ซึ่งเป็นตัวควบคุม Rho GTPases ในโพโดไซต์ จึงช่วยรักษาปฏิสัมพันธ์ระหว่างซินาปโทโพดิน-14-3-3 เบต้าที่ขึ้นอยู่กับการฟอสฟอริเลชัน การรักษาปฏิสัมพันธ์นี้จะช่วยปกป้องซินาปโทโพดินจากการย่อยสลายโดยแคเทปซิน L โดยรวมแล้ว ผลต้านโปรตีนรั่วในปัสสาวะของไซโคลสปอรินนั้น เกิดขึ้นอย่างน้อยบางส่วนจากการรักษาระดับโปรตีนซินาปโทโพดินในโพโดไซต์ ซึ่งเพียงพอที่จะรักษาความสมบูรณ์ของเยื่อกั้นการกรองของไตและป้องกันโปรตีนรั่วในปัสสาวะ^{[ 42 ]}

ไซโคลสปอรินเป็นเปปไทด์แบบวงแหวน ที่มี กรดอะมิโน 11 ตัวมีน้ำหนักโมเลกุลที่โดดเด่น (1,202 Da) ซึ่งสามารถดูดซึมเข้าสู่ร่างกายทางปากได้ถึง ~30% เนื่องจากโครงสร้างวงแหวน N-เมทิลเลต ซึ่งทำให้มีความเสถียรต่อการเผาผลาญและมีคุณสมบัติคล้ายกิ้งก่า อย่างเด่นชัด ^{[ 43 ]}ประกอบด้วยกรดอะมิโนD เพียงตัวเดียว ซึ่งพบได้ยากในธรรมชาติ แตกต่างจากเปปไทด์ส่วนใหญ่ ไซโคลสปอรินไม่ได้ถูกสังเคราะห์โดยไรโบโซม^{[ 44 ]}

ไซโคลสปอรินถูกเมตาบอไลซ์อย่างมากโดย เอนไซม์ CYP3A4ในมนุษย์และสัตว์หลังจากรับประทาน^{[ 45 ]}เมตาบอไลต์ ซึ่งรวมถึงไซโคลสปอริน B, C, D, E, H และ L [ ^{46 ] มี}ฤทธิ์กดภูมิคุ้มกันน้อยกว่า 10% ของไซโคลสปอริน และเกี่ยวข้องกับความเป็นพิษต่อไตที่สูงขึ้น^{[ 47 ]}

ไซโคลสปอรินถูกสังเคราะห์โดยเอนไซม์สังเคราะห์เปปไทด์ที่ไม่ใช่ไรโบโซม ไซโคลสปอรินซินเทส^{[ 48 ]}เอนไซม์นี้ประกอบด้วยโดเมนอะดีนิเลชันโดเมนไท โอเลชัน โดเมนคอนเดนเซชัน และ โดเมน เอ็น-เมทิลทรานสเฟอเรสโดเมนอะดีนิเลชันมีหน้าที่ในการจดจำและกระตุ้นสารตั้งต้น ในขณะที่โดเมนไทโอเลชันจะเชื่อมกรดอะมิโนอะ ดีนิเลต เข้ากับฟอสโฟแพนทีน ด้วยพันธะโควาเลนต์ และโดเมนคอนเดนเซชันจะทำให้สายเปปไทด์ยาวขึ้น สารตั้งต้นของไซโคลสปอรินซินเทส ได้แก่แอ ล - วาลีน แอ ล- ลิวซีน แอล- อะลานีน ไกลซีน กรด2-อะมิโนบิวทิริก 4-เมทิลทรีโอ นีน และดี-อะลานีนซึ่งเป็นกรดอะมิโนเริ่มต้นในกระบวนการสังเคราะห์ทางชีวภาพ^{[ 49 ]}ด้วยโดเมนอะดีนิเลชัน ไซโคลสปอรินซินเทสจะสร้างกรดอะมิโนอะซิล-อะดีนิเลต จากนั้นจะเชื่อมกรดอะมิโนเข้ากับฟอสโฟแพนทีนด้วย พันธะ ไทโอเอสเทอร์ กรดอะมิโนบางชนิดจะถูกเมทิลเลตที่ตำแหน่ง N โดยS-อะดีโนซิลเมไทโอ นีน ขั้นตอนการสร้างวงแหวนจะปลดปล่อยไซโคลสปอริน ออกจากเอนไซม์^{[ 50 ]}กรดอะมิโน เช่น D-Ala และบิวทีนิล-เมทิล-L-ทรีโอนีน (Bmt) บ่งชี้ว่าไซโคลสปอรินซินเทสต้องการการทำงานของเอนไซม์อื่นๆ การราซีไมเซชันของ L-Ala เป็น D-Ala โดยอะลานีนราซี เมสขึ้น อยู่ กับ ไพริดอกซัลฟอสเฟตการสร้างบิวทีนิล-เมทิล-L-ทรีโอนีนนั้นดำเนินการโดย Bmt โพลีคีไทด์ซินเทสที่ใช้อะซิเตต/มาโลเนตเป็นวัตถุดิบเริ่มต้น^{[ 51 ]}

