ไซโคลเซอรีน

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	เซโรไมซิน
ชื่ออื่นๆ	ดี -ไซโคลเซอรีน, 4-อะมิโน-3-ไอโซซาโซลิดิโนน
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : เซโรไมซิน
ช่องทางการบริหาร ยา	ช่องปาก
ประเภทของยา	ยาปฏิชีวนะ ; สารยับยั้งอะลานีนราเซเมส ; สารยับยั้งดี-อะลานีน-ดี-อะลานีนไลเกส ; ตัวกระตุ้นบางส่วนของตัวรับ NMDA ; สารยับยั้ง GABA-T
รหัส ATC	J04AB01 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	สหรัฐอเมริกา : เฉพาะหมายเลข
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	ประมาณ 70% ถึง 90%
การเผาผลาญ	ตับ
ครึ่งชีวิตการกำจัด	10 ชั่วโมง (การทำงานของไตปกติ)
การขับถ่าย	ไต
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC ( R )-4-อะมิโน-1,2-ออกซาโซลิดิน-3-โอน
หมายเลข CAS	68-41-7 วาย
PubChem CID	6234
ดรักแบงค์	DB00260 วาย
เคมสไปเดอร์	5998 วาย
มหาวิทยาลัย	95IK5KI84Z
เคกก์	D00877 วาย
ชอีบี	เชบี:40009 วาย
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล771 วาย
NIAID ChemDB	007654
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID8022870
บัตรข้อมูล ECHA	100,000.626
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 3 H 6 N 2 O 2
มวลโมลาร์	102.093  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
จุดหลอมเหลว	155 ถึง 156 องศาเซลเซียส (311 ถึง 313 องศาฟาเรนไฮต์) (สลายตัว)
รอยยิ้ม O=C1NOC[C@H]1N
อินชิ นิ้วChI=1S/C3H6N2O2/c4-2-1-7-5-3(2)6/h2H,1,4H2,(H,5,6)/t2-/m1/s1 วาย คีย์: DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N วาย
(ตรวจสอบ)

ไซโคลเซอรีนซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าเซโรไมซินเป็นยาปฏิชีวนะออกฤทธิ์กว้างที่ใช้เป็นยาทางเลือกที่สองสำหรับ การรักษา วัณโรค ขั้นรุนแรง และในบางกรณี ใช้ รักษาการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ (UTIs) ^{[ 1 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่ง จะใช้ร่วมกับยาต้านวัณโรค ชนิดอื่น ในการรักษาวัณโรคดื้อยา^{[ 1 ]}การใช้ไซโคลเซอรีนในการรักษา UTIs ก็เป็นทางเลือกเช่นกัน โดยยาชนิดนี้จะสงวนไว้ใช้ในกรณีที่การรักษาแบบดั้งเดิมล้มเหลวและมีการแสดงให้เห็นถึงความไวต่อยาต้านจุลชีพ^{[ 1 ]} ยา นี้ ให้ โดยการรับประทาน^{[ 1 ]}

ไซโคลเซอรีนเป็นสารที่มีโครงสร้างคล้ายกับกรดอะมิโนดี-อะลานีนและออกฤทธิ์โดยการยับยั้งการสังเคราะห์ผนังเซลล์ของ แบคทีเรีย ^{[ 1 ]}เนื่องจากไซโคลเซอรีนสามารถแทรกซึมเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางได้ จึงอาจทำให้เกิดผลข้างเคียง ได้แก่ ปวดศีรษะ ง่วงซึม ซึมเศร้าวิงเวียน ศีรษะ วิงเวียนศีรษะ สับสนชา ตาม ปลายมือ ปลายเท้า พูด ไม่ชัดหงุดหงิดง่ายโรคจิตชักและตัวสั่น^{[ 2 ] [ 3 ]}การใช้ไซโคลเซอรีนเกินขนาดอาจทำให้เกิดอัมพาตชักและหมดสติในขณะที่ การดื่ม แอลกอฮอล์อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการชัก^{[ 3 ]} การให้ ไพริดอกซีน หรือวิตามินบี 6 ร่วมด้วยอาจช่วยลดการเกิดผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับระบบประสาทส่วนกลางบางอย่างได้^{[ 4 ]}ไม่แนะนำให้ใช้ไซโคลเซอรีนในผู้ที่มีภาวะไตวายโรคลม ชัก ภาวะ ซึมเศร้าหรือติดสุรา^{[ 1 ]}แม้ว่าการศึกษาในสัตว์จะแสดงให้เห็นผลเสีย แต่ยังไม่ทราบว่าการใช้ไซโคลเซอรีนในระหว่างตั้งครรภ์ก่อให้เกิดความเสี่ยงต่อพัฒนาการของทารกในครรภ์ หรือไม่ ^{[ 1 ] [ 5 ]}

