ดาบี1

Q: พยาธิวิทยา

การกลายพันธุ์ของยีน DAB1 สามารถทำให้เกิด โรคอะแท็กเซียของไขสันหลังและสมองน้อย ชนิดที่ 37 ได้ ข้อเท็จจริงที่ว่าการกลายพันธุ์ของยีน DAB1 ยังเชื่อมโยงกับ โรคอัลไซเมอร์ (AD) ได้รับการอธิบายโดยบทบาทสมมติฐานของการส่งสัญญาณรีลินใน AD [ 10 ]

Q: ความแปรผันของยีนและลักษณะทางฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องในมนุษย์

จากการศึกษาของ ดร. สก็อตต์ วิลเลียมสัน แห่ง มหาวิทยาลัยคอร์เนลล์ พบว่ายีน DAB1 เวอร์ชันใหม่กว่านั้นมีอยู่ทั่วไปในกลุ่มผู้ที่ มีเชื้อสาย จีน แต่ไม่พบในประชากรกลุ่มอื่นทั่วโลก [ 11 ]

ดาบี1
โครงสร้างที่มีอยู่
พีดีบี	การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB
รายชื่อรหัส PDB
	1NTV , 1NU2 , 1OQN
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	DAB1โปรตีนอะแดปเตอร์รีลิน
รหัสภายนอก	โอมิม : 603448 ; เอ็มจีไอ : 108554 ; โฮโมโลยีน : 32084 ; GeneCards : DAB1 ; OMA : DAB1 - ออโธโลจี
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ )
คริส.	โครโมโซม 4 (เมาส์)
จบ	104,744,844 bp
ออนโทโลยีของยีน
หน้าที่ระดับโมเลกุล	การจับโปรตีน; การจับฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล 3-ไคเนส;
ส่วนประกอบของเซลล์	ออร์แกเนลล์ที่มีเยื่อหุ้มภายในเซลล์; เมมเบรน; ความหนาแน่นหลังไซแนปส์; ส่วนปลายของเซลล์; โซมา; ขอบพุ่มไม้; บริเวณไซโตพลาซึมรอบนิวเคลียส; การฉายภาพของเซลล์ประสาท; ไซโตซอล; ไซโตพลาซึม;
กระบวนการทางชีวภาพ	การควบคุมเชิงลบของเส้นทางการส่งสัญญาณของตัวรับผ่าน JAK-STAT; การควบคุมเชิงลบของการยึดเกาะของเซลล์; การแยกเซลล์; การควบคุมเชิงลบของการแตกต่างของเซลล์แอสโทรไซต์; การส่งสัญญาณผ่าน GTPase ขนาดเล็ก; การพัฒนาเดนไดรต์; การเคลื่อนย้ายของเซลล์ประสาท; การเคลื่อนย้ายของเซลล์ประสาทคอลัมน์มอเตอร์ด้านข้าง; การพัฒนาระบบประสาท; โครงสร้างของสมองน้อย; การพัฒนาไขสันหลังส่วนท้อง; การพัฒนาสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์; การกำหนดตำแหน่งของกอลจิ; การควบคุมเชิงลบของการสร้างแอกซอน; การพัฒนาสมอง; การควบคุมเชิงบวกของการจำแนกเซลล์ประสาท; การเคลื่อนที่ของเซลล์ Purkinje ถูกนำทางโดยเซลล์เรเดียลเกลีย; การพัฒนาของเปลือกสมอง; การยึดเกาะระหว่างเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ประสาทและเซลล์เกลียที่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนที่แบบนำทางของเซลล์เกลียรัศมีในเปลือกสมอง; การเคลื่อนที่ของเซลล์ในแนวรัศมีของเปลือกสมอง; การเคลื่อนย้ายเซลล์เปลือกสมอง; พฤติกรรมการเดินของผู้ใหญ่; การพัฒนาลำไส้ส่วนกลาง; การควบคุมเชิงบวกของกิจกรรมโปรตีนไคเนส; การนำทางของแอกซอน; การพัฒนาของฮิปโปแคมปัส;
	แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก
	1600
	13131
	ENSG00000173406
	ENSMUSG00000028519
	โอ75553
	พี97318
	NM_021080
NM_010014 NM_177259 NM_001369046 NM_001369047 NM_001369048
	NM_001369049
NP_066566 NP_001340909 NP_001340912 NP_001340914 NP_001340915
	NP_001352721 NP_001352722 NP_001352723 NP_001352724 NP_001366390 NP_001366391
NP_034144 NP_796233 NP_001355975 NP_001355976 NP_001355977
	NP_001355978
	วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์	ดู/แก้ไขเมาส์