Tolypocladium inflatumซึ่งเป็นสายพันธุ์ที่ใช้ในการผลิตไซโคลสปอรินจำนวนมากในปัจจุบัน มียีนสังเคราะห์ทางชีวภาพเรียงตัวเป็นกลุ่มยีน 12 ยีน ในบรรดายีนทั้ง 12 ยีนนี้ SimA ( Q09164 ) เป็นไซโคลสปอรินซินเทส SimB ( CAA02484.1 ) เป็นอะลานีนราเซเมส และ SimG (คล้ายกับATQ39432.1 ) เป็นโพลีคีไทด์ซินเทส^{[ 52 ]}ยีนเหล่านี้เกี่ยวข้องกับเรโทรทรานสโพซอนที่ทำงานอยู่^{[ 53 ]}แม้ว่าลำดับเหล่านี้จะมีการระบุคำอธิบายไว้ไม่ดีใน GenBank และฐานข้อมูลอื่นๆ แต่ก็สามารถพบลำดับที่คล้ายกันถึง 90% สำหรับBeauveria felina (หรือAmphichorda ~ ) ที่ผลิตไซโคลสปอรินได้ ^{[ 54 ]} SimB มีพาราโลกสองตัวในสิ่งมีชีวิตเดียวกันที่มีฟังก์ชันที่แตกต่างกันแต่ทับซ้อนกันเนื่องจากความจำเพาะต่ำ^{[ 55 ]}

ในปี พ.ศ. 2513 พนักงานของSandoz (ปัจจุบันคือ Novartis ) ในเมืองบาเซิลประเทศสวิตเซอร์แลนด์ ได้แยกเชื้อราสายพันธุ์ใหม่จากตัวอย่างดินที่นำมาจากนอร์เวย์และวิสคอนซินในสหรัฐอเมริกา เชื้อรา ทั้งสองสายพันธุ์นี้ผลิตสารธรรมชาติในกลุ่มไซโคลสปอริน สารประกอบสองชนิดที่เกี่ยวข้องซึ่งมีฤทธิ์ต้านเชื้อราถูกแยกได้จากสารสกัดของเชื้อราเหล่านี้ ต่อมาเชื้อราสายพันธุ์นอร์เวย์Tolypocladium inflatum Gamsถูกนำมาใช้ในการหมักไซโคลสปอรินในปริมาณมาก^{[ 56 ]}

ผลการกดภูมิคุ้มกันของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติไซโคลสปอรินถูกค้นพบเมื่อวันที่ 31 มกราคม พ.ศ. 2515 ^{[ 57 ]}ในการทดสอบคัดกรองการกดภูมิคุ้มกันที่ออกแบบและดำเนินการโดยHartmann F. Stähelinที่ Sandoz ^{[ 58 ] [ 56 ]}โครงสร้างทางเคมีของไซโคลสปอรินได้รับการกำหนดในปี พ.ศ. 2519 ที่ Sandoz เช่นกัน^{[ 59 ] [ 60 ]}ความสำเร็จของยาไซโคลสปอรินในการป้องกันการปฏิเสธอวัยวะได้รับการแสดงให้เห็นในการปลูกถ่ายไตโดยRY Calneและเพื่อนร่วมงานที่มหาวิทยาลัยเคมบริดจ์^{[ 61 ]}และใน การปลูกถ่าย ตับที่ดำเนินการโดยThomas Starzlที่โรงพยาบาลเด็กแห่งพิตต์สเบิร์กผู้ป่วยรายแรกเมื่อวันที่ 9 มีนาคม พ.ศ. 2523 เป็นหญิงอายุ 28 ปี^{[ 62 ]}ในสหรัฐอเมริกา องค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติให้ใช้ไซโคลสปอรินในทางคลินิกในปี พ.ศ. 2526 ^{[ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]}