ไซโคลเซอรีน ถูกค้นพบพร้อมกันโดยEli LillyและMerckจากStreptomycesในปี 1954 ^{[ 6 ]} มีการใช้กันอย่างแพร่หลายในช่วงทศวรรษ 1950 และ 1960 ในฐานะการรักษาหลักสำหรับโรคติดเชื้อทางเดินปัสสาวะเฉียบพลันและวัณโรค เมื่อมีการค้นพบผลข้างเคียงต่อระบบประสาทและจิตใจ การใช้งานจึงลดลงอย่างมากตั้งแต่ทศวรรษ 1970 เป็นต้นไป^{[ 7 ]}องค์การอนามัยโลกจัดให้ไซโคลเซอรีนเป็นยาในกลุ่ม B สำหรับการรักษาวัณโรคดื้อยาหลายชนิดซึ่งเป็นการจัดประเภทที่กำหนดให้เป็น "ยาที่แนะนำแบบมีเงื่อนไขทางเลือกที่สอง" ^{[ 8 ]}นอกจากนี้ยังอยู่ในรายชื่อยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก^{[ 9 ]} ไซโคลเซอรี นได้รับความสนใจในการวิจัยจากสาขาจิตเวชศาสตร์โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสูตรไซโคลเซอรีน/ลูราซิโดนเพื่อใช้รักษาภาวะซึมเศร้าสองขั้วและความคิดฆ่าตัวตาย^{[ 7 ]}

ไซโคลเซอรีนใช้เป็นหลักในการรักษาวัณโรคดื้อยาหลายชนิด (MDR-TB)และวัณโรคดื้อยาหลายชนิดอย่างรุนแรง (XDR-TB)โดยยังคงเป็นการรักษาลำดับที่สองหรือสามสำหรับโรคนี้ เนื่องจากมีผลข้างเคียงทางระบบประสาทและจิตใจที่สำคัญ ไซโคลเซอรีนมักใช้เป็นส่วนหนึ่งของสูตรยาหลายชนิดเสมอ เนื่องจากยานี้ทำให้ผู้ใช้มีความเสี่ยงต่อความเข้มข้นในเลือดสูงและพิษต่อระบบต่างๆ ผู้ใช้จึงจำเป็นต้องได้รับการตรวจติดตามการทำงานของไตตับและโลหิตวิทยา อย่างสม่ำเสมอ ^{[ 1 ]}

ไซโคลเซอรีนได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพทางคลินิกในการต่อต้านเชื้อก่อโรค ทางเดินปัสสาวะที่ดื้อยาหลายชนิด โดยได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษาการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะเฉียบพลันที่เกิดจาก เชื้อ E. coliและEnterobacter species ^{[ 1 ]}นอกจากนี้ ไซโคลเซอรีนยังแสดง ฤทธิ์ ในหลอดทดลองต่อต้านเชื้อPseudomonas aeruginosa , Klebsiella pneumoniaeและAcinetobacter baumanniiที่ ดื้อยา ^{[ 7 ]}การใช้ไซโคลเซอรีนในการรักษาการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะนั้นพบได้น้อยมาก เนื่องจากมีประสิทธิภาพค่อนข้างต่ำเมื่อเทียบกับยาปฏิชีวนะ แบบดั้งเดิม รวมถึงผลข้างเคียงทางระบบประสาทและจิตใจที่สำคัญ^{[ 1 ]}ด้วยเหตุนี้ จึงถือว่าเป็นยาทางเลือกสุดท้ายใช้เมื่อวิธีการรักษาหลักอื่นๆ หมดไปแล้ว

ไซโคลเซอรีนทำงานเป็นยาปฏิชีวนะ โดยการยับยั้ง การสังเคราะห์ผนังเซลล์ในแบคทีเรีย^{[ 10 ] [ 11 ]} ในฐานะที่เป็นอะนาล็อกแบบวงจรของD-อะลานีนไซโคลเซอรีนจะออกฤทธิ์ต่อต้านเอนไซม์ที่สำคัญสองชนิดซึ่งมีความสำคัญใน ขั้นตอน ไซโตโซลของการสังเคราะห์เปปติโดไกลแคน ได้แก่ อะลานีนราเซเมส (Alr) และD-อะลานีน: D-อะลานีนไลเกส (Ddl) ^{[ 11 ]}เอนไซม์ตัวแรกเป็นเอนไซม์ที่ขึ้นอยู่กับไพริดอกซาล 5'-ฟอสเฟต ซึ่งจะเปลี่ยนL-อะลานีนให้เป็นรูปแบบD- อะลานีน ^{[ 11 ]} เอนไซม์ตัวที่สองมีส่วนเกี่ยวข้องในการเชื่อมต่อสารตกค้าง D- อะลานีน สองโมเลกุลเข้าด้วยกันโดยการเร่งปฏิกิริยาการสร้างพันธะไดเปป ไทด์ D- อะลา นีน-D- อะลานีนที่ขึ้นอยู่กับATPระหว่างโมเลกุลD- อะลานีนที่เกิดขึ้น ^{[ 11 ]}หากเอนไซม์ทั้งสองชนิดนี้ถูกยับยั้ง จะ ไม่สามารถสร้างสารตกค้าง D-อะลานีนได้ และ โมเลกุล D-อะลานีนที่สร้างขึ้นก่อนหน้านี้จะไม่สามารถเชื่อมต่อกันได้^{[ 11 ]}ซึ่งส่งผลให้การสังเคราะห์เพปติโดไกลแคนถูกยับยั้งอย่างมีประสิทธิภาพ^{[ 11 ]}