ยีนDisabled-1 ( Dab1 ) เข้ารหัสโปรตีนควบคุมหลักของ การส่งสัญญาณของ รีลิน รีลินเป็นไกลโคโปรตีน ขนาดใหญ่ ที่หลั่งออกมาจากเซลล์ประสาทของสมองที่กำลังพัฒนา โดยเฉพาะอย่างยิ่งเซลล์ Cajal-Retzius DAB1 ทำงานต่อจากรีลินในเส้นทางการส่งสัญญาณ ที่ควบคุมตำแหน่งของเซลล์ในสมองที่กำลังพัฒนาและในระหว่าง การสร้างเซลล์ประสาท ในผู้ใหญ่มันจะจับกับส่วนภายในเซลล์ของตัวรับไล โปโปรตีนความหนาแน่นต่ำมาก ของรีลิน ( VLDLR ) และตัวรับ apoE ชนิดที่ 2 ( ApoER2 ) และจะถูกฟอสโฟรีเลตด้วยไทโรซีนหลังจากที่รีลินจับกับเซลล์ประสาทในเปลือกสมอง ในหนูการกลายพันธุ์ของ Dab1 และรีลินทำให้เกิดฟีโนไทป์ ที่เหมือนกัน ในมนุษย์ การกลายพันธุ์ของรีลินเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของสมองและภาวะปัญญาอ่อนในหนู การกลายพันธุ์ของ Dab1 ส่งผลให้เกิดฟีโนไทป์ของหนูแบบ สแครม เบลอร์

ด้วยความยาวจีโนม 1.1 Mbp สำหรับบริเวณรหัสพันธุกรรม 5.5 kb ทำให้ DAB1 เป็นตัวอย่างที่หาได้ยากของความซับซ้อนทางจีโนม ซึ่งจะขัดขวางการระบุการกลายพันธุ์ในมนุษย์

หน้าที่ของยีน

เซลล์ประสาทในเปลือกสมองก่อตัวขึ้นในบริเวณที่มีการแบ่งตัวเฉพาะที่อยู่ลึกเข้าไปในสมอง และเคลื่อนที่ผ่านเซลล์ประสาทที่ก่อตัวขึ้นก่อนหน้านี้เพื่อไปยังชั้นที่เหมาะสม การจัดเรียงตัวเป็นชั้นของเซลล์ประสาทหลายชนิดในเปลือกสมองมีความจำเป็นต่อการทำงานของระบบการรับรู้ ตามปกติ การกลายพันธุ์ของยีน ' reeler ' ในหนูทำให้เกิดรูปแบบการเคลื่อนที่ของเซลล์ประสาทในเปลือกสมองที่ผิดปกติ รวมถึงความบกพร่องเพิ่มเติมในการพัฒนาของสมองส่วนซีรีเบลลัมและการจัดตำแหน่งของเซลล์ประสาทในบริเวณสมองอื่นๆ รีลิน (RELN; 600514) ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ของยีน reeler เป็นโปรตีนนอกเซลล์ที่หลั่งออกมาจากเซลล์ประสาทบุกเบิก การกลายพันธุ์แบบด้อย ของยีน 'scrambler' และ ' yotari ' ในหนูแสดงลักษณะฟีโนไทป์ที่เหมือนกับ reeler ทุกประการ Ware et al. (1997) พบว่าฟีโนไทป์ของ scrambler เกิดจากการกลายพันธุ์ใน Dab1 ซึ่งเป็นยีนของหนูที่เกี่ยวข้องกับยีน 'disabled' (dab) ของแมลงหวี่^{[ 4 ]} Disabled-1 (Dab1) เป็นโปรตีนอะแดปเตอร์ที่จำเป็นสำหรับการส่งสัญญาณ Reelin ภายในเซลล์ ซึ่งควบคุมการเคลื่อนย้ายและการแยกตัวของเซลล์ประสาทหลังการแบ่งตัวในระหว่างการพัฒนาสมองในสัตว์มีกระดูกสันหลัง การทำงานของ Dab1 ขึ้นอยู่กับการฟอสโฟรีเลชันของไทโรซีนโดยไคเนสในตระกูล Src โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Fyn ^{[ 5 ]} Dab เข้ารหัสโปรตีนฟอสโฟที่จับกับไคเนสไทโรซีน ที่ไม่ใช่ตัวรับ และมีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของเซลล์ประสาทในแมลงวัน Sheldon et al. (1997) พบว่าฟีโนไทป์ yotari เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน Dab1 เช่นกัน^{[ 6 ]}โดยใช้การผสมแบบ in situ กับเนื้อเยื่อ สมองของหนูตัวอ่อนวันที่ 13.5 พวกเขาแสดงให้เห็นว่า Dab1 ถูกแสดงออกในประชากรเซลล์ประสาทที่สัมผัสกับ reelin ผู้เขียนสรุปว่า reelin และ Dab1 ทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่ควบคุมตำแหน่งของเซลล์ในสมองที่กำลังพัฒนา Howell et al. (1997) แสดงให้เห็นว่าการรบกวนเป้าหมายของยีน Dab1 ทำให้การเรียงตัวของเซลล์ประสาทในเปลือกสมองฮิปโปแคมปัสและซีรีเบลลัมเกิดความผิดปกติ ส่งผลให้เกิดลักษณะคล้ายรีลเลอร์^{[ 7 ]}