บันทึกความทรงจำของ Thomas Starzlในปี 1992 อธิบายผ่านมุมมองของศัลยแพทย์ปลูกถ่ายอวัยวะว่าไซโคลสปอรินเป็นยาที่สร้างความเปลี่ยนแปลงครั้งสำคัญสำหรับการปลูกถ่ายอวัยวะแบบออลโลทรานสแพลนเทชัน^{[ 67 ]}มันขยายขอบเขตการใช้งานทางคลินิกของการปลูกถ่ายดังกล่าวอย่างมากโดยการพัฒนาส่วนประกอบของการรักษาด้วยยาต้านการปฏิเสธอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 67 ]}กล่าวโดยสรุป ข้อจำกัดที่ใหญ่ที่สุดของการนำการปลูกถ่ายดังกล่าวไปใช้ในวงกว้างมากขึ้นไม่ใช่ต้นทุนหรือทักษะการผ่าตัด (แม้ว่าจะเป็นสิ่งที่ยากจะเอาชนะได้) แต่เป็นปัญหาของการปฏิเสธอวัยวะที่ปลูกถ่ายและความขาดแคลนอวัยวะผู้บริจาค ไซโคลสปอรินเป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญในการต่อสู้กับความท้าทายในส่วนของการปฏิเสธ^{[ 67 ]}

ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2567 คณะกรรมการผลิตภัณฑ์ยาสำหรับมนุษย์ (CHMP) ของสำนักงานยาแห่งยุโรปได้มีมติเห็นชอบในเชิงบวก โดยแนะนำให้ให้การอนุญาตทางการตลาดสำหรับผลิตภัณฑ์ยา Vevizye ซึ่งมีวัตถุประสงค์เพื่อรักษาโรคตาแห้ง^{[ 11 ]}ผู้ยื่นขอผลิตภัณฑ์ยานี้คือ Novaliq GmbH ^{[ 11 ]} Vevizye ได้รับอนุญาตให้ใช้ทางการแพทย์ในสหภาพยุโรปในเดือนกันยายน พ.ศ. 2567 ^{[ 11 ]}

ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติได้รับการตั้งชื่อว่าไซโคลสปอรินโดยนักวิทยาศาสตร์ที่พูดภาษาเยอรมันซึ่งเป็นผู้แยกสารนี้เป็นครั้งแรก^{[ 56 ]}และไซโคลสปอรินเมื่อแปลเป็นภาษาอังกฤษ ตาม แนวทาง ของชื่อสามัญสากล (INN) สำหรับยา^{[ 68 ]}ตัวอักษรyถูกแทนที่ด้วยiดังนั้น INN สำหรับยาจึงสะกดว่าไซโคลสปอริน

ไซโคลสปอรินเป็นชื่อสามัญทางยา (INN) และชื่อที่ได้รับการอนุมัติจากอังกฤษ (BAN) ในขณะที่ไซโคลสปอรินเป็นชื่อที่ได้รับการรับรองจากสหรัฐอเมริกา (USAN) และไซโคลสปอรินเคยเป็นชื่อ BAN มาก่อน^{[ 69 ]}

ไซโคลสปอรินมีความละลายในน้ำต่ำมาก ดังนั้นจึงมีการพัฒนายาในรูปแบบสารแขวนลอยและอิมัลชันสำหรับการรับประทานและการฉีด ไซโคลสปอรินถูกนำออกสู่ตลาดครั้งแรกโดย Sandoz (ปัจจุบันคือNovartis ) ภายใต้ชื่อทางการค้า Sandimmune ซึ่งมีจำหน่ายในรูปแบบแคปซูลเจลาตินนิ่ม สารละลายสำหรับรับประทาน และสูตรสำหรับฉีดเข้าเส้นเลือดดำ ซึ่งทั้งหมดนี้เป็นส่วนประกอบที่ไม่ใช่น้ำ^{[ 7 ]} สูตร ไมโครอิมัลชันใหม่กว่า^{[ 70 ]}สำหรับรับประทาน Neoral ^{[ 6 ]}มีจำหน่ายในรูปแบบสารละลายและแคปซูลเจลาตินนิ่ม ส่วนประกอบของ Neoral ได้รับการออกแบบมาเพื่อสร้างไมโครอิมัลชันเมื่อสัมผัสกับน้ำ^{[ 71 ] [ 72 ]}