การใช้ในทางจิตเวชได้รับการแนะนำโดยอิงจาก การกระตุ้น ตัวรับ NMDA บางส่วน ซึ่งช่วยปรับปรุงความยืดหยุ่นของระบบประสาทในสัตว์ทดลอง ระดับของประโยชน์ทางคลินิกนั้น ดังที่กล่าวมาแล้ว ยังไม่ชัดเจนและยังคงอยู่ระหว่างการสำรวจ ณ ปี 2016 ^{[ 12 ]}

L -Cycloserine เป็นที่ทราบกันว่าทำหน้าที่เป็นสารยับยั้ง GABA transaminase (สารยับยั้ง GABA-T) และมีฤทธิ์ต้านอาการชัก^{[ 13 ] [ 14 ]}

ภายใต้สภาวะที่เป็นกรดอ่อนๆ ไซโคลเซอรีนจะไฮโดรไลซ์เพื่อให้ได้ไฮดรอกซีลามีนและD-เซอรีน [ ^{15 ] [ 16 ] ไซโค} ลเซอรีนสามารถเข้าใจได้ว่าเป็นเซอรีนในรูปแบบวงแหวน โดยมีการสูญเสียไดไฮโดรเจนแบบออกซิเดชันเพื่อสร้างพันธะไนโตรเจน-ออกซิเจน

ไซโคลเซอรีนมีความเสถียรภายใต้สภาวะเบส โดยมีความเสถียรสูงสุดที่ pH = 11.5 ^{[ 15 ]}

วิธีการสังเคราะห์สารประกอบนี้ในเบื้องต้นได้รับการตีพิมพ์ครั้งแรกในปี 1955 โดยกลุ่มของ Stammer ได้ทำการสังเคราะห์แบบราเซมิกจากdl -β-aminoxyalanine ethyl ester ในปี 1957 Platter และคณะได้สังเคราะห์ D-enantiomer บริสุทธิ์โดยการสร้างวงของกรด α-amino-β-chlorohydroxamic ที่เกี่ยวข้อง การสังเคราะห์ทางเคมีของสารประกอบนี้ได้รับการปฏิวัติในช่วงปี 2010 เมื่อวิธีการหลายวิธีที่เริ่มต้นด้วยd -serine ราคาถูก (รูปแบบสะท้อนของ L-serineปกติ) ได้รับการตีพิมพ์โดยกลุ่มต่างๆ^{[ 17 ]}

การสังเคราะห์ทางชีวภาพของสารประกอบนี้ถูกกำหนดโดยกลุ่มยีน 10 ยีนl- serine และl- arginine จะถูกแปลงเป็น O-ureido- l- serine จากนั้นเปลี่ยนเป็น O-ureido- d- serine แล้วเปลี่ยนเป็นสารประกอบสุดท้ายโดยการสร้างวงแหวน ในปี 2013 Uda และคณะได้ใช้เอนไซม์ 3 ​​ตัวในกลุ่มยีนดังกล่าวในรูปแบบรีคอมบิแนนท์เพื่อผลิตสารประกอบนี้ได้สำเร็จ^{[ 18 ]}

สิทธิบัตรปี 1963 อธิบายถึงการผลิตยาในระดับอุตสาหกรรมโดยการหมักแบคทีเรีย^{[ 19 ]}ยังไม่ชัดเจนว่าใช้กระบวนการใดในศตวรรษที่ 21 ระหว่างการหมักหรือการสังเคราะห์ทางเคมี

สารประกอบนี้ถูกแยกออกมาเกือบพร้อมกันโดยสองทีม พนักงานของMerckแยกสารประกอบนี้ออกมา ซึ่งพวกเขาเรียกว่าออกซาไมซิน จากสายพันธุ์ของStreptomyces ^{[ 20 ]}ทีมเดียวกันนี้ได้เตรียมโมเลกุลนี้ขึ้นมาโดยสังเคราะห์^{[ 21 ]}พนักงานของEli Lillyแยกสารประกอบนี้ออกมาจากสายพันธุ์ของStreptomyces orchidaceusและพบว่าสามารถไฮโดรไลซ์เป็นซีรีนและ ไฮด รอกซีลามีนได้^{[ 22 ]}