การเรียงตัวเป็นชั้นของเซลล์ประสาทในเปลือกสมองและสมองน้อยต้องอาศัย RELN และ DAB1 จากการทดลองทำลายเป้าหมายในหนู Trommsdorff et al. (1999) แสดงให้เห็นว่าตัวรับบนพื้นผิวเซลล์ 2 ชนิด ได้แก่ ตัวรับไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำมาก (VLDLR; 192977) และ ตัวรับอะ โปไลโปโปรตีน E-2 ( ApoER2 ; 602600) ก็มีความจำเป็นเช่นกัน^{[ 8 ]}ตัวรับทั้งสองชนิดจับกับ Dab1 ที่ส่วนหางไซโตพลาสมิกและแสดงออกในชั้นคอร์เทกซ์และสมองน้อยที่อยู่ติดกับชั้นที่แสดงออก Reln การแสดงออกของ Dab1 เพิ่มขึ้นในหนูที่ขาดทั้งยีน Vldlr และ Apoer2 การกลับด้านของชั้นคอร์เทกซ์ การไม่มีรอยพับของสมองน้อย และการอพยพของเซลล์ Purkinjeในสัตว์เหล่านี้เลียนแบบฟีโนไทป์ของหนูที่ขาด Reln หรือ Dab1 ได้อย่างแม่นยำ ผลการค้นพบเหล่านี้ได้สร้างหน้าที่การส่งสัญญาณใหม่สำหรับ ยีนตระกูล ตัวรับ LDLและชี้ให้เห็นว่า VLDLR และ APOER2 มีส่วนร่วมในการส่งสัญญาณ RELN จากภายนอกเซลล์ไปยังกระบวนการส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่เริ่มต้นโดย DAB1

ในหนู reeler เซลล์ประสาท telencephalic (ซึ่งถูกจัดวางผิดที่หลังจากการอพยพ) แสดงออก DAB1 มากกว่าเซลล์ประสาท wildtype ประมาณ 10 เท่า การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของโปรตีนที่ทำหน้าที่เสมือนตัวรับนั้นคาดว่าจะเกิดขึ้นเมื่อสัญญาณเฉพาะสำหรับตัวรับหายไป^{[ 9 ]}

พยาธิวิทยา

การกลายพันธุ์ของยีน DAB1 สามารถทำให้เกิดโรคอะแท็กเซียของไขสันหลังและสมองน้อยชนิดที่ 37 ได้ ข้อเท็จจริงที่ว่าการกลายพันธุ์ของยีน DAB1 ยังเชื่อมโยงกับโรคอัลไซเมอร์ (AD) ได้รับการอธิบายโดยบทบาทสมมติฐานของการส่งสัญญาณรีลินใน AD ^{[ 10 ]}

ความแปรผันของยีนและลักษณะทางฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องในมนุษย์

จากการศึกษาของดร. สก็อตต์ วิลเลียมสันแห่งมหาวิทยาลัยคอร์เนลล์พบว่ายีน DAB1 เวอร์ชันใหม่กว่านั้นมีอยู่ทั่วไปในกลุ่มผู้ที่ มีเชื้อสาย จีนแต่ไม่พบในประชากรกลุ่มอื่นทั่วโลก^{[ 11 ]}