ยาเตรียมไซโคลสปอรินทั่วไปได้รับการวางจำหน่ายภายใต้ชื่อแบรนด์ต่างๆ รวมถึง Cicloral (โดย Sandoz/Hexal), Gengraf (โดยAbbott ) และ Deximune (โดยDexcel Pharma ) ตั้งแต่ปี 2002 อิมัลชัน เฉพาะที่ ของไซโคลสปอรินสำหรับรักษาอาการอักเสบที่เกิดจากkeratoconjunctivitis sicca (โรคตาแห้ง) ได้รับการวางจำหน่ายภายใต้ชื่อแบรนด์ Restasis ^{[ 8 ]} Ikervis เป็นสูตรที่คล้ายกันที่มีความเข้มข้น 0.1% ^{[ 73 ]} สูตร ไซโคลสปอรินแบบสูดดมอยู่ระหว่างการพัฒนาทางคลินิก และรวมถึงสารละลายในโพรพิลีนไกลคอลและสารกระจายตัวของไลโปโซม^{[ 74 ] [ 75 ]}

ไซโคลสปอรินอยู่ในการศึกษาทางคลินิกเฟส II/III (แบบปรับเปลี่ยนได้) ในยุโรปเพื่อกำหนดความสามารถในการบรรเทาความเสียหายของเซลล์ประสาทและการบาดเจ็บจากการไหลเวียนเลือดกลับคืน (เฟส III) ในการบาดเจ็บที่สมองจากอุบัติเหตุ การศึกษาแบบหลายศูนย์นี้จัดโดย NeuroVive Pharma และ European Brain Injury Consortium โดยใช้สูตรไซโคลสปอรินของ NeuroVive ที่เรียกว่า Neurostat (หรือที่รู้จักกันในชื่อแบรนด์ป้องกันหัวใจว่า Ciclomulsion) สูตรนี้ใช้ฐานอิมัลชันไขมันแทนครีโมฟอร์และเอทานอล^{[ 76 ]} NeuroSTAT ถูกเปรียบเทียบกับ Sandimmune ในการศึกษาเฟส I และพบว่ามีความเทียบเท่าทางชีวภาพ ในการศึกษานี้ NeuroSTAT ไม่แสดงปฏิกิริยาแพ้และปฏิกิริยาไวเกินที่พบในผลิตภัณฑ์ที่มีครีโมฟอร์และเอทานอลเป็นส่วนประกอบ^{[ 77 ]}

ไซโคลสปอรินได้รับการศึกษาในฐานะ สาร ปกป้องระบบประสาท ที่เป็นไปได้ ในสภาวะต่างๆ เช่นการบาดเจ็บที่สมองและแสดงให้เห็นในการทดลองในสัตว์ว่าสามารถลดความเสียหายของสมองที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บได้^{[ 78 ]}ไซโคลสปอรินจะยับยั้งการก่อตัวของรูพรุนการเปลี่ยนแปลงการซึมผ่านของไมโทคอนเด รีย ซึ่งพบว่าเป็นสาเหตุของความเสียหายส่วนใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บที่ศีรษะและโรคทางระบบประสาทเสื่อมคุณสมบัติในการปกป้องระบบประสาทของไซโคลสปอรินถูกค้นพบครั้งแรกในช่วงต้นทศวรรษ 1990 เมื่อนักวิจัยสองคน (Eskil Elmér และ Hiroyuki Uchino) กำลังทำการทดลองเกี่ยวกับการปลูกถ่ายเซลล์ การค้นพบโดยไม่ได้ตั้งใจคือไซโคลสปอรินเอมีฤทธิ์ปกป้องระบบประสาทอย่างมากเมื่อมันผ่านเข้าสู่สมอง^{[ 79 ]}กระบวนการทำลายไมโทคอนเดรียผ่านการเปิดรูพรุน MPT นี้มีส่วนเกี่ยวข้องกับการทำให้การบาดเจ็บที่สมองรุนแรงขึ้น^{[ 80 ]}

ไซโคลสปอรินถูกนำมาใช้ในการทดลองเพื่อรักษาภาวะหัวใจโต^{[ 34 ] [ 81 ]} (ปริมาตรของเซลล์เพิ่มขึ้น)