ในสหรัฐอเมริกา ราคาของไซโคลเซอรีนเพิ่มขึ้นจาก 500 ดอลลาร์สำหรับ 30 เม็ดเป็น 10,800 ดอลลาร์ในปี 2015 หลังจากที่ Chao Center for Industrial Pharmacy and Contract Manufacturing เปลี่ยนกรรมสิทธิ์เป็น Rodelis Therapeutics ในเดือนสิงหาคม 2015 ^{[ 23 ]}

การขึ้นราคาถูกยกเลิกหลังจากเจ้าของเดิมคือมูลนิธิวิจัยมหาวิทยาลัย Purdue ซึ่งยังคง "ควบคุมดูแลการผลิต" เข้ามาแทรกแซง และ Rodelis ได้ส่งคืนยาให้กับองค์กรพัฒนาเอกชนของมหาวิทยาลัย Purdue ปัจจุบันมูลนิธิจะคิดราคา 1,050 ดอลลาร์สำหรับ 30 แคปซูล ซึ่งเป็นสองเท่าของราคาเดิมEli Lillyถูกวิพากษ์วิจารณ์ที่ไม่รับประกันว่าโครงการการกุศลจะดำเนินต่อไป อย่างไรก็ตาม เนื่องจากกฎหมายต่อต้านการผูกขาดของสหรัฐฯ บริษัทใดๆ ก็ไม่สามารถควบคุมราคาสินค้าได้หลังจากที่ได้รับอนุญาตให้ผลิตแล้ว^{[ 24 ]}

ในปี 2558 ค่าใช้จ่ายในสหรัฐอเมริกาเพิ่มขึ้นเป็น 3,150 ดอลลาร์สหรัฐต่อเดือน จากนั้นลดลงเหลือ 1,050 ดอลลาร์สหรัฐต่อเดือน^{[ 24 ]}

การทบทวนของ Cochraneในปี 2015 พบว่าไม่มีหลักฐานว่ามีประโยชน์ในการรักษาความผิดปกติทางวิตกกังวล^{[ 25 ]}การทบทวนอีกครั้งพบหลักฐานเบื้องต้นว่ามีประโยชน์^{[ 12 ]}หลักฐานสำหรับการใช้ในการรักษาอาการติดยาเสพติดยังไม่แน่นอนและยังไม่ชัดเจน^{[ 26 ]}

บทวิจารณ์ในปี 2016-17 พบว่าไซโคลเซอรีนทำให้เกิดการปรับปรุงเล็กน้อยในการบำบัดพฤติกรรมทางปัญญาสำหรับความวิตกกังวล โรค ย้ำคิดย้ำทำและโรคเครียดหลังเหตุการณ์สะเทือนใจ^{[ 27 ] และมีศักยภาพในการใช้เป็นวิธีการรักษาในโรคทางจิตเวช [} 12 ^{] การ}เพิ่มD- ไซโค^{ลเซอรี}นในการบำบัดด้วยการเผชิญหน้าไม่ได้ทำให้ผลลัพธ์ดีขึ้นกว่าการบำบัดด้วยการเผชิญหน้าเพียงอย่างเดียวในการวิเคราะห์เมตาในปี 2025 ของเด็กและวัยรุ่นที่เป็นโรคย้ำคิดย้ำทำ^{[ 28 ]}

งานวิจัยล่าสุดได้ตรวจสอบการใช้ไซโคลเซอรีนเพื่อเสริมการกระตุ้นด้วยสนามแม่เหล็กผ่านกะโหลกศีรษะในการรักษาภาวะซึมเศร้า โดยพิจารณาจากผลที่คาดว่าจะเป็นสารกระตุ้นการสร้างเซลล์ประสาท^{[ 29 ]}การศึกษาเบื้องต้นพบว่าการเพิ่มไซโคลเซอรีนช่วยปรับปรุงอัตราการตอบสนองและการบรรเทาอาการเมื่อเทียบกับ rTMS เพียงอย่างเดียว^{[ 30 ] [ 31 ]}

ไซโคลเซอรีนมีโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับมัสซิมอล อย่างใกล้ชิด ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นตัวรับGABA _A และสารหลอนประสาทที่พบในเห็ด Amanita muscaria [ ^{32 ] กล่าว}กันว่าทำให้เกิดผลกระทบในมนุษย์ รวมถึงอาการสับสนทางจิตใจโรคจิตเฉียบพลันอาการชักและสภาวะพฤติกรรมผิดปกติอื่นๆ ซึ่งคล้ายคลึงกับอาการของมัสซิมอล^{[ 32 ]}