อ่านเพิ่มเติม

Kam R, Chen J, Blümcke I และคณะ (2004). "ส่วนประกอบของเส้นทางรีลินที่ถูกปิดใช้งาน-1 และ p35 ในแกงกลิโอมา - การวิเคราะห์การกลายพันธุ์และการแสดงออก" Neuropathol . Appl. Neurobiol . 30 (3): 225– 32. doi : 10.1046/j.0305-1846.2004.00526.x . PMID 15175076. S2CID 24883591 .
Yasui N, Nogi T, Kitao T และคณะ (2007). "โครงสร้างของชิ้นส่วนที่จับกับตัวรับของรีลินและการวิเคราะห์การกลายพันธุ์เผยให้เห็นกลไกการรับรู้ที่คล้ายกับตัวรับเอนโดไซติก" Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 104 (24): 9988– 93. Bibcode : 2007PNAS..104.9988Y . doi : 10.1073/pnas.0700438104 . PMC 1891246 . PMID 17548821 .
Huang Y, Shah V, Liu T, Keshvara L (2005). "การส่งสัญญาณผ่าน Disabled 1 ต้องอาศัยการจับกับฟอสโฟอิโนซิไทด์" Biochem. Biophys. Res. Commun . 331 (4): 1460– 8. doi : 10.1016/j.bbrc.2005.04.064 . PMID 15883038 .
Uhl GR, Liu QR, Drgon T และคณะ (2008). "พันธุศาสตร์ระดับโมเลกุลของการเลิกบุหรี่ที่ประสบความสำเร็จ: ผลการศึกษาการเชื่อมโยงจีโนมทั่วทั้งจีโนมที่สอดคล้องกัน" Arch . Gen. Psychiatry . 65 (6): 683– 93. doi : 10.1001/archpsyc.65.6.683 . PMC 2430596 . PMID 18519826 .
Feng L, Allen NS, Simo S, Cooper JA (2007). "Cullin 5 ควบคุมระดับโปรตีน Dab1 และตำแหน่งของเซลล์ประสาทระหว่างการพัฒนาของเปลือกสมอง" Genes Dev . 21 (21): 2717– 30. doi : 10.1101/gad.1604207 . PMC 2045127 . PMID 17974915 .
Calderwood DA, Fujioka Y, de Pereda JM และคณะ (2003). "ปฏิสัมพันธ์ของโดเมนไซโตพลาสมิกของอินทิกรินเบตากับโดเมนที่จับกับฟอสโฟไทโรซีน: ต้นแบบโครงสร้างสำหรับความหลากหลายในการส่งสัญญาณของอินทิกริน" Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 100 (5): 2272– 7. Bibcode : 2003PNAS..100.2272C . doi : 10.1073/pnas.262791999 . PMC 151330 . PMID 12606711 .
McAvoy S, Zhu Y, Perez DS และคณะ (2008). "Disabled-1 เป็นยีนตำแหน่งเปราะบางทั่วไปขนาดใหญ่ที่ถูกปิดใช้งานในมะเร็งหลายชนิด" Genes Chromosomes Cancer . 47 (2): 165– 74. doi : 10.1002/gcc.20519 . PMID 18008369 . S2CID 24674687 .
Deguchi K, Inoue K, Avila WE และคณะ (2003). "การแสดงออกของ Reelin และ disabled-1 ในเซลล์ประสาทคอร์เทกซ์ของมนุษย์ที่กำลังพัฒนาและเจริญเต็มที่" . J. Neuropathol. Exp. Neurol . 62 (6): 676– 84. doi : 10.1093/jnen/62.6.676 . PMID 12834112 .
Hoe HS, Minami SS, Makarova A และคณะ (2008). "การปรับเปลี่ยน Fyn ของผลกระทบของ Dab1 ต่อโปรตีนต้นกำเนิดอะไมลอยด์และการประมวลผลตัวรับ ApoE 2" . J. Biol. Chem . 283 (10): 6288– 99. doi : 10.1074/jbc.M704140200 . PMID 18089558 .
Hoe HS, Tran TS, Matsuoka Y และคณะ (2006). "ผลของ DAB1 และ Reelin ต่อการขนส่งและการประมวลผลของโปรตีนสารตั้งต้นอะไมลอยด์และตัวรับ ApoE 2" . J. Biol. Chem . 281 (46): 35176– 85. doi : 10.1074/jbc.M602162200 . PMID 16951405 .
Ballif BA, Arnaud L, Arthur WT และคณะ (2004). "การกระตุ้นเส้นทาง Dab1/CrkL/C3G/Rap1 ในเซลล์ประสาทที่ถูกกระตุ้นด้วย Reelin" Curr . Biol . 14 (7): 606–10 . Bibcode : 2004CBio...14..606B . doi : 10.1016/ j.cub.2004.03.038 . PMID 15062102. S2CID 52887334 .
Beffert U, Durudas A, Weeber EJ และคณะ (2006). "การวิเคราะห์การทำงานของสัญญาณ Reelin โดยการรบกวนการจับกันของอะแดปเตอร์ Disabled-1 กับตัวรับ apolipoprotein E 2 ในตำแหน่งที่กำหนด: บทบาทที่แตกต่างกันในการพัฒนาและความยืดหยุ่นของไซแนปส์"วารสารประสาทวิทยาศาสตร์ 26 ( 7): 2041– 52. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4566-05.2006 . PMC 6674917 . PMID 16481437 .
Yang XV, Banerjee Y, Fernández JA และคณะ (2009). "การเชื่อมต่อโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้นของ ApoER2 (LRP8) ทำให้เกิดการส่งสัญญาณที่ขึ้นอยู่กับ Dab1 ในเซลล์ U937" Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 106 (1): 274– 9. Bibcode : 2009PNAS..106..274Y . doi : 10.1073/pnas.0807594106 . PMC 2629184 . PMID 19116273 .
Morimura T, Hattori M, Ogawa M, Mikoshiba K (2005). "Disabled1 ควบคุมการขนส่งภายในเซลล์ของตัวรับรีลิน" . J. Biol. Chem . 280 (17): 16901– 8. doi : 10.1074/jbc.M409048200 . PMID 15718228 .
Lee EJ, Kim HJ, Lim EJ และคณะ (2004). "เซลล์อะมาครีน AII ในเรตินาของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมแสดงปฏิกิริยาภูมิคุ้มกัน disabled-1" J. Comp. Neurol . 470 (4): 372– 81. doi : 10.1002 / cne.20010 . PMID 14961563. S2CID 12353565 .
Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T และคณะ (2004). "การจัดลำดับและลักษณะเฉพาะของ cDNA มนุษย์ความยาวเต็ม 21,243 รายการ" Nat . Genet . 36 (1): 40– 5. doi : 10.1038/ng1285 . PMID 14702039 .
Assadi AH, Zhang G, Beffert U และคณะ (2003). "ปฏิสัมพันธ์ของการส่งสัญญาณรีลินและ Lis1 ในการพัฒนาสมอง" Nat . Genet . 35 (3): 270–6 . doi : 10.1038/ng1257 . PMID 14578885. S2CID 26963397 .
Honda T, Nakajima K (2006). "Mouse Disabled1 (DAB1) เป็นโปรตีนที่เคลื่อนย้ายระหว่างนิวเคลียสและไซโตพลาสซึม" . J. Biol. Chem . 281 (50): 38951– 65. doi : 10.1074/jbc.M609061200 . PMID 17062576 .
Bar I, Lambert de Rouvroit C, Goffinet AM (2000). "วิวัฒนาการของการพัฒนาของเปลือกสมอง สมมติฐานที่อิงตามบทบาทของเส้นทางการส่งสัญญาณ Reelin" Trends Neurosci . 23 (12): 633– 8. doi : 10.1016/S0166-2236(00)01675-1 . PMID 11137154 . S2CID 13568642 .
ปาร์ค TJ, Hamanaka H, Ohshima T และคณะ (2546) "การยับยั้ง ubiquitin ligase Siah-1A โดยผู้พิการ-1 " ไบโอเคม ชีวฟิสิกส์ ความละเอียด ชุมชน 302 (4): 671– 8. ดอย : 10.1016/S0006-291X(03)00247-X . PMID 12646221 .

ลิงก์ภายนอก

วิถีการส่งสัญญาณของรีลิน - DAB1 มีบทบาทสำคัญในวิถีการส่งสัญญาณของรีลิน ความผิดปกติในวิถีการส่งสัญญาณนี้เชื่อมโยงกับโรคจิตเภทโรคออทิสติกโรคสมองผิดรูปและโรคทางสมอง อื่น ๆ
DAB1+โปรตีน,+มนุษย์ ที่ หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]