การเปิดรูพรุนการเปลี่ยนแปลงการซึมผ่านของไมโทคอนเดรีย⁽ MPTP) ที่ไม่เหมาะสม ทำให้เกิดภาวะขาดเลือด^{[ 34 ] ( การจำกัดการไหลเวียนของเลือดไปยังเนื้อเยื่อ )}และการบาดเจ็บ จากการไหลเวียนเลือดกลับคืน [ 34 ] (ความเสียหายที่เกิดขึ้นหลังจากภาวะขาดเลือดเมื่อเลือดไหลกลับสู่เนื้อเยื่อ) หลังจากกล้ามเนื้อหัวใจตาย^{[ 35 ]} (หัวใจวาย) และเมื่อเกิดการกลายพันธุ์ในไมโทคอนเดรียลดีเอ็นเอพอลิเมอเรส^{[ 34 ]}หัวใจพยายามชดเชยสภาวะของโรคโดยการเพิ่มแคลเซียม ภายในเซลล์²⁺เพื่อเพิ่มอัตราการหมุนเวียนการหดตัว^{[ 37 ]} ระดับแคลเซียมไมโตคอน เดรียที่สูงอย่างต่อเนื่อง²⁺ทำให้เกิดการเปิด MPTP ที่ไม่เหมาะสม ส่งผลให้ช่วงการทำงานของหัวใจลดลง นำไปสู่ภาวะหัวใจโตเพื่อพยายามชดเชยปัญหาดังกล่าว^{[ 37 ] [ 35 ]}

ไซโคลสปอริน เอ ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าช่วยลดภาวะหัวใจโตโดยส่งผลต่อเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจในหลายๆ ด้าน ไซโคลสปอริน เอ จับกับไซโคลฟิลิน ดีเพื่อปิดกั้นการเปิดของ MPTP จึงช่วยลดการปล่อยโปรตีนไซโตโครม ซี ซึ่งอาจทำให้เกิดการตายของเซลล์ตามโปรแกรม^{[ 34 ] [ 37 ] [ 82 ]} CypD เป็นโปรตีนภายใน MPTP ที่ทำหน้าที่เป็นประตู การจับของไซโคลสปอริน เอ จะช่วยลดปริมาณการเปิด MPTP ที่ไม่เหมาะสม ซึ่งจะลดแคลเซียมภายในไมโทคอนเดรีย²⁺[ ^{37 ]} การลดลงของ แคลเซียมภายในไมโตคอนเดรี^ย2+ช่วยให้สามารถย้อนกลับภาวะหัวใจโตที่เกิดจากการตอบสนองของหัวใจดั้งเดิมได้^{[ 37 ]}การลดการปล่อยไซโตโครมซีทำให้การตายของเซลล์ลดลงในระหว่างการบาดเจ็บและโรค^{[ 34 ]}ไซโคลสปอรินเอยังยับยั้งวิถีฟอสฟาเทสแคลซิเนอริน (14) ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 83 ]}การยับยั้งวิถีนี้แสดงให้เห็นว่าช่วยลดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจโตได้^{[ 35 ] [ 81 ] [ 83 ]}

ยานี้ได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาสำหรับการรักษาโรคผิวหนังอักเสบภูมิแพ้ในสุนัขและแมว^{[ 84 ] [ 85 ]}แตกต่างจากยาในมนุษย์ ปริมาณยาที่ใช้ในสัตว์เลี้ยงต่ำกว่า ซึ่งหมายความว่ายาจะออกฤทธิ์เป็นตัวปรับภูมิคุ้มกันและมีผลข้างเคียงน้อยกว่าในมนุษย์ ประโยชน์ของการใช้ผลิตภัณฑ์นี้ ได้แก่ การลดความจำเป็นในการรักษาควบคู่กันไปเพื่อควบคุมอาการ ยานี้มีจำหน่ายในรูปแบบขี้ผึ้งสำหรับตาในสุนัขชื่อOptimmuneผลิตโดยIntervetซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของMerckนอกจากนี้ยังมีจำหน่ายสำหรับสุนัขและแมวในรูปแบบสารละลายรับประทานชื่อ Atopica ผลิตโดยElancoยานี้ยังใช้รักษาโรคต่อมไขมันอักเสบ (การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อต่อมไขมัน ) โรคผิวหนังพุพอง จากภูมิคุ้มกันตนเอง โรคลำไส้อักเสบโรค ฝี รอบทวาร หนัก (โรคอักเสบที่ทวารหนัก) และ โรค กล้ามเนื้ออ่อนแรง (โรคระบบประสาทและกล้ามเนื้อ) ^{[ 84 ] [ 85 ]}

• ไซโคลสปอริน ใน ฐานข้อมูลหัวเรื่องทